Vemurafenib (Zelboraf®) 🧬

Idea-fuerza 👉

Inhibidor selectivo de BRAF V600E/K, bloquea la activación constitutiva de la vía MAPK/ERK (RAS–RAF–MEK–ERK).
Fue un hito en la terapia dirigida del melanoma metastásico al producir respuestas rápidas, reducción tumoral visible y control sintomático temprano.
Su papel se extiende a tumores cutáneos con activación MAPK.

Datos terapéuticos 🧾

Nombre comercial (España): Zelboraf® (Roche)
Genérico disponible: No
Clase/diana: inhibidor selectivo de BRAF V600
Presentaciones: comprimidos de 240 mg
Condición de uso: diagnóstico hospitalario; solo en pacientes con mutación BRAF V600E/K confirmada

Indicaciones 🎯

Indicaciones aprobadas (EMA/AEMPS) ✔️

• Melanoma irresecable o metastásico BRAF V600E/K
  
• Adyuvancia en melanoma resecado con alto riesgo
  

Off-label

• Carcinoma papilar y anaplásico de tiroides BRAF-mutados
  
• Carcinoma epidermoide cutáneo metastásico con activación MAPK
  
• Hidradenocarcinoma y tumores anexiales raros
  
• Histocitosis (Langerhans / Erdheim–Chester) BRAF V600E
  
• Nevos congénitos gigantes y síndromes proliferativos BRAF-mutados (uso compasivo pediátrico)
  

Mecanismo de acción 🧬

Bloquea selectivamente BRAF V600E/K, impidiendo la fosforilación de MEK y ERK.
Esto detiene la proliferación tumoral dependiente de la vía MAPK y favorece la apoptosis.

Resultado clínico: regresión tumoral visible en semanas y control sintomático rápido.

Tiempo hasta respuesta ⏱️

• Respuesta clínica inicial: 2–4 semanas
  
• Respuesta máxima: 8–12 semanas
  

Si funciona ✔️

• Mantener hasta progresión o toxicidad inaceptable
  
• Considerar combinación con MEK-inhibidor (cobimetinib / trametinib) para prolongar respuesta y reducir resistencias
  

Si no funciona ❌

• Confirmar mutación BRAF
  
• Valorar resistencia adquirida → inmunoterapia anti-PD-1 / PD-L1
  
• Considerar otras combinaciones BRAF+MEK
  

Combinaciones útiles ➕

• Cobimetinib (Cotellic®) o trametinib (Mekinist®)
  
• Radioterapia para metástasis sintomáticas
  
• Inmunoterapia secuencial (nivolumab, pembrolizumab)
  

Posología y uso 💊

Dosis estándar: 960 mg VO cada 12 h (4 comprimidos × 240 mg por toma)

• Se toma con o sin alimentos
  
• Tragar entero
  
• Reducir a 720 mg/12 h o 480 mg/12 h según tolerancia
  
• No duplicar dosis si se olvida una toma
  

Farmacocinética ⚙️

• Biodisponibilidad: ~64 %
  
• Tmax: 4 h
  
• Vida media: 57 h
  
• Unión a proteínas: >99 %
  
• Metabolismo hepático (CYP3A4)
  
• Excreción: fecal (≈94 %)
  

Monitorización 🧪

Antes de iniciar

• Confirmar mutación BRAF V600
  
• Hemograma, función hepática, creatinina, CPK, electrolitos
  
• Exploración cutánea completa
  
• ECG y función cardiaca (FEVI)
  

Durante el tratamiento

• Analítica cada 4–6 semanas (hepática, CPK)
  
• Revisión dermatológica mensual (riesgo de SCC/KA)
  
• ECG cada 3 meses
  

Umbrales de actuación

• CPK >5× LSN → suspender
  
• ALT/AST >3× LSN → suspender temporalmente
  
• Carcinoma cutáneo → exéresis; se suele continuar tratamiento
  

Efectos secundarios ⚠️

Frecuentes 🙂

Exantema maculopapular, fotosensibilidad marcada, alopecia, artralgia, fatiga, náuseas

Intermedios 🔶

Queratoacantomas, carcinoma epidermoide cutáneo, fiebre, prurito, prolongación QT

Graves 🚨

Hipersensibilidad severa, hepatotoxicidad, pancreatitis, Stevens–Johnson, QT prolongado significativo, fototoxicidad severa

Muy raros ❗

Rabdomiólisis, uveítis, sarcoidosis paradójica

Manejo:

• Suspender ante toxicidad ≥grado 3
  
• Corticoides tópicos u orales para rash grave
  
• Fotoprotección estricta
  

Interacciones farmacológicas 🔗

🟥 Evitar:

• Inductores CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina)
  
• Inhibidores potentes CYP3A4 (ketoconazol, claritromicina)
  

🟧 Precaución:

• Fármacos que prolonguen QT (amiodarona, sotalol)
  

🟩 Compatibles:

• Cobimetinib, trametinib, inmunoterapias secuenciales
  

Advertencias y precauciones ⚠️

• FOTOSENSIBILIDAD EXTREMA: evitar sol directo, FPS ≥50, ropa opaca
  
• Riesgo de carcinoma cutáneo escamoso: control dermatológico frecuente
  
• No usar sin mutación BRAF V600 (riesgo de activación MAPK paradójica)
  

Contraindicado: embarazo, lactancia, QT prolongado no controlado, hepatopatía grave

Poblaciones especiales 👶

• Niños: no aprobado (<18 años)
  
• Embarazo: contraindicado
  
• Lactancia: contraindicado
  
• Ancianos: mayor riesgo de neoplasias cutáneas
  
• IR/IH: precaución en hepatopatía moderada
  

El arte de la dermato-farmacología 🎨

Ventajas

• Respuesta rápida y visible en melanoma BRAF-mutado
  
• Vía oral cómoda
  
• Efecto sintomático importante (dolor, sangrado, inflamación tumoral)
  

Desventajas

• Resistencia frecuente en monoterapia (6–8 meses)
  
• Toxicidad cutánea relevante
  
• Fotosensibilidad intensa
  
• Necesidad de controles mensuales dermatológicos
  

Principales síntomas objetivo 🩺

• Nódulos o placas metastásicas
  
• Lesiones pigmentadas o ulceradas infiltradas
  
• Eritema tumoral o inflamación
  
• Dolor, prurito tumoral
  
• Lesiones queratósicas nuevas (efecto secundario)
  

Perlas clínicas 🐚

• Confirmación de BRAF V600 es obligatoria: en BRAF-WT puede causar proliferación tumoral paradójica
  
• Combinar con MEK-inhibidor mejora supervivencia y reduce SCC/KA
  
• La respuesta inicial en melanoma suele ser espectacular (2–4 semanas)
  
• SCC y KA aparecen en hasta el 25 % de pacientes → exéresis + continuar tratamiento
  
• Fototoxicidad típica: erupciones actínicas intensas; usar fotoprotección máxima
  
• Puede inducir reacciones sarcoideas paradójicas → biopsiar antes de suspender
  
• En inmunoterapia secuencial: iniciar con anti-PD-1 y reservar BRAF/MEK para progresión
  
• En histiocitosis BRAF-mutada, remisiones en <8 semanas
  

Bibliografía recomendada 📚

Chapman PB et al. N Engl J Med. 2011; 364: 2507–2516.

Hauschild A et al. Lancet. 2012; 380(9841): 358–365.

Larkin J et al. N Engl J Med. 2014; 371: 1867–1876.