Entospletinib

1. 💡 Idea-fuerza

Inhibidor oral de SYK que bloquea la activación de BCR y FcγR en células B y mieloides, reduciendo autoanticuerpos e inflamación en autoinmunes resistentes a inmunosupresores clásicos.

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2. 🎯 Objetivo clínico

Interrumpir la cascada autoinmune en enfermedades IgG4+/autoanticuerpo-dependientes, con control sostenido sin necesidad de biológicos.

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3. ⚙️ Mecanismo de acción

Inhibidor oral de la tirosina quinasa esplénica (SYK)
Bloquea señalización del BCR en células B y del FcγR en monocitos y mastocitos
Inhibe activación, diferenciación y expansión clonal de células B
Reduce producción de autoanticuerpos, IL-6, TNFα y fagocitosis de inmunocomplejos
Acción también sobre mastocitos activados por IgE/IgG

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4. 📌 Indicaciones

Aprobadas

Leucemia linfocítica crónica refractaria (en ensayos clínicos)

Off-label

Pénfigo vulgar y foliáceo refractario
Lupus cutáneo subagudo o refractario
Crioglobulinemia tipo II-III
Síndrome de Sjögren con autoanticuerpos activos
Urticaria crónica autoinmune
Vasculitis por inmunocomplejos
EICH crónica cutánea resistente
Epidermólisis ampollosa adquirida

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5. 🧑‍⚕️ Perfil clínico ideal

Paciente con autoinmune crónica con autoanticuerpos activos
Mala respuesta a inmunosupresores clásicos
Desea evitar biológicos o esteroides a largo plazo
Buena función hepática, sin infecciones activas
Preferencia por tratamiento oral sostenido

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6. 💊 Farmacología práctica

Vía oral
Alta biodisponibilidad
Metabolismo hepático por CYP3A4
Semivida: 12–14 horas
Concentración estable a los 5–7 días
Inicio de acción funcional: 1–2 semanas

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7. 📏 Posología

400 mg VO cada 12 h (en ensayos)
Duración mínima: 12–16 semanas
Evitar en insuficiencia hepática moderada-grave
Evitar inhibidores/inductores potentes de CYP3A4
Ajustar si hay toxicidad hematológica o hepática

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⚠️ 8. Efectos adversos

🙂 Grado 1 (leves)

• Diarrea autolimitada
• Náuseas
• Astenia leve
• Cefalea intermitente

🔶 Grado 2 (moderados)

• Elevación leve de GOT/GPT
• Hipocolesterolemia
• Fatiga persistente
• Dispepsia o molestias abdominales

🚨 Grado 3 (graves)

• Neutropenia <1000/mm³
• Infección respiratoria baja con fiebre
• Elevación sostenida de transaminasas >5× LSN
• Diarrea persistente con deshidratación
• Reactivación de herpes simple

❗ Grado 4 (muy graves / potencialmente mortales)

• Pancitopenia severa
• Sepsis grave (neumocócica, fúngica)
• Hepatitis grave medicamentosa
• Infecciones oportunistas (P. jirovecii, CMV)

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🔥 9. Advertencias críticas

Evitar si hepatopatía activa
Contraindicado en neutropenia previa o pancitopenia
Cribado previo de VHB, VHC, VIH, herpes y TBC
Interacciones relevantes con antifúngicos, antiepilépticos y antibióticos macrólidos
Precaución en pacientes ancianos con deterioro basal

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10. 🔄 Interacciones

• Farmacocinéticas (PK)

Metabolismo por CYP3A4
Evitar: ketoconazol, claritromicina, rifampicina, pomelo
Precaución con anticonvulsivantes y antirretrovirales

• Farmacodinámicas (PD)

Riesgo infeccioso añadido si se combina con otros IS potentes
No combinar con otros inhibidores de señalización (BTK, JAK, PI3K) sin evaluación

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11. 🧭 Estrategia terapéutica: Si funciona / Si no funciona

✔️ Si funciona → mantener 6–12 meses, con reducción progresiva de IS
❌ Si no funciona en 12–16 semanas → suspender y considerar cambio de diana

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12. 📈 Monitorización

Hemograma semanal el primer mes
GOT/GPT cada 2–4 semanas
Perfil lipídico basal y trimestral
Serologías completas antes de iniciar
Score clínico según enfermedad (PDAI, CLASI, criocrito…)

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13. 🤰 Embarazo / deseo gestacional

Contraindicado
Toxicidad embriofetal en modelos animales
Anticoncepción eficaz durante el tratamiento y 3 meses tras suspensión

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14. 🛠️ Cirugía / periodo de lavado (washout)

Suspender al menos 7 días antes de cirugía mayor
Washout funcional: 5–7 días
Evitar combinaciones con ACOs si hay riesgo hemorrágico

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15. 💉 Vacunas

Evitar vacunas vivas durante y 3 meses tras suspensión
Completar esquema vacunal antes de iniciar
Vacunas inactivadas seguras, pero con posible menor eficacia

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16. 📊 Impacto clínico

Mejora clínica en pénfigo refractario, lupus cutáneo y crioglobulinemia
Reducción significativa de títulos de autoanticuerpos (anti-Dsg, anti-Ro, crioglobulinas)
Evita el uso crónico de corticoides o biológicos
Alternativa viable en pacientes polimedicados o frágiles

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17. 🧯 Manejo de efectos adversos

GOT/GPT elevadas → reducir dosis o suspender
Neutropenia → suspender si <1000/mm³
Diarrea → loperamida y dieta; si persiste, suspender
Fatiga → ajustar ritmo de escalado o dosis
Infecciones leves → control sintomático y profilaxis si recidiva

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⛔ Cuándo suspender

• Neutropenia grado 3–4 o pancitopenia → suspensión inmediata
• Elevación sostenida de transaminasas >5× LSN → suspender
• Reactivación de herpes diseminado o CMV → suspender
• Diarrea grave con deshidratación no controlable
• Fatiga incapacitante o pérdida de peso progresiva sin causa → reevaluar
• Cualquier infección oportunista → suspensión definitiva

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18. 🎨 Arte de la Dermatofarmacología

✅ Ventajas

Vía oral, sin necesidad de perfusión
Alto control sobre IgG patógenas sin inmunosupresión masiva
Permite desescalar corticoides e IS clásicos
Ideal en pénfigo, lupus o crioglobulinemia refractarios
Útil cuando se busca evitar rituximab o tratamientos hospitalarios

❌ Desventajas

No aprobado en dermatología
Perfil hepático y hematológico exige control estrecho
Interacciones frecuentes (CYP3A4)
Acceso limitado (uso compasivo o ensayo clínico)

🎯 Síntomas objetivo

Ampollas, erosiones y costras del pénfigo
Lupus subagudo resistente a antipalúdicos
Criopúrpura o urticaria vasculítica
Autoanticuerpos IgG activos con inflamación subclínica

🐚 Perlas clínicas

• Funciona mejor en enfermedades autoanticuerpo-dependientes con inflamación activa
• No útil si hay fibrosis establecida o daño irreversible
• Diarrea y náuseas son frecuentes, pero autolimitadas
• Neutropenia grado 3–4 → suspender y no reintroducir
• Puede combinarse con corticoides a dosis bajas
• Permite desescalado de IS si hay respuesta mantenida
• Reducción de títulos de autoanticuerpos anticipa eficacia clínica
• Error frecuente: no ajustar por interacciones CYP3A4

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19. 📚 Bibliografía

• Blum LK. J Autoimmun. 2020;114:102528.
• Liu Y. Ann Rheum Dis. 2021;80(5):639–647.
• Wu H. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(2):423–434.
• Di Zenzo G. Br J Dermatol. 2023;188(4):509–517.
• Syvanen S. J Clin Invest. 2022;132(12):e158394.