Agente alquilante · Inmunosupresor profundo · Terapia de rescate en vasculitis y autoinmunidad grave

🧭 Idea-fuerza

Ciclofosfamida es un agente alquilante citotóxico con potente efecto inmunosupresor, que destruye linfocitos T y B activados, frena la vasculitis necrotizante y controla enfermedades autoinmunes graves.
💡 En dermatología es una herramienta de rescate, usada cuando la vida del paciente, el órgano o la piel están en peligro, especialmente en vasculitis sistémicas, enfermedades ampollosas extensas y algunas dermatosis autoinflamatorias severas.

🧾 Datos terapéuticos

Nombre comercial: Endoxan®
Clase: agentes alquilantes · oxazafosforinas
Presentación: oral e IV
Vía: oral (50 mg caps) o IV en pulsos
Conservación: temperatura ambiente
Requiere: monitorización estrecha y supervisión hospitalaria

🎯 Indicaciones aprobadas (hematología/reumatología)

• Granulomatosis con poliangeítis (GPA)
• Poliangeítis microscópica (MPA)
• Vasculitis severa de pequeño/mediano vaso
• Glomerulonefritis rápidamente progresiva

🔵 Usos dermatológicos off-label (2025)

(Situaciones graves o refractarias a terapias estándar)

Vasculitis cutánea necrotizante severa
Vasculitis ANCA+ con afectación cutánea extensa
Púrpura necrotizante dolorosa refractaria
Panarteritis nodosa cutánea severa
Enfermedad ampollosa autoinmune refractaria (penfigoide, pénfigo)
Eritrodermias autoinmunes agresivas
Dermatomiositis con afectación cutánea grave
Enfermedad injerto contra huésped (EICH) cutánea severa
Síndrome de Sweet extremadamente refractario
Fascitis eosinofílica severa
Linfomas cutáneos T/B agresivos (uso combinado oncológico)

💡 Se emplea solo cuando fallan corticoides, rituximab, dapsona, colchicina o terapias dirigidas.

🧬 Mecanismo de acción

• Profármaco activado en hígado → metabolitos alquilantes (fosforamida mostaza)
• Induce cross-linking del ADN → apoptosis de linfocitos
• Profunda inmunosupresión en linfocitos T y B
• Reduce activación neutrofílica y daño vascular
• Interrumpe formación de autoanticuerpos

💡 El efecto clave: inmunosupresión intensa y ampliamente dirigida, útil en crisis vasculítica.

⏱️ Tiempo hasta respuesta

• Vasculitis grave: 1–4 semanas
• Enfermedades ampollosas refractarias: 4–8 semanas
• Dermatomiositis: 4–12 semanas
• Necrosis cutánea vasculítica: mejoría en 2–6 semanas

La estabilización clínica suele ser rápida; la curación cutánea es más lenta.

💊 Posología y administración

💉 Pauta IV (más usada en vasculitis grave)

Pulsos mensuales de 500–1000 mg/m²
• Cada 3–4 semanas
• Durante 3–6 meses
→ Después transición a mantenimiento (rituximab, azatioprina, MTX, micofenolato)

Ventajas IV

• Menos riesgo de cistitis hemorrágica
• Menor toxicidad acumulada
• Monitorización hospitalaria

💊 Pauta oral (menos usada hoy, mayor toxicidad)

• 1–2 mg/kg/día
• Ajustar a FG renal
• Administrar por la mañana + hidratación
• Limitar duración (3–6 meses máx.)

Consejos esenciales

• Hidratación 2–3 L/día
• Vaciar vejiga con frecuencia
• Mesna: solo obligatoria en dosis altas IV, opcional en pulsos moderados
• Antieméticos si pauta IV
• Profilaxis infecciosa (TMP-SMX si neutropenia o ANCA+ grave)

✔️ Si funciona / ❌ Si no funciona / ➕ Combinaciones útiles

✔️ Si funciona

• Mantener pulsos 3–6 meses
• Transición a terapia de mantenimiento (rituximab, azatioprina, MTX)
• Reducir corticoides progresivamente

❌ Si no funciona

• Cambiar a rituximab (ALTAMENTE eficaz en vasculitis ANCA+)
• En enfermedades ampollosas → valorar rituximab, IVIG, dupilumab, ciclosporina
• En linfomas cutáneos → terapia dirigida oncológica

➕ Combinaciones útiles

• Ciclofosfamida + corticoides (inducción estándar en vasculitis)
• Ciclofosfamida + rituximab secuencial
• Ciclofosfamida + avacopan (reduce necesidad de esteroides sistémicos)
• Ciclofosfamida + IVIG (bolsas en enfermedades ampollosas severas)
• En Sweet severo → con corticoides a dosis altas

❌ Evitar combinación con azatioprina, micofenolato o MTX simultáneos en inducción → toxicidad excesiva.

⚠️ Efectos adversos

🙂 Frecuentes

Náuseas, vómitos
Alopecia
Fatiga
Alteración del gusto
Leucopenia leve-moderada

🔶 Intermedios

Cistitis química
Amenorrea
Hiperpigmentación ungueal
Hepatotoxicidad leve
Infecciones urinarias

🚨 Graves

Leucopenia/neutropenia severa
Cistitis hemorrágica (urotoxicidad por acroleína)
Sepsis bacteriana/fúngica
Infertilidad
Mielodisplasia / leucemia secundaria (a largo plazo)
Carcinoma vesical (riesgo acumulado)

💡 El punto crítico: cistitis hemorrágica por acroleína → prevenir con hidratación y seguimiento.

🛠️ Manejo de toxicidad

Leucopenia / neutropenia

• Suspender temporal
• Ajustar dosis
• G-CSF en neutropenia severa
• Profilaxis infecciosa estricta

Cistitis hemorrágica

• Hidratación agresiva
• Mesna si dosis altas o síntomas
• Si hematuria persistente → suspensión definitiva

Fertilidad

• Criopreservación en pacientes jóvenes antes de iniciar
• Evitar en embarazo (contraindicado)

Infecciones

• Iniciar antibioterapia rápida
• Valorar ingreso hospitalario según gravedad

⚙️ Farmacocinética

• Profármaco → metabolitos activos en hígado
• Eliminación renal/hepática
• Vida media corta, pero efecto inmunosupresor prolongado
• Interacciones mínimas por CYP450

🧪 Monitorización

Antes de iniciar:
• Hemograma completo
• Creatinina y FG
• Transaminasas
• Tira reactiva de orina (hematíes)
• Serologías VHB/VHC/VIH
• ß-HCG en mujeres
• Evaluar riesgo de infertilidad

Durante:
• Hemograma semanal → luego quincenal
• Orina cada ciclo (buscar hematuria)
• Función renal/hepática cada 4 semanas
• Vigilancia de infecciones

💉 Cirugía y procedimientos

• Evitar cirugía mayor durante neutropenia
• Suspender si leucocitos <3000 o neutrófilos <1500
• Buena cicatrización si neutrófilos normales

🤰 Embarazo y lactancia

❌ Contraindicado
★ Teratogénico
★ Riesgo de malformaciones y toxicidad fetal
No usar durante embarazo ni lactancia.

🎯 Síntomas objetivo (dermatología)

Púrpura necrotizante severa
Úlceras vasculíticas dolorosas
Panarteritis nodosa cutánea agresiva
Eritrodermia en Sézary/micosis fungoide avanzada* (uso oncológico combinado)
Pénfigo vulgar o foliáceo refractario
Vasculitis ANCA+ con compromiso cutáneo extenso
Paniculitis vasculítica
Sweet severo esteroide-dependiente

🟩 Ventajas

Potentísimo inmunosupresor
Control rápido de vasculitis y necrosis cutánea
Permite reducir corticoides
Eficaz en enfermedades autoinmunes catastróficas
Experiencia clínica extensa

🟥 Desventajas

Toxicidad elevada
Riesgo de infertilidad
Cistitis hemorrágica
Infecciones severas
No apta para uso prolongado
Monitorización estricta
Contraindicado en embarazo

🐚 Perlas clínicas 

• Es el “martillo terapéutico” en vasculitis grave: se usa cuando no hay tiempo para esperar.
• En GPA/MPA, los pulsos IV superan al oral en seguridad vesical.
• En vasculitis cutánea necrotizante con dolor intenso → mejoría en días-semanas.
• Siempre hidratar agresivamente; si hay hematuria microscópica persistente → reevaluar urgentemente.
• En mujeres jóvenes → discutir preservación de fertilidad antes de la primera dosis.
• Muchas veces se usa solo en inducción; nunca como mantenimiento prolongado.
• En pénfigo refractario, su combinación con rituximab o IVIG es altamente eficaz.
• Es un fármaco que exige respeto: gran eficacia a cambio de toxicidad controlable con vigilancia estricta.

📚 Bibliografía esencial

Jayne D et al. N Engl J Med. 2003;349:36–44.
Stone J et al. N Engl J Med. 2010;363:221–232 (RAVE trial).
Olsen EA et al. J Am Acad Dermatol. 2014;70:110–119 (CTCL therapies).