📖 Vía JAK/STAT en Dermatología – Estrategia Terapéutica Integral

1. 🌍 Introducción – Por qué importa

La revolución silenciosa de la inmunología

Cada era de la dermatología ha tenido un concepto que lo cambió todo: la histología con Unna, la fototerapia con Goeckerman, los retinoides en los 80, los anti-TNF en los 2000 y los anti-IL-23 en la última década.
Hoy, esa revolución se llama JAK/STAT.

Hasta hace poco, las vías JAK eran terreno de hematólogos y oncólogos, interesadas en neoplasias mieloproliferativas. En dermatología apenas se mencionaban en los manuales, relegadas a un párrafo de inmunología básica. Sin embargo, en menos de 10 años han pasado de ser un detalle molecular a convertirse en dianas terapéuticas de primera línea en múltiples dermatosis.

¿Por qué este salto? Porque la vía JAK/STAT no es un “interruptor aislado”, sino la centralita que transmite la señal de más de 60 citoquinas implicadas en inflamación cutánea, hematopoyesis, inmunidad antiviral y proliferación celular.
En otras palabras: si los biológicos son inhibidores de “aplicaciones concretas”, los JAK son un sistema operativo.

💡 Perla clínica: un inhibidor de JAK no bloquea una molécula → bloquea un conjunto funcional de citoquinas que comparten el mismo dímero JAK.

De la biología básica a la clínica

El concepto de señalización JAK/STAT se descubrió en los años 90. Se identificó que muchos receptores de citoquinas no tenían actividad tirosina quinasa propia, sino que dependían de quinasas citoplasmáticas asociadas: las Janus kinases (JAK). Estas, al activarse, reclutaban a los STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription), que entraban al núcleo y modificaban la expresión génica.

Lo que parecía un mecanismo más resultó ser un hub universal. Mutaciones en JAK o STAT producían inmunodeficiencias graves, síndromes linfoproliferativos o predisposición a cáncer.
Ese conocimiento se tradujo pronto en terapias:

• 2011: Ruxolitinib (JAK1/2) para mielofibrosis → primer JAK aprobado.
• 2012: Tofacitinib (JAK1/3) para artritis reumatoide.
• 2017–2020: aparición de baricitinib, upadacitinib, filgotinib.
• 2019–2025: salto definitivo a dermatología (abrocitinib, upadacitinib, ritlecitinib, deucravacitinib).

Dermatología: terreno fértil para los JAK

Las enfermedades inflamatorias cutáneas tienen algo en común: dependen de citoquinas JAK-dependientes.

• Dermatitis atópica: IL-4, IL-13, IL-31 (JAK1/JAK3).
• Alopecia areata: IFN-γ (JAK1/JAK2) + IL-15 (JAK1/JAK3).
• Vitíligo: IFN tipo I y γ (JAK1/JAK2, JAK1/TYK2).
• Psoriasis: IL-23 (JAK2/TYK2).
• Lupus cutáneo / dermatomiositis: IFN tipo I (JAK1/TYK2).
• Hidradenitis: IL-23 (JAK2/TYK2).

Cada enfermedad selecciona su “dímero patológico”. Esto convierte a la vía JAK/STAT en un mapa universal que explica por qué un mismo fármaco puede ser útil en varias dermatosis (ej.: baricitinib en AA y DA) y por qué la selectividad importa (ej.: TYK2 en psoriasis con seguridad superior).

💡 Perla clínica: el dermatólogo del futuro no elegirá entre “dupilumab o guselkumab”, sino entre qué dímero JAK necesita bloquear en su paciente.

Potencia y riesgo: el doble filo

El atractivo clínico de los JAK es evidente:

• Eficacia amplia: modulan varias citoquinas a la vez.
• Rapidez: mejoría de prurito o inflamación en días.
• Oralidad: alternativa a las inyecciones biológicas.

Pero este mismo poder se acompaña de un precio biológico:

• Al tocar JAK2, aparecen citopenias y riesgo de trombosis.
• Al tocar JAK1, aumentan infecciones oportunistas (herpes zóster).
• Al tocar JAK3, se compromete la inmunidad T/NK.

⚠️ Advertencia práctica: la EMA y la FDA han restringido el uso de JAK en mayores de 65 años, fumadores, pacientes con alto riesgo cardiovascular o con neoplasias previas. En esos perfiles, la primera elección siguen siendo los biológicos.

📝 Nota (rev. cient. 2026): ⚠️ La restricción EMA/FDA está respaldada por el ensayo ORAL Surveillance (tofacitinib en AR, N≈4.400), que demostró mayor incidencia de MACE, neoplasias malignas y tromboembolismo venoso frente a anti-TNF en pacientes ≥50 años con ≥1 factor de riesgo CV. Aunque los datos se generaron con tofacitinib, la EMA aplicó un efecto de clase a todos los inhibidores JAK aprobados (baricitinib, upadacitinib, abrocitinib, ritlecitinib).

Una nueva lógica terapéutica

Los JAK no sustituyen a los biológicos, pero cambian la manera de pensar:

• Biológicos = bloqueo específico, seguros a largo plazo, inyectables.
• JAK = orales, rápidos, multicitoquina, pero con monitorización obligatoria.

Esta dualidad obliga al dermatólogo a individualizar la estrategia:

• Pacientes jóvenes, sin riesgo CV y con necesidad de control rápido → candidatos a JAK.
• Pacientes mayores, polimedicados, con comorbilidad cardiovascular → biológicos IL-23 o IL-4R.

💡 Perla clínica: la elección ya no es “qué fármaco funciona más”, sino “qué perfil de eficacia y seguridad encaja con mi paciente”.

📌 Resumen esquemático

• JAK/STAT = hub intracelular de >60 citoquinas.
• Historia: de la biología básica (1990s) a dermatología (2020s).
• Dermatosis diana: DA, AA, vitíligo, psoriasis, lupus cutáneo, hidradenitis.
• Ventajas: rapidez, oralidad, eficacia multicitoquina.
• Riesgos: citopenias, infecciones, MACE, neoplasias.
• Traducción práctica: seleccionar inhibidor según dímero implicado y perfil del paciente.

2. 🧬 Biología molecular detallada

🌍 Visión general

La vía JAK/STAT es un mecanismo de transducción intracelular ultrarrápido, diseñado para transmitir la señal de las citoquinas desde la membrana hasta el núcleo sin necesidad de segundos mensajeros complejos.
Es el equivalente inmunológico a un circuito de fibra óptica: eficiente, directo y de alta velocidad.

💡 Perla clínica: el dermatólogo que entiende cómo se organizan JAK y STAT puede anticipar qué fármaco funcionará y qué efectos adversos esperar, incluso antes de leer un ensayo clínico.

🔹 2.1. Los cuatro JAK: los “interruptores”

Los Janus kinases (JAK) son quinasas citoplasmáticas no receptoras. Todas comparten una estructura modular:

• Dominio JH1 → quinasa catalítica activa.
• Dominio JH2 → pseudoquinasa reguladora (control de actividad).
• Dominios JH3–JH7 → median interacción con receptores de citoquinas.

Los 4 miembros principales:

• JAK1: pieza central en receptores de citoquinas proinflamatorias (IL-4, IL-13, IL-31) y de IFN.
• JAK2: esencial en hematopoyesis (EPO, TPO, GM-CSF) y señal Th17 (IL-23).
• JAK3: restringido a receptores con cadena γc (IL-2, IL-7, IL-15, IL-21).
• TYK2: implicado en IL-12, IL-23 e IFN tipo I.

📊 Tabla 1. Resumen funcional de los JAK

💡 Perla clínica: el “apellido” de cada JAK se traduce directamente en clínica:

• JAK1 = picor y eccema.
• JAK2 = hematología y psoriasis.
• JAK3 = alopecia y autoinmunidad.
• TYK2 = psoriasis y lupus con seguridad.

🔹 2.2. Los STAT: los “periodistas”

Los STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) son factores de transcripción que viajan del citoplasma al núcleo cuando se activan. Cada uno escribe “artículos” distintos (genes):

• STAT1: inmunidad antiviral, apoptosis, IFN tipo I/γ → vitíligo, lupus.
• STAT2: siempre en dímero con STAT1 → IFN tipo I.
• STAT3: proliferación, supervivencia, Th17 → psoriasis.
• STAT4: diferenciación Th1 → psoriasis, vitíligo.
• STAT5A/B: señal de IL-2, IL-7, IL-15 → alopecia areata.
• STAT6: respuestas Th2 → dermatitis atópica.

💡 Perla clínica: cada dermatosis tiene su firma STAT:

• DA: STAT6.
• Psoriasis: STAT3.
• AA: STAT1/5.
• Vitíligo: STAT1/2.

🔹 2.3. El ciclo de activación JAK/STAT paso a paso

1. Citoquina se une a su receptor específico.
   Ej.: IL-4 a IL-4Rα/γc.
2. El receptor aproxima sus JAK asociados.
   Ej.: JAK1 + JAK3.
3. Los JAK se fosforilan entre sí (transfosforilación).
4. El receptor queda fosforilado en sus colas citoplasmáticas.
5. STAT se recluta y fosforila en residuos tirosina.
6. Los STAT dimerizan (ej.: STAT6-STAT6 en DA).
7. Translocación nuclear: STAT se une a ADN → genes inflamatorios.

🔹 2.4. Reguladores negativos: los frenos del sistema

• SOCS (Suppressors of Cytokine Signaling): inhiben JAK directamente.
• PIAS (Protein Inhibitors of Activated STAT): bloquean STAT en núcleo.
• Fosfatasas (SHP, PTP): eliminan fosfatos de JAK/STAT.

💡 Perla clínica: en DA y psoriasis existe disfunción de SOCS, lo que prolonga la inflamación → justificación molecular de inhibir JAK con fármacos.

🔹 2.5. Integración con otras vías

La señal JAK/STAT se cruza con:

• NF-κB → inflamación innata.
• MAPK/ERK → proliferación queratinocitaria.
• PI3K/AKT → supervivencia celular.

⚠️ Advertencia práctica: este “crosstalk” explica que los inhibidores de JAK tengan efectos amplios… pero también toxicidades metabólicas o CV inesperadas.

📌 Resumen esquemático del bloque 2

• 4 JAK (1, 2, 3, TYK2) + 7 STAT → núcleo inflamatorio universal.
• Cada STAT es una “firma” clínica de enfermedad.
• El ciclo JAK/STAT se activa en <1 minuto → vía ultrarrápida.
• Existen frenos endógenos (SOCS, PIAS) que fallan en dermatosis inflamatorias.
• La interconexión con NF-κB y MAPK explica el poder terapéutico y el riesgo sistémico de inhibir JAK.

3. 🔗 Dímeros JAK posibles y sus citoquinas asociadas

🌍 Narrativa inicial

Una de las características más fascinantes de la vía JAK/STAT es que no actúa de forma aislada, sino en pares combinatorios.
Cada receptor de citoquina recluta dos JAK, formando un dímero funcional. Ese dímero es, en la práctica, un circuito eléctrico exclusivo: dependiendo de qué JAKs se combinen, se encenderán distintos genes, linfocitos o respuestas inflamatorias.

En dermatología, esta lógica explica por qué un mismo inhibidor puede controlar enfermedades muy distintas. Si un biológico apaga una bombilla concreta (IL-4, IL-23, TNF), un JAK apaga el cableado completo al que está conectada esa bombilla.

💡 Perla clínica: saber qué dímero predomina en cada dermatosis es como tener un mapa de metro → indica qué “línea” bloquear y qué estaciones (citoquinas) quedarán silenciadas.

🔹 3.1. Dímero JAK1 + JAK3 – El eje Th2 y γc

Este es el dímero estrella de la dermatitis atópica y la autoinmunidad linfocitaria.

• Citoquinas implicadas: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IL-21, IL-31.
• Funciones:
  • IL-4/IL-13 → amplifican la inflamación Th2 y dañan la barrera cutánea.
  • IL-31 → induce prurito directo a nivel neuronal.
  • IL-2, IL-7, IL-15, IL-21 → expansión y mantenimiento de linfocitos T y NK.
• Traducción clínica:
  • DA → prurito intenso y eccema crónico.
  • AA → linfocitos CD8 autorreactivos dependientes de IL-15.
  • Vitíligo → destrucción melanocitaria ligada a IL-2/IL-15.

💡 Perla clínica: inhibir JAK1/JAK3 = aliviar prurito (DA) y silenciar linfocitos autorreactivos (AA, vitíligo).

⚠️ Advertencia: bloquear de forma crónica este dímero puede comprometer la inmunidad adaptativa T/NK → riesgo de infecciones virales.

🔹 3.2. Dímero JAK1 + JAK2 – El eje Th1 e inflamatorio

Este dímero traduce sobre todo señales de IFN-γ, IL-6 y GM-CSF.

• IFN-γ: activa macrófagos y linfocitos CD8, central en AA y vitíligo.
• IL-6: reactante de fase aguda, inflamación sistémica.
• GM-CSF: estimula proliferación de granulocitos y monocitos.

Implicaciones clínicas:

• En alopecia areata, IFN-γ perpetúa el asalto linfocitario al folículo.
• En lupus cutáneo, potencia la respuesta Th1 dañina en piel fotosensible.
• En psoriasis refractaria, IL-6 amplifica la inflamación junto a IL-23/Th17.

💡 Perla clínica: este dímero es la razón de que baricitinib (JAK1/2) funcione en alopecia areata grave.

⚠️ Advertencia: tocar JAK2 aquí implica cierto riesgo de citopenias, aunque menor que con el homodímero JAK2/JAK2.

🔹 3.3. Dímero JAK1 + TYK2 – El eje del interferón tipo I

Este dímero es crucial para la respuesta antiviral y autoinmune.

• Citoquinas: IFN-α, IFN-β (tipo I) y IL-10.
• Función: defensa antiviral → expresión de genes ISG (interferon-stimulated genes).
• Enfermedades dermatológicas:
  • Lupus cutáneo: IFN tipo I es la firma patognomónica.
  • Vitíligo: los interferones tipo I activan el microambiente autoinmune contra melanocitos.
  • Psoriasis: papel secundario, por IL-10 disfuncional.

💡 Perla clínica: el lupus cutáneo es, probablemente, la dermatosis más claramente “JAK1/TYK2-dependiente”.

⚠️ Advertencia: bloquear este eje puede predisponer a infecciones virales (herpes, varicela-zóster).

🔹 3.4. Dímero JAK2 + JAK2 – El eje hematopoyético

Es el homodímero exclusivo de receptores hematopoyéticos: EPO, TPO, GH, prolactina, GM-CSF.

• Función: hematopoyesis → formación de glóbulos rojos, plaquetas y granulocitos.
• Relevancia dermatológica: indirecta, porque explica toxicidad hematológica de los inhibidores que no son selectivos.

💡 Perla clínica: cuando vemos anemia o neutropenia en un paciente en JAK, casi siempre es porque JAK2 está implicado.

⚠️ Advertencia: este es el dímero responsable de las alertas regulatorias (MACE, trombosis, neoplasias) que han frenado a los JAK clásicos.

🔹 3.5. Dímero JAK2 + TYK2 – El eje IL-12/23

Este es el circuito más importante para la psoriasis y la hidradenitis supurativa.

• IL-12: favorece diferenciación Th1.
• IL-23: expande y mantiene linfocitos Th17.
• Enfermedades: psoriasis, hidradenitis, artritis psoriásica.

💡 Perla clínica: los inhibidores de TYK2 (deucravacitinib) actúan como “anti–IL-23 orales”.

⚠️ Advertencia: al ser selectivos, los TYK2 no arrastran hematotoxicidad → perfil de seguridad mucho más limpio.

🔹 3.6. Dímero JAK3 + TYK2 – El eje emergente

• Citoquinas: IL-10, IL-21 en contextos reguladores.
• Función: modulación de linfocitos T reguladores (Tregs).
• Relevancia dermatológica: aún experimental, con potencial en vitíligo y autoinmunidad.

💡 Perla clínica: este dímero es hoy más una curiosidad de laboratorio, pero podría abrir dianas en enfermedades resistentes.

📊 Tabla 2. Mapa de dímeros JAK y dermatología

✅ Mensajes clave del bloque 3

1. Cada dímero JAK es un circuito funcional distinto.
2. DA: JAK1/JAK3 (Th2 + prurito).
3. AA y vitíligo: IFN-γ + IL-15 vía JAK1/JAK2 y JAK1/JAK3.
4. Psoriasis: IL-23 vía JAK2/TYK2.
5. Lupus cutáneo: IFN tipo I vía JAK1/TYK2.
6. Riesgo hematológico: exclusivo de JAK2 homodímero.
7. TYK2: la diana más “limpia”, con perfil de seguridad favorable.

🔹 4.1. Dermatitis atópica (DA) – La enfermedad JAK1 por excelencia

🌍 Narrativa clínica

La dermatitis atópica es el ejemplo paradigmático de una dermatosis JAK-dependiente. Su fisiopatología está dominada por el eje Th2 (IL-4, IL-13) y el prurito mediado por IL-31, todos ellos dependientes del dímero JAK1/JAK3.
Durante años, los tratamientos se centraron en tópicos (corticoides, inhibidores de calcineurina) y en inmunosupresores orales (ciclosporina, metotrexato). Con la llegada de los biológicos anti-IL-4/13 (dupilumab, tralokinumab), se logró un avance decisivo. Sin embargo, el prurito —síntoma más limitante— seguía sin controlarse de forma rápida.

La irrupción de los inhibidores de JAK1 (upadacitinib, abrocitinib) cambió el juego: son capaces de reducir el prurito en días, gracias a su bloqueo simultáneo de IL-4, IL-13 e IL-31.

💡 Perla clínica: ningún fármaco calma el picor de la DA tan rápido como un JAK1.

🔗 Citoquinas implicadas

• IL-4/IL-13 (JAK1/JAK3 → STAT6): inflamación crónica Th2.

📝 Nota (rev. cient. 2026): IL-4 señaliza a través del receptor tipo I (IL-4Rα/γc) mediante JAK1/JAK3 en células hematopoyéticas, e IL-13 vía receptor tipo II (IL-4Rα/IL-13Rα1) mediante JAK1/TYK2, ambas convergiendo en STAT6. En queratinocitos y células dérmicas predomina el receptor tipo II. Esta distinción es relevante para la farmacología de los inhibidores selectivos de JAK.

• IL-31 (JAK1/JAK2): picor intenso por activación de neuronas sensoriales.
• IL-2/IL-21 (JAK1/JAK3 → STAT5): proliferación de linfocitos T → perpetuación de inflamación.

⚠️ Advertencia práctica: el bloqueo de JAK1 afecta también a la inmunidad innata antiviral (IFN) → riesgo mayor de herpes zóster.

💊 Fármacos aprobados (UE, 2025)

• Upadacitinib (Rinvoq®)
  • Inhibidor JAK1 selectivo.
  • Indicación: DA moderada-grave en ≥12 años.
  • 📊 Eficacia: EASI-75 en 70–80 %, prurito ↓ en <7 días.
  • 🧪 Monitorización: hemograma, perfil lipídico, serologías HBV/HCV/HIV, TB.
• Abrocitinib (Cibinqo®)
  • Inhibidor JAK1 selectivo.
  • Indicación: DA moderada-grave en ≥12 años.
  • 📊 Eficacia: EASI-75 en 60–65 %.
  • 🔑 Muy eficaz en prurito; GI (náuseas, vómitos) como EA limitante.

📊 Tabla 1. JAK y dermatitis atópica

🧭 Algoritmo práctico – DA y JAK

1. Paciente con DA moderada-grave → EASI ≥16 o DLQI ≥10.
2. ¿Necesita respuesta rápida en prurito?
   • ✅ Sí → 💊 JAK1 (upa/abro).
   • ❌ No / perfil CV alto → 💉 biológico (dupilumab, tralokinumab).
3. Edad ≥65 o riesgo CV/neoplasia → preferir biológicos (anti-IL-4/13).
4. Adherencia oral prioritaria → considerar JAK1.

🛡️ Seguridad y monitorización

• Antes de iniciar: hemograma, perfil lipídico, hepático, renal, serologías HBV/HCV/VIH, IGRA TB.
• Durante tratamiento:
  • Hemograma + lípidos cada 3–6 meses.
  • Vigilar signos de infección (herpes zóster, herpes simple).
• Vacunas previas: gripe, neumococo, COVID, herpes zóster recombinante.

⚠️ Advertencia clave: no usar JAK en embarazadas, lactantes ni en pacientes con antecedentes de cáncer cutáneo avanzado.

✅ Mensajes clave DA + JAK

1. DA es la enfermedad JAK1 por excelencia.
2. El bloqueo JAK1/JAK3 corta simultáneamente IL-4, IL-13 e IL-31, núcleo de la enfermedad.
3. El alivio del prurito es ultrarrápido (primeros 3–7 días).
4. EMA restringe su uso en >65 años, riesgo CV alto o cáncer previo.
5. En práctica clínica, upa > abro en potencia; abro > upa en tolerancia digestiva.

4.2. 💇 Alopecia areata (AA) – El asalto linfocitario mediado por JAK

🌍 Narrativa clínica

La alopecia areata es un modelo claro de autoinmunidad mediada por JAK. Se produce cuando los linfocitos T CD8⁺ pierden la tolerancia inmunológica frente al folículo piloso. En condiciones normales, el folículo mantiene un privilegio inmunológico que lo protege del ataque inmune. En AA, este escudo se rompe.

La patogenia está dominada por:

• IFN-γ (JAK1/JAK2 → STAT1): activa linfocitos T citotóxicos.
• IL-15 (JAK1/JAK3 → STAT5): mantiene linfocitos T/NK de memoria residentes en el folículo.

Este doble eje explica por qué baricitinib (JAK1/2) y ritlecitinib (JAK3) son eficaces: cada uno apaga una parte del circuito autoinmune.

💡 Perla clínica: en AA, bloquear IFN-γ (JAK1/2) corta el ataque agudo; bloquear IL-15 (JAK1/3) evita la persistencia de clones T autorreactivos.

⚠️ Advertencia práctica: la AA es recidivante; incluso con JAK, la recaída es frecuente tras suspender. El manejo debe plantearse a medio-largo plazo.

🔗 Citoquinas implicadas en AA

• IFN-γ → JAK1/JAK2 → STAT1: rompe el privilegio inmunológico del folículo.
• IL-15 → JAK1/JAK3 → STAT5: expande linfocitos T CD8/NK.
• IL-2, IL-7, IL-21 → JAK1/JAK3: contribuyen al mantenimiento de memoria T.

💊 Fármacos aprobados y en desarrollo

• Baricitinib (Olumiant®)
  • Inhibidor JAK1/JAK2.
  • ✅ Aprobado por EMA (2022) para AA grave en adultos.
  • 📊 Eficacia: SALT ≤20 alcanzado en ~22–38 % a la semana 36 (según dosis: 2 mg ~20–23 %; 4 mg ~35–38 %); con aumento adicional a semana 52.
  • 🔑 Mejor en formas extensas (≥50 % cuero cabelludo).
• Ritlecitinib (Litfulo®)
  • Inhibidor JAK3/TEC.
  • ✅ Aprobado EMA/FDA (2023) para AA grave en ≥12 años.
  • 📊 Eficacia: SALT ≤20 en 25–30 % a 48 semanas.
  • 🔑 Especialmente útil en jóvenes; perfil hematológico requiere vigilancia.
• Otros en investigación: brepocitinib (JAK1/TYK2), tofacitinib (no aprobado UE).

💡 Perla clínica: aunque las tasas de respuesta no son tan espectaculares como en psoriasis o DA, por primera vez disponemos de un tratamiento oral aprobado específico para AA.

🧭 Algoritmo práctico – AA y JAK

1. AA grave (≥50 % cuero cabelludo o pérdida cejas/pestañas).
2. Adulto: 💊 baricitinib (1ª opción UE).
3. Adolescente (≥12 años): 💊 ritlecitinib.
4. Si falla un JAK: cambiar a otro con distinto perfil (JAK1/2 ↔ JAK3).
5. Suspensión: alto riesgo de recaída → discutir expectativas con paciente.

🛡️ Seguridad y monitorización

• Baricitinib:
  • 🧪 Basal: hemograma, hepático, renal, lípidos, serologías HBV/HCV/HIV, IGRA TB.
  • ⚠️ Riesgos: infecciones respiratorias, herpes zóster, trombosis.
• Ritlecitinib:
  • 🧪 Basal: hemograma, hepático, TB, hepatitis.
  • ⚠️ Riesgos: linfopenia, citopenias leves, infecciones.

💡 Perla clínica: monitorizar hemograma cada 8–12 semanas el primer año.

📊 Tabla 2. Comparación práctica de inhibidores JAK en AA

*En investigación.

✅ Mensajes clave AA + JAK

1. AA es la dermatosis autoinmune más claramente dependiente de IFN-γ + IL-15.
2. Baricitinib (JAK1/2) bloquea el ataque CD8; ritlecitinib (JAK3) frena la memoria T/NK.
3. El SALT ≤20 se alcanza en 20–30 % → cifras modestas, pero clínicamente significativas.
4. El riesgo de recaída tras suspensión es alto → requiere estrategia a largo plazo.
5. Monitorización hematológica y cribado infeccioso son obligatorios.

4.3. ⚪ Vitíligo – El asalto melanocitario mediado por interferones

🌍 Narrativa clínica

El vitíligo es un ejemplo claro de enfermedad interferón-dependiente, en la que la vía JAK/STAT juega un papel central. Su patogenia se basa en un ataque autoinmune contra el melanocito, perpetuado por citoquinas que dependen de JAK1/JAK2 y JAK1/TYK2.

Los protagonistas son:

• IFN-γ (JAK1/JAK2 → STAT1): activa linfocitos CD8 citotóxicos que destruyen melanocitos.
• IFN tipo I (α/β, JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2): amplifican la respuesta antiviral/autoinmune, reclutando más células efectoras.
• IL-15 (JAK1/JAK3 → STAT5): mantiene linfocitos de memoria residentes en piel (TRM), responsables de la recurrencia en las mismas áreas tras la repigmentación inicial.

Este triple eje explica la cronicidad del vitíligo y por qué las lesiones suelen reaparecer en las mismas zonas tras suspender terapias.

💡 Perla clínica: el vitíligo es una enfermedad de “memoria inmunológica cutánea”; bloquear IL-15/JAK3 puede ser clave para evitar recaídas.

🔗 Citoquinas implicadas en vitíligo

• IFN-γ → JAK1/JAK2 → STAT1: señal principal de ataque CD8.
• IFN-α/β → JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2: amplificación autoinmune.
• IL-15 → JAK1/JAK3 → STAT5: supervivencia de TRM en piel.

💊 Fármacos e investigación

Actualmente, no hay inhibidores de JAK aprobados para vitíligo en Europa, pero hay avances relevantes:

• Ruxolitinib tópico (Opzelura®):
  • Inhibidor JAK1/JAK2.
  • ✅ Aprobado FDA (2022) para vitíligo no segmentario en ≥12 años.
  • 📊 Eficacia: en TRuE-V1/V2, ≥30 % de pacientes lograron ≥75 % de repigmentación facial a 1 año.
  • 🔑 Mejor en lesiones faciales que en acrales.
• Ruxolitinib oral / Tofacitinib:
  • Estudios piloto han mostrado repigmentación parcial, sobre todo en combinación con NB-UVB.
  • ❌ No aprobados UE/ES.
• Ritlecitinib (JAK3):
  • En investigación por su potencial para bloquear IL-15 y prevenir recaídas.

💡 Perla clínica: el ruxolitinib tópico es el primer tratamiento aprobado que logra repigmentación mantenida, pero su uso está restringido a lesiones no segmentarias y extensiones limitadas.

🧭 Algoritmo práctico – Vitíligo y JAK

1. Vitíligo no segmentario activo (DLQI alto, lesiones visibles).
2. <10 % superficie corporal y facial → 💊 ruxolitinib tópico.
3. >10 % superficie / acrales → considerar off-label JAK oral + NB-UVB (en investigación).
4. En recaídas frecuentes → enfoque futuro: inhibidores JAK3 (ritlecitinib) para TRM.

🛡️ Seguridad y monitorización

• Ruxolitinib tópico:
  • Perfil muy seguro, absorción sistémica mínima.
  • EA locales: eritema, prurito leve.
• JAK orales (tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib):
  • Requieren cribado infeccioso (HBV, HCV, VIH, TB).
  • Monitorización de hemograma y lípidos cada 3–6 meses.
  • Riesgo de infecciones virales y CV (igual que en DA/AA).

⚠️ Advertencia: fuera de EE. UU., los JAK en vitíligo aún se consideran experimentales.

📊 Tabla 3. Inhibidores JAK en vitíligo

✅ Mensajes clave Vitíligo + JAK

1. El vitíligo depende del eje interferón (IFN-γ, IFN tipo I) y de IL-15 → dímeros JAK1/JAK2, JAK1/TYK2 y JAK1/JAK3.
2. Ruxolitinib tópico es el primer inhibidor de JAK aprobado (FDA) para repigmentación, sobre todo en lesiones faciales.
3. Los TRM mantenidos por IL-15 explican la tendencia a recaer → los JAK3 podrían ser clave en el futuro.
4. El mejor escenario clínico actual es el vitíligo facial limitado tratado con ruxolitinib tópico.
5. La combinación con NB-UVB potencia la repigmentación en estudios preliminares.

4.4. 🖐️ Psoriasis – El eje JAK2/TYK2 y la señal IL-23/Th17

🌍 Narrativa clínica

La psoriasis es, probablemente, la dermatosis que mejor ejemplifica el papel del dímero JAK2/TYK2 en la inflamación crónica. Aunque hoy el estándar de tratamiento lo marcan los biológicos anti–IL-23 y anti–IL-17, comprender la fisiopatología JAK/STAT nos ayuda a visualizar por qué han surgido alternativas orales como deucravacitinib.

El núcleo inflamatorio de la psoriasis lo forman los linfocitos Th17, dependientes de IL-23. El receptor de IL-23 se acopla a JAK2/TYK2, activando STAT3 y STAT4, responsables de la expansión y mantenimiento de las células Th17. El resultado clínico: placas eritematoescamosas, hiperproliferación queratinocitaria y, en algunos casos, artritis psoriásica.

💡 Perla clínica: si IL-23 es el “director de orquesta” de la psoriasis, el dúo JAK2/TYK2 es el micrófono que amplifica su música.

⚠️ Advertencia práctica: a diferencia de DA o AA, el arsenal aprobado en psoriasis es enorme; los JAK solo tienen sentido si el paciente prioriza oralidad o rechaza inyectables.

🔗 Citoquinas implicadas en psoriasis

• IL-23 → JAK2/TYK2 → STAT3/STAT4: expansión Th17, producción de IL-17/IL-22.
• IL-12 → JAK2/TYK2 → STAT4: contribución Th1 (menos relevante).
• IFN tipo I (JAK1/TYK2): papel accesorio en inicio.

💊 Fármacos JAK/TYK2 en psoriasis

• Deucravacitinib (Sotyktu®)
  • Inhibidor selectivo de TYK2 (alostérico).
  • ✅ Aprobado FDA (2022) y EMA (2023) para psoriasis moderada-grave en adultos.
  • 📊 Ensayos POETYK PSO-1/2: PASI-75 en 60–70 %, PASI-90 en 40–45 %.
  • 🔑 Perfil de seguridad más limpio que JAK clásicos (sin aumento claro de MACE o trombosis).
  • 💡 Ventaja: oral, 1 comprimido/día.
• Otros en investigación:
  • Brepocitinib (JAK1/TYK2): eficacia similar, más EA GI/hepáticos.
  • Ropsacitinib (TYK2): en fases II–III.

💡 Perla clínica: deucravacitinib se sitúa “entre apremilast y los anti–IL-23”: más potente que el primero, menos que los segundos, pero con la ventaja de la vía oral.

🧭 Algoritmo práctico – Psoriasis y JAK

1. Psoriasis moderada-grave, candidato a sistémico.
2. ¿Paciente prioriza oralidad?
   • ✅ Sí → 💊 deucravacitinib.
   • ❌ No / perfil CV complejo → 💉 biológico (IL-23, IL-17).
3. Fracaso a biológico → JAK oral tiene papel limitado (no superior).
4. Artritis psoriásica concomitante → preferir anti-TNF o IL-17.

🛡️ Seguridad y monitorización

• Deucravacitinib:
  • 🧪 Basal: hemograma, perfil hepático/renal, lipídico, cribado HBV/HCV/VIH y TB.
  • Seguimiento: analítica cada 6–12 meses.
  • EA: nasofaringitis, cefalea, discreto ↑ lípidos.
  • ⚠️ No asociado hasta ahora a MACE ni trombosis, pero se recomienda cautela en pacientes de riesgo.

📊 Tabla 4. JAK y psoriasis

*En desarrollo clínico.

✅ Mensajes clave Psoriasis + JAK

1. La psoriasis depende del eje IL-23/Th17 → JAK2/TYK2 → STAT3.
2. Deucravacitinib es el primer inhibidor TYK2 aprobado → eficacia intermedia entre apremilast y biológicos IL-23.
3. Perfil de seguridad favorable, sin los problemas de los JAK clásicos.
4. Indicado para adultos con preferencia por vía oral o rechazo a inyectables.
5. No es primera elección en PsA → IL-17 o TNF siguen siendo superiores.

4.5. 🦋 Lupus cutáneo – El dominio de los interferones tipo I

🌍 Narrativa clínica

El lupus cutáneo (CLE) es una dermatosis en la que la firma del interferón define tanto la biología como la clínica. El eje IFN tipo I (α/β), junto con IFN-γ, es el motor inflamatorio que recluta y activa linfocitos T y células dendríticas plasmocitoides en piel fotosensible.

• IFN tipo I → señaliza mediante JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2, induciendo genes ISG (interferon-stimulated genes).
• IFN-γ → señaliza a través de JAK1/JAK2 → STAT1, potenciando el daño tisular.

El resultado: lesiones discoides, eritema en alas de mariposa, fotosensibilidad extrema y riesgo de progresión sistémica.

💡 Perla clínica: el lupus cutáneo es probablemente la dermatosis más puramente “interferón-dependiente” → JAK1/TYK2 son las dianas clave.

⚠️ Advertencia práctica: la inhibición JAK en CLE aún es experimental; ningún inhibidor tiene aprobación específica, pero la evidencia preliminar es muy prometedora.

🔗 Citoquinas implicadas en CLE

• IFN-α/β → JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2: inducción de genes ISG.
• IFN-γ → JAK1/JAK2 → STAT1: amplificación inflamatoria.
• IL-12/IL-23 (JAK2/TYK2): contribución secundaria.

💊 Fármacos e investigación

• Ruxolitinib / Baricitinib (JAK1/2):
  • Estudios piloto en CLE refractario han mostrado mejoría clínica y reducción de la firma de IFN en piel.
  • No aprobados para lupus, uso estrictamente off-label.
• Deucravacitinib (TYK2):
  • En ensayos fase II para lupus sistémico (SLE) y cutáneo.
  • Resultados iniciales: reducción de actividad cutánea (CLASI).
  • No aprobado aún para CLE.
• Otros (tofacitinib, upadacitinib): explorados en casos aislados con respuesta parcial.

💡 Perla clínica: TYK2 parece ser la diana “más limpia” en lupus, ya que bloquea IFN tipo I sin tocar hematopoyesis.

🧭 Algoritmo práctico – CLE y JAK (experimental)

1. CLE refractario a antimaláricos ± inmunosupresores.
2. Considerar 💊 JAK1/2 (baricitinib, ruxolitinib) → casos piloto positivos.
3. En ensayo clínico: 💊 deucravacitinib (TYK2).
4. Siempre con monitorización estricta y coordinación con reumatología.

🛡️ Seguridad y monitorización

• Cribado previo: hemograma, perfil hepático/renal, serologías HBV/HCV/VIH, TB.
• Seguimiento: hemograma y bioquímica cada 8–12 semanas.
• Riesgos específicos: infecciones virales, herpes zóster, reactivación de hepatitis.
• Fotoprotección estricta: imprescindible para evitar brotes.

⚠️ Advertencia: uso de JAK en CLE es off-label (excepto ensayos). Decisión compartida y documentada.

📊 Tabla 5. Inhibidores JAK en lupus cutáneo

✅ Mensajes clave CLE + JAK

1. CLE está dominado por la firma de IFN tipo I (JAK1/TYK2 → STAT1/2).
2. Inhibidores JAK1/2 (ruxolitinib, baricitinib) han mostrado beneficio en casos piloto.
3. Deucravacitinib (TYK2) es el candidato más prometedor, actualmente en ensayos.
4. Ningún JAK está aprobado aún para lupus cutáneo → uso experimental y monitorizado.
5. Fotoprotección y comanejo con reumatología son indispensables.

4.6. 🔥 Hidradenitis supurativa (HS) – La inflamación del folículo vía IL-23/JAK2–TYK2

🌍 Narrativa clínica

La hidradenitis supurativa (HS) es una enfermedad inflamatoria crónica y dolorosa que afecta los folículos pilosos de áreas intertriginosas. Su fisiopatología es compleja, con participación de factores mecánicos, genéticos, hormonales y microbiota, pero el núcleo inflamatorio es cada vez más claro: la vía IL-23/Th17.

• IL-23 → JAK2/TYK2 → STAT3: amplifica la respuesta Th17, generando IL-17 e IL-22 que perpetúan la inflamación folicular.
• IL-1β y TNF-α: contribuyen como cofactores en el microambiente inflamatorio.
• IFN tipo I (JAK1/TYK2): parece intervenir en subgrupos con enfermedad más refractaria.

Actualmente, solo adalimumab (anti-TNF) está aprobado en HS. Sin embargo, los ensayos con anti–IL-17 (bimekizumab, secukinumab) y anti–IL-23 (guselkumab, risankizumab) muestran resultados alentadores. En este contexto, los inhibidores de TYK2 surgen como alternativa oral en investigación.

💡 Perla clínica: la HS comparte el mismo eje inflamatorio que la psoriasis (IL-23/Th17), pero con una traducción clínica más dolorosa, destructiva y refractaria.

⚠️ Advertencia práctica: a día de hoy, el uso de JAK/TYK2 en HS es experimental, en fase de ensayo clínico o como off-label individualizado.

🔗 Citoquinas implicadas en HS

• IL-23 (JAK2/TYK2 → STAT3): motor principal de la inflamación folicular.
• IL-17/IL-22: productos de células Th17 que amplifican daño tisular.
• TNF-α e IL-1β: promotores de inflamación secundaria.
• IFN tipo I (JAK1/TYK2): posible papel en HS refractaria.

💊 Fármacos en investigación – HS y JAK/TYK2

• Deucravacitinib (TYK2):
  • Ensayos fase II en HS.
  • Datos preliminares: reducción de abscesos y nódulos inflamatorios en algunos pacientes.
  • Mejor tolerancia que JAK clásicos.
• Otros JAK (tofacitinib, baricitinib):
  • Usados off-label en casos refractarios.
  • Resultados mixtos, con respuestas parciales.
  • Limitados por perfil de seguridad (citopenias, infecciones).

💡 Perla clínica: deucravacitinib podría ser el “apremilast de la HS”: menos potente que biológicos, pero útil en pacientes que rechazan inyectables o como opción puente.

🧭 Algoritmo práctico – HS y JAK (experimental)

1. HS moderada-grave (Hurley II–III).
2. 1ª línea: 💉 adalimumab.
3. Fracaso/respuesta parcial: considerar 💉 anti–IL-17 (bimekizumab, secukinumab) o 💉 anti–IL-23 en ensayo.
4. Paciente con rechazo a inyectables / preferencia oral: 💊 TYK2 (deucravacitinib) → aún en investigación.
5. Off-label individualizado: 💊 JAK1/2 (baricitinib, tofacitinib) → solo en refractarios.

🛡️ Seguridad y monitorización

• Deucravacitinib (TYK2):
  • 🧪 Basal: hemograma, hepático/renal, lipídico, cribado infecciones (HBV, HCV, VIH, TB).
  • Seguimiento: cada 6–12 meses.
  • EA: cefalea, nasofaringitis, ↑ leve de lípidos.
• JAK clásicos (baricitinib, tofacitinib):
  • 🧪 Controles más estrechos (hemograma y bioquímica cada 2–3 meses).
  • ⚠️ Riesgos: infecciones graves, herpes zóster, MACE, trombosis.

📊 Tabla 6. JAK/TYK2 en HS (2025)

✅ Mensajes clave HS + JAK

1. La HS comparte con la psoriasis el eje IL-23/Th17, transmitido por JAK2/TYK2.
2. Deucravacitinib (TYK2) está en investigación y podría ser la primera opción oral dirigida en HS.
3. JAK clásicos (baricitinib, tofacitinib) se han usado off-label, con eficacia limitada y más toxicidad.
4. El futuro del manejo de HS podría pasar por combinaciones: biológicos + TYK2/JAK.
5. Hoy, fuera de ensayos, su uso debe considerarse experimental y reservado a refractarios.

4.7. 💪 Dermatomiositis cutánea (DM-C) – La firma de los interferones tipo I en piel y músculo

🌍 Narrativa clínica

La dermatomiositis cutánea (DM-C) es una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación de piel y músculo, con manifestaciones cutáneas características (eritema heliotropo, pápulas de Gottron, eritema en “V” o en “chal”) y afectación muscular de intensidad variable.

La fisiopatología actual sitúa a los interferones tipo I (IFN-α/β) en el centro de la respuesta patológica:

• Las células dendríticas plasmocitoides (pDCs) producen grandes cantidades de IFN tipo I.
• El receptor de IFN tipo I utiliza el dímero JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2, induciendo la llamada “firma de interferón”, que se detecta tanto en sangre como en piel y músculo.
• La activación crónica de STAT1/2 genera expresión de genes ISG (interferon-stimulated genes) → inflamación persistente, atrofia epidérmica y necrosis muscular.

💡 Perla clínica: la dermatomiositis es la enfermedad más dependiente de la firma de IFN tipo I junto al lupus cutáneo → JAK1/TYK2 son sus dianas lógicas.

⚠️ Advertencia práctica: aunque los resultados iniciales son alentadores, los inhibidores de JAK aún no están aprobados para DM-C; su uso es experimental o dentro de ensayos clínicos.

🔗 Citoquinas implicadas en DM-C

• IFN-α/β → JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2: motor de la inflamación cutánea y muscular.
• IFN-γ → JAK1/JAK2 → STAT1: amplifica la respuesta autoinmune.
• IL-12/IL-23 → JAK2/TYK2: papel secundario en la polarización de linfocitos.

💊 Fármacos en investigación

• Baricitinib (JAK1/2):
  • Estudios piloto en DM refractaria muestran mejoría clínica y reducción de la actividad cutánea.
  • Ensayos fase II en curso.
• Ruxolitinib (JAK1/2):
  • Casos aislados con respuesta parcial, especialmente en formas cutáneas graves.
• Tofacitinib (JAK1/3):
  • Serie de casos: mejoría de lesiones cutáneas refractarias, menos consistente en miopatía.
• Deucravacitinib (TYK2):
  • En fases iniciales de investigación, potencial atractivo por su selectividad en IFN-I.

💡 Perla clínica: los pacientes con alta expresión basal de genes ISG (firma IFN) parecen responder mejor a JAK, lo que abre la puerta a una futura medicina personalizada en DM-C.

🧭 Algoritmo práctico – DM-C y JAK (experimental)

1. DM-C refractaria a inmunosupresores convencionales (corticoides, MMF, MTX, AZA).
2. Considerar 💊 JAK1/2 (baricitinib, ruxolitinib) → off-label o ensayo clínico.
3. Combinación con 💉 IVIG o 💊 MMF puede potenciar eficacia.
4. Futuro: inhibidores de TYK2 (deucravacitinib) → seguridad superior prevista.

🛡️ Seguridad y monitorización

• Controles basales: hemograma, perfil hepático/renal, serologías HBV/HCV/VIH, IGRA TB.
• Seguimiento: hemograma y bioquímica cada 2–3 meses.
• Riesgos principales: infecciones (herpes zóster), citopenias, eventos CV.
• Precaución especial: pacientes con intersticiopatía asociada → riesgo de infecciones graves.

⚠️ Advertencia: el uso de JAK en DM-C debe restringirse a centros expertos y siempre en coordinación con reumatología/inmunología.

📊 Tabla 7. Inhibidores JAK en dermatomiositis cutánea (2025)

✅ Mensajes clave DM-C + JAK

1. La dermatomiositis está impulsada por la firma de IFN tipo I (JAK1/TYK2 → STAT1/2).
2. Inhibidores JAK1/2 (baricitinib, ruxolitinib) muestran eficacia en estudios piloto.
3. Deucravacitinib (TYK2) es prometedor por su selectividad, aún en fases iniciales.
4. Ningún JAK está aprobado → uso actual es experimental/off-label.
5. La firma de IFN podría servir como biomarcador para seleccionar respondedores.

5. 💊 Panorama terapéutico de los inhibidores JAK

🌍 Narrativa general

El desarrollo de inhibidores de JAK en dermatología ha pasado de ser una curiosidad experimental a convertirse en una clase terapéutica consolidada, con moléculas ya aprobadas en dermatitis atópica, alopecia areata y psoriasis.

La clave de su éxito radica en la selectividad:

• Los primeros inhibidores (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib oral) bloqueaban varios JAK a la vez → eficacia notable, pero con toxicidad significativa.
• Los nuevos inhibidores selectivos (upadacitinib, abrocitinib, ritlecitinib, deucravacitinib) están diseñados para centrarse en un dímero concreto → mejor perfil de seguridad.

💡 Perla clínica: los JAK modernos ya no son “cortacircuitos generales”, sino “fusibles selectivos” que desconectan solo las vías relevantes para cada enfermedad.

⚠️ Advertencia práctica: la EMA restringe el uso de JAK clásicos en >65 años, pacientes con riesgo CV, neoplasias previas o fumadores → en estos casos, los biológicos siguen siendo preferencia.

🔹 5.1. Clasificación práctica de los inhibidores JAK

🔹 5.2. Fármacos aprobados en dermatología (UE/2025)

• Dermatitis atópica (DA):
  • 💊 Upadacitinib (JAK1).
  • 💊 Abrocitinib (JAK1).
• Alopecia areata (AA):
  • 💊 Baricitinib (JAK1/2, adultos).
  • 💊 Ritlecitinib (JAK3, ≥12 años).
• Psoriasis (PsO):
  • 💊 Deucravacitinib (TYK2, adultos).
• Vitíligo:
  • 💊 Ruxolitinib tópico (JAK1/2) → aprobado en EE. UU. (FDA, julio 2022) y en Europa (EMA, abril 2023) para vitíligo no segmentario con afectación facial.

💡 Perla clínica: por primera vez tenemos tres dermatosis distintas con aprobaciones específicas de JAK (DA, AA, PsO).

🔹 5.3. Fármacos en investigación

• HS: deucravacitinib fase II.
• Lupus cutáneo / dermatomiositis: baricitinib, ruxolitinib, deucravacitinib (ensayos).
• Vitíligo: ritlecitinib y otros JAK3 (para prevenir recaídas).

⚠️ Advertencia: el uso fuera de ficha técnica debe hacerse solo en contexto hospitalario y documentando exhaustivamente.

📊 Tabla 8. Panorama de inhibidores JAK aprobados en dermatología (2025)

Ruxolitinib tópico aprobado por FDA (jul-2022) y EMA (abr-2023) para vitíligo no segmentario con afectación facial.

✅ Mensajes clave del bloque 5

1. Los JAK en dermatología ya son una clase terapéutica establecida: DA, AA y PsO tienen moléculas aprobadas.
2. La selectividad marca la diferencia:
   • JAK1 → DA (prurito rápido).
   • JAK3 → AA (linfocitos TRM).
   • TYK2 → PsO (IL-23 oral).
3. Los JAK clásicos (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib oral) quedan relegados a investigación/off-label por seguridad.
4. El futuro inmediato es la expansión a vitíligo, lupus, DM-C y HS.
5. El dermatólogo debe pensar en JAK no como un grupo uniforme, sino como “fusibles selectivos” para distintas dermatosis.

6. 🛡️ Seguridad y monitorización de los JAK (UE/España, 2025)

🌍 Narrativa clínica – Cómo pensar la seguridad en JAK

Los inhibidores de JAK no son equivalentes. La seguridad deriva directamente de qué dímero bloquean y de su selectividad:

• Tocar JAK2 (directa o indirectamente) se asocia a citopenias y mayor señal de trombosis/MACE (clase).
• Tocar JAK1 amplifica el riesgo de infecciones (sobre todo herpes zóster).
• Tocar JAK3 puede reducir la competencia linfocitaria T/NK.
• TYK2 selectivo (deucravacitinib) es el “perfil más limpio”: no toca hematopoyesis y no ha reproducido la señal CV de los JAK clásicos.

A nivel regulatorio europeo, el uso de JAK se restringe (precaución/evitar) en ≥65 años, alto riesgo cardiovascular (MACE/VTE), fumadores y antecedentes de neoplasia. La selección de pacientes, el cribado basal y un calendario de controles bien definido son la clave para usarlos con seguridad.

💡 Perla clínica: antes de pensar “qué JAK doy”, piensa “¿a quién se lo doy?”: edad, riesgo CV, infecciones latentes, historia oncológica y adherencia a analíticas.

6.1. 📋 Checklist previo al inicio (todos los JAK/TYK2)

🧪 Analítica basal (misma extracción):

• Hemograma completo (Hb, leucocitos + diferencial, plaquetas).
• Bioquímica (creatinina/eGFR, urea, AST/ALT, FA, bilirrubina).
• Perfil lipídico (CT, LDL, HDL, TG).
• Glucosa ± HbA1c (si riesgo metabólico).
• CK basal (útil si mialgias previas o deporte intenso).

🧬 Cribado infeccioso:

• HBV: HBsAg, anti-HBc total, anti-HBs.
• HCV: anti-HCV (± RNA si positivo).
• VIH: serología.
• TB latente: IGRA (Quantiferon®/T-Spot®) + Rx tórax.
• (Sífilis en pacientes de riesgo).

💉 Vacunación previa (preferible completar antes de iniciar):

• Gripe anual (inactivada).
• Neumococo: PCV20 (o PCV15 → PPSV23 secuencial).
• Herpes zóster recombinante (Shingrix®) en ≥50 años o inmunosupresión prevista.
• Hepatitis B si anti-HBs <10 mUI/mL.
• COVID-19 según pauta vigente.
• VPH (jóvenes/alto riesgo).
• ⚠️ VIVAS (MMR, varicela): contraindicadas durante JAK → administrarlas ≥4 semanas antes de empezar.

🫀 Riesgo cardiovascular (clasificar):

• Historia de IAM/ictus, TVP/TEP, FA, HTA no controlada, dislipemia, tabaquismo.
• Si riesgo alto → preferir biológicos (IL-23 o IL-4/13) antes que JAK clásicos.

🤰 Poblaciones especiales:

• Embarazo/lactancia: no usar JAK/TYK2 (salvo indicación excepcional + comité).
• Pediatría: respetar edades aprobadas (DA ≥12 a con JAK1; AA ≥12 a con ritlecitinib).
• Geriatría/polimedicados: preferir TYK2 o biológicos.

6.2. 🧭 Calendario de monitorización (práctica hospitalaria)

💡 Perla clínica: TYK2 (deucravacitinib) suele requerir monitorización más laxa (perfil lipídico y analítica anual), frente a JAK1/2/3, que piden control 3–6 meses.

6.3. ⚠️ Umbrales de alarma y qué hacer

LSN: límite superior de la normalidad.

6.4. 🦠 Manejo de infecciones latentes

Hepatitis B

• HBsAg+ (infección crónica): derivar a hepatología; profilaxis antiviral (tenofovir/entecavir); JAK solo con plan conjunto.
• HBsAg– / anti-HBc+ (infección resuelta/latente):
  • Riesgo bajo–moderado de reactivación.
  • Monitorizar ALT + DNA-HBV cada 3–6 meses.
  • Considerar profilaxis si anti-TNF/JAK de amplio espectro o inmunosupresión intensa.

Tuberculosis

• IGRA+ o Rx con cicatrices compatibles: profilaxis (INH 6–9 m o RIF 4 m o INH+RIF 3 m).
• Iniciar JAK tras ≥1 mes de profilaxis y seguir hasta completar.

💡 Perla clínica: documenta siempre en historia “IGRA, Rx tórax y plan HBV” antes del primer comprimido → punto sensible médico-legal.

6.5. 💊 Interacciones clave (pragmáticas)

• Upadacitinib (JAK1): metabolismo CYP3A4 → evitar inhibidores/inductores potentes (p. ej., ketoconazol / rifampicina).
• Abrocitinib (JAK1): múltiples CYP (incl. 3A y 2C) → cautela con IBPs, ISRS, antiepilépticos; revisar ficha si polifarmacia.
• Baricitinib (JAK1/2): renal, transportador OAT3 → evitar probenecid (↑ niveles).
• Ritlecitinib (JAK3/TEC): metabolismo hepático (CYP); revisar co-medicación inmunosupresora.
• Deucravacitinib (TYK2): metabolismo mixto; pocas interacciones clínicamente relevantes.

⚠️ Advertencia práctica: en polimedicados/geriatría, la opción TYK2 o biológicos evita sorpresas por interacciones.

6.6. 👥 Situaciones especiales

Embarazo/lactancia

• Evitar JAK/TYK2. Planificar suspensión y switch a alternativas seguras (p. ej., certolizumab en psoriasis/DA grave).
• Contracepción recomendada durante tratamiento y tiempo de eliminación (consultar semividas).

Geriatría (≥65 a) / alto riesgo CV

• Preferir IL-23 (psoriasis) o IL-4/13 (DA) por seguridad.
• Si JAK imprescindible: TYK2 mejor perfil; controles más frecuentes.

Oncología previa

• Evitar JAK clásicos si antecedente de neoplasia reciente; preferir IL-23/IL-4/13.
• Examen dermatológico anual (NMSC).

Cirugía programada

• Considerar pausa 1–2 sem (según semivida y riesgo infeccioso) y reintroducir tras correcta cicatrización y ausencia de infección.

6.7. 🗺️ Seguridad por fármaco (tarjetas de bolsillo)

Upadacitinib (JAK1) – DA

• 🧪 Basal + 8–12 sem + cada 3–6 m (año 1) → luego 6–12 m.
• Riesgos: infecciones (HZ), ↑ lípidos, ↑ CPK, EA GI leves.
• Evitar CYP3A4 potentes; precaución alto riesgo CV.

Abrocitinib (JAK1) – DA

• 🧪 Igual que upa.
• Riesgos: náuseas/vómitos (frecuente), ↑ lípidos, infecciones.
• Cautela con polifarmacia (CYP múltiples).

Baricitinib (JAK1/2) – AA

• 🧪 Hemograma/bioquímica cada 2–3 m; ajustar por eGFR; evitar OAT3 (probenecid).
• Riesgos: infecciones (HZ), citopenias, VTE/MACE (clase).
• Mejor evitar si riesgo CV alto.

📝 Nota (rev. cient. 2026): Baricitinib requiere ajuste de dosis renal: 2 mg/día si eGFR 30–60 ml/min; no recomendado con eGFR <30 ml/min ni en diálisis. Interacción clinicamente relevante con inhibidores de OAT3 (p. ej., probenecid): aumentan la exposición a baricitinib hasta 2 veces. Para simplificación clínica, vigilar hemograma y bioquímica cada 2–3 meses el primer año y cada 3–6 meses a partir del año 2 si estabilidad.

Ritlecitinib (JAK3/TEC) – AA ≥12 a

• 🧪 Hemograma 8–12 sem y cada 3–6 m.
• Riesgos: linfopenia, infecciones.
• En jóvenes: vigilar adherencia y signos de infección.

Deucravacitinib (TYK2) – PsO

• 🧪 Perfil lipídico + analítica anual (si bajo riesgo).
• Riesgos: nasofaringitis, cefalea, leve ↑ lípidos.
• Sin señal robusta de MACE/VTE; pocas interacciones.

Ruxolitinib tópico (JAK1/2) – Vitíligo

• Absorción sistémica mínima; EA locales leves.
• Vigilar uso en superficies extensas o piel erosionada.

6.8. 🧪 Tabla de monitorización por mecanismo (visión “dímero → riesgo”)

6.9. ✅ Mensajes clave del bloque 6

1. Seguridad = elegir bien al paciente (edad, CV, infecciones latentes, onco) + calendario de controles.
2. Vacunas (gripe, neumococo, zóster recombinante) antes de iniciar; vivas (MMR/varicela) contraindicadas durante.
3. HBV/TB: sin plan claro no se inicia; ≥1 mes de profilaxis TB antes de JAK.
4. Umbrales críticos (neutrófilos, plaquetas, AST/ALT…) → pausar/suspender y reevaluar.
5. TYK2 ofrece la mejor relación eficacia/seguridad cuando la diana es IL-23; JAK1/2/3 requieren vigilancia estrecha.
6. En alto riesgo CV/≥65 a, prioriza biológicos (IL-23/IL-4/13).

7. 🧭 Algoritmos prácticos de uso (elección, switching, combinaciones)

7.1. 🌍 Narrativa clínica – Cómo decidir en 30 segundos

Pensar en JAK/TYK2 es pensar en dímeros y en perfil del paciente:

• Dímero dominante por enfermedad
  • DA → JAK1/JAK3 (IL-4/13/31): prurito rápido → JAK1.
  • AA → JAK1/JAK2 (IFN-γ) + JAK1/JAK3 (IL-15): agudo ↔ memoria → JAK1/2 ↔ JAK3.
  • Vitíligo → JAK1/JAK2 (IFN-γ) + JAK1/TYK2 (IFN-I): tópico JAK1/2 (FDA jul-2022; EMA abr-2023 — con afectación facial) ± futuro JAK3.
  • Psoriasis → JAK2/TYK2 (IL-23): TYK2 oral si prioriza comodidad.
  • Lupus/DM-C → JAK1/TYK2 (IFN-I): hoy experimental.
  • HS → JAK2/TYK2 (IL-23): experimental (TYK2).
• Perfil del paciente
  • ≥65 a / alto riesgo CV / neoplasia previa → mejor biológicos (IL-23, IL-4/13).
  • Necesita control rápido (prurito DA, brote AA) → JAK1 / JAK1/2.
  • Rechaza inyectables / prioriza oralidad → JAK1 (DA) / TYK2 (PsO).

💡 Perla clínica: primero elige el dímero, luego la molécula, y solo entonces ajusta seguridad/monitorización.

7.2. 🧭 Algoritmo maestro de elección por enfermedad (consulta diaria)

Paso 1. ¿Sistémico sí/no?

• DA: EASI ≥16 o DLQI ≥10 → sí.
• AA: ≥50 % cuero cabelludo o cejas/pestañas → sí.
• PsO: PASI ≥10, DLQI ≥10 o áreas críticas → sí.
• Vitíligo: facial activo o impacto alto → considerar.

Paso 2. Prioridad del paciente

• ⚡ Rapidez → JAK1 (DA) / JAK1/2 (AA).
• 💊 Oralidad → JAK1 (DA) / TYK2 (PsO).
• 🛡️ Seguridad → TYK2 (PsO) o biológicos.

Paso 3. Elegir fármaco

• DA: Upadacitinib / Abrocitinib (JAK1).
• AA: Baricitinib (adulto) o Ritlecitinib (≥12 a).
• PsO: Deucravacitinib (TYK2).
• Vitíligo: Ruxolitinib tópico (FDA jul-2022; EMA abr-2023 — vitíligo no segmentario con afectación facial, ≤10 % SC).
• Lupus/DM-C/HS: ensayo clínico o off-label seleccionado.

Paso 4. Filtro de seguridad rápido

• ≥65 a / MACE/VTE / fumador / cáncer previo → NO JAK clásicos → IL-23 / IL-4/13 o TYK2 (según indicación).
• HBV/TB sin plan → no iniciar hasta completar protocolo.

7.3. 📊 Tabla de bolsillo – Elección por comorbilidades

💡 Perla clínica: si dudas entre dos opciones en un paciente frágil, TYK2 (cuando indicado) suele ofrecer mejor margen de seguridad.

7.4. 🔄 Switching e intensificación (step-up)

Definiciones operativas

• No respuesta primaria (S12–16): <PASI/EASI50 o DLQI>5.
• Pérdida secundaria: caída ≥20 puntos de respuesta o DLQI empeora.

Estrategia por patología

• DA (JAK1):
  1. Confirmar adherencia/IBPs/ISRS (interacciones).
  2. Subir dosis (si rango lo permite) o switch intraclase (upa ↔ abro).
  3. Cambiar de mecanismo → IL-4/13 si EA/contraindicaciones.
• AA:
  1. JAK1/2 ↔ JAK3 (baricitinib ↔ ritlecitinib) según fallo (agudo ↔ memoria TRM).
  2. Mantener expectativa: recaídas frecuentes tras suspensión.
• PsO:
  1. Deucravacitinib insuficiente → cambiar a IL-23/IL-17 (más potentes).
  2. Si parcial y prioriza oralidad → valorar acortar intervalos (off-label; discutir).

Puentes (rescate temporal)

• Brote DA/AA intenso: corticoide sistémico corto (⚠️ riesgo rebrote en PsO).
• PsO: NB-UVB adyuvante; CsA corto solo en crisis.

⚠️ Advertencia: documenta toda intensificación off-label y fija puntos de reevaluación (S12–16 y S24).

7.5. 🔽 Desintensificación (step-down)

• Remisión estable ≥1 año
  • TYK2 (PsO): ampliar controles a 12 meses; valorar dejar si preferencias del paciente (riesgo recaída menor que JAK clásicos).
  • DA (JAK1): mantener la menor dosis eficaz; suspender rara vez (prurito recidiva).
  • AA: alta tasa de recaída tras suspender → evitar “drug holiday” largos.

💡 Perla clínica: los anti-IL-23 y TYK2 toleran mejor el espaciado/pausas que JAK1/2/3.

7.6. 🔁 Transiciones entre mecanismos (wash-out pragmático)

⚠️ Cirugía mayor / infección activa: pausar JAK 1–2 sem (según semivida/riesgo) y reintroducir tras estabilidad clínica.

7.7. 🧪 Monitorización abreviada por fármaco (recordatorio en consulta)

• Upadacitinib / Abrocitinib (JAK1) → S8–12, luego cada 3–6 m (año 1) → 6–12 m. Vacunar zóster recombinante antes.
• Baricitinib (JAK1/2) → cada 2–3 m; ajustar por eGFR; evitar OAT3 (probenecid).
• Ritlecitinib (JAK3/TEC) → 8–12 sem y cada 3–6 m; vigilar linfopenia.
• Deucravacitinib (TYK2) → anual si bajo riesgo; perfil benigno.

7.8. 🧰 Combinaciones razonables (y las que evitar)

Útiles

• PsO: TYK2 + NB-UVB (adhesión/efecto adicional).
• AA: JAK + minoxidil (tópico/oral) + infiltración selectiva → mayor densidad terminal.
• DA: JAK1 + tópicos (corticoide/ICI) → reducir dosis sistémica.

Evitar / precaución

• JAK + anti-TNF (infecciones).
• JAK + CsA prolongado (inmunosupresión excesiva).
• JAK + acitretina si TG altos.

💡 Perla clínica: el compañero más seguro de un JAK suele ser NB-UVB.

7.9. 🗂️ Tarjetas “decisión rápida” (tres escenarios frecuentes)

A) DA joven con prurito incapacitante, sin riesgo CV

• JAK1 (upa/abro) → control en ≤7 días.
• Si EA/contraindicación: IL-4/13.

B) AA extensa en adulto

• Baricitinib (JAK1/2).
• Si respuesta parcial o recaída: switch a ritlecitinib (JAK3).

C) Psoriasis moderada con preferencia oral

• Deucravacitinib (TYK2).
• Si PASI90 no alcanzado y DLQI>5 en S24 → IL-23.

7.10. ✅ Mensajes clave del Bloque 7

1. Dímero primero, fármaco después: DA (JAK1), AA (JAK1/2 ↔ JAK3), PsO (TYK2), Vitíligo/Lupus/DM-C (JAK1/TYK2 experimental).
2. Perfil del paciente manda: ≥65 a / CV alto / onco → mejor biológicos o TYK2.
3. Switch inteligente: intraclase si hubo señal; de mecanismo si no la hubo.
4. Puentes cortos y NB-UVB son aliados; evita doble inmunosupresión potente.
5. Documenta intensificaciones off-label y usa puntos de reevaluación (S12–16/S24).
6. Vacunas inactivadas antes; vivas solo ≥4 sem antes de iniciar (contraindicadas durante JAK).

8. 👥 Poblaciones especiales

8.1. 🌍 Narrativa clínica — Por qué importa

Los inhibidores de JAK/TYK2 no se comportan igual en todos los pacientes. La edad, el riesgo cardiovascular, el estado inmune, el embarazo o la insuficiencia renal/hepática cambian la ecuación beneficio–riesgo. En JAK, quién los recibe pesa tanto como qué fármaco elegimos.

💡 Perla clínica: si la enfermedad define el dímero (eficacia), el paciente define la seguridad (elegibilidad).

8.2. 👶 Pediatría

Panorama

• Aprobados UE (2025):
  • DA ≥12 a: Upadacitinib / Abrocitinib (JAK1).
  • AA ≥12 a: Ritlecitinib (JAK3/TEC).

📝 Nota (rev. cient. 2026): El CHMP emitió opinión favorable para baricitinib (Olumiant®) en adolescentes ≥12 años con AA grave en febrero de 2026; la aprobación formal de la Comisión Europea se espera a lo largo de 2026. Una vez aprobada, baricitinib se sumará a ritlecitinib como opción JAK aprobada en Europa para AA en este grupo de edad.

• Psoriasis pediátrica: sin JAK aprobados (preferir biológicos aprobados por edad).

🧭 Práctica

• Indicaciones claras: DA moderada-grave con DLQI familiar alto, AA extensa/impacto emocional.
• Monitorización: hemograma, hepático, lípidos 8–12 sem y cada 3–6 m.
• Vacunas: completar calendario + zóster recombinante si disponible por riesgo; vivas ≥4 sem antes.

⚠️ Advertencias

• Evitar en infección activa, IGRA+ sin profilaxis, hepatopatía relevante.
• Evaluar salud mental (impacto de AA) y adhesión a controles.

📊 Tabla pediátrica (bolsillo)

8.3. 🤰 Embarazo y lactancia

Regla de oro: evitar JAK/TYK2. No hay datos de seguridad suficientes; riesgo teórico inmunitario.

Alternativas

• DA/PsO: tópicos + NB-UVB.
• PsO/EA sistémica: Certolizumab (anti-TNF sin Fc) si imprescindible.
• AA: manejo expectante + prótesis/dermocosmética.

Planificación

• Suspender JAK/TYK2 y hacer puente con biológicos seguros si precisa control.
• Considerar semividas: reintroducción posparto si procede.

⚠️ Vivas (MMR/Varicela): contraindicadas en embarazo y durante JAK; poner ≥4 sem antes.

8.4. 👴 Geriatría y polimedicación

Riesgos: ↑ infecciones, MACE/VTE, interacciones fármaco–fármaco, fragilidad.

Preferir

• TYK2 (psoriasis) por perfil más limpio.
• Biológicos (IL-23 en PsO, IL-4/13 en DA).

Evitar/precaución

• JAK1/2/3 en ≥65 a con riesgo CV o oncológico.
• Polifarmacia con CYP3A4 (upa/abro) y OAT3 (bari).

🧪 Controles: hemograma/bioquímica cada 3 m el primer año; lípidos 3–6 m; revisión de fármacos en cada visita.

📊 Tabla geriatría (bolsillo)

8.5. 🧫 Inmunosupresión, VIH y trasplante

Trasplante sólido

• Priorizar IL-23 (PsO) o acitretina a bajas dosis si objetivo es prevención de CEC.
• JAK: usar solo excepcional y en coordinación con trasplantes.

VIH

• Con CD4 >200 y carga indetectable se han usado TNF/ustekinumab; TYK2 teóricamente razonable.
• JAK: valorar caso a caso; mayor vigilancia infecciosa.

Profilaxis y cribado

• HBV: plan escrito (monitorización DNA-HBV o profilaxis).
• TB: profilaxis ≥1 mes antes de iniciar JAK.

⚠️ Advertencia: en inmunosupresión significativa, preferir biológicos con mayor experiencia.

8.6. 🫀 Riesgo cardiovascular y trombosis

Clave: el riesgo CV condiciona la elección más que la enfermedad.

Preferir

• TYK2 o biológicos (IL-23 / IL-4/13).

Evitar

• JAK1/2/3 en MACE/TEP/TVP previos, tabaquismo activo, dislipemia severa no controlada.

🧪 Control

• Perfil lipídico 8–12 sem y 3–6 m; tensión arterial; evaluación del Riesgo SCORE2.

📌 Regla práctica: si necesitas una molécula oral en PsO y el paciente tiene CV alto → TYK2 es la opción.

8.7. 🧠 Oncología previa o NMSC

Antecedente de cáncer reciente (<5 años)

• Preferir IL-23 (PsO) o IL-4/13 (DA).
• JAK clásicos: evitar si hay alternativas.

NMSC (CEC/ CBC)

• Valorar acitretina en trasplantados; fotoprotección estricta.
• Revisiones dermatológicas periódicas.

8.8. 🩺 Insuficiencia renal y hepática

Renal

• Baricitinib: ajustar/evitar si eGFR <60 ml/min.
• TYK2/biológicos: mejor perfil.

Hepática

• Vigilar AST/ALT; evitar polifármacos con metabolismo CYP complejo (abro/upa).
• TYK2 o IL-23 suelen ser más seguros.

📊 Tabla renal/hepática (bolsillo)

8.9. 🏥 Cirugía programada y procedimientos

Plan

• Procedimientos menores: no siempre precisa pausa; valorar infección.
• Cirugía mayor: pausa 1–2 sem (según semivida/riesgo) y reinicio tras correcta cicatrización y ausencia de infección.

Puentes

• PsO/DA activos: NB-UVB o corticoide tópico intensivo durante la pausa.

8.10. 💉 Vacunación (recordatorio unificado)

• Inactivadas (gripe, neumococo, zóster recombinante, COVID, hepatitis B): sí (ideal antes de iniciar; posibles durante).
• Vivas (MMR, varicela, fiebre amarilla, tifoidea oral): NO durante JAK → poner ≥4 sem antes.

8.11. ✅ Tarjetas “decisión rápida”

A) Mujer 68 a con PsO, HTA, dislipemia

• Preferir IL-23 o TYK2; evitar JAK1/2/3.

B) Varón 35 a, DA severa, prurito 10/10, sin CV

• JAK1 (upa/abro) + vacunas inactivadas previas; control 8–12 sem.

C) Adolescente 15 a con AA extensa

• Ritlecitinib (JAK3); hemograma/serologías basales; reevaluar 24–48 sem.

D) Trasplantado renal 52 a con PsO

• IL-23 o acitretina; evitar JAK salvo discusión multidisciplinar.

8.12. 🧾 Mensajes clave del Bloque 8

1. Elegibilidad > molécula: edad, CV, onco e infecciones latentes mandan.
2. Pediatría: JAK solo en edades aprobadas; controles y vacunas al día.
3. Embarazo/lactancia: no JAK/TYK2; usar alternativas seguras.
4. Geriatría/polimedicados: TYK2/biológicos mejor que JAK clásicos.
5. Inmunosupresión/VIH/trasplante: preferir dianas con mayor experiencia; plan HBV/TB por escrito.
6. Cirugía/vacunas: planificar pausas y vivas ≥4 sem antes; inactivadas siempre.

9. 🔄 Estrategias de intensificación y desintensificación con JAK/TYK2

9.1. 🌍 Narrativa clínica – Por qué (y cuándo) ajustar

Con los JAK/TYK2, la curva de respuesta es rápida (semanas) y el margen terapéutico depende de seguridad. Intensificar pronto evita cronificar el fracaso; desintensificar a tiempo reduce riesgos y costes. La clave es anclar decisiones a métricas (PASI/EASI/SALT/DLQI) y al perfil del paciente (CV, infecciones latentes, edad).

💡 Perla clínica: decide en S12–16 (inducción) y S24 (consolidación). Si dudas, el DLQI inclina la balanza.

9.2. 🎯 Criterios operativos de respuesta (JAK/TYK2)

⚠️ Advertencia: en AA el ritmo es más lento; evalúa a 24–48 semanas antes de declarar fracaso (si hay tendencia).

9.3. 🔼 Intensificación (step-up): qué hacer y en qué orden

A) Dermatitis atópica (JAK1: upadacitinib/abrocitinib)

1. Confirmar básicos: adherencia, interacciones (CYP3A4 en upa/abro), infección oculta.
2. Optimizar dosis (si rango lo permite) o cambiar intraclase (upa ↔ abro).
3. Añadir apoyo tópico (corticoide/ICI) y protocolos proactivos (2–3 noches/sem).
4. Si DLQI >5 pese a EASI50–75 → switch de mecanismo a IL-4/13.

💡 Perla: en DA, subir a tiempo evita la “memoria de prurito” y mejora adherencia.

B) Alopecia areata (Baricitinib JAK1/2 ↔ Ritlecitinib JAK3)

1. Marcar objetivo realista: SALT ≤20 en 24–48 sem.
2. Si no tendencia en S24:
   • Baricitinib → Ritlecitinib (de ataque IFN-γ a memoria IL-15).
   • Ritlecitinib → Baricitinib (si falta control de ataque).
3. Añadir minoxidil (tópico/oral) y/o infiltración selectiva en mantos residuales.

⚠️ Advertencia: recaída frecuente tras suspender; ajusta expectativas por escrito.

C) Psoriasis (Deucravacitinib TYK2)

1. S12–16: si PASI50–75 y DLQI >5 → revisar adherencia y peso; considerar NB-UVB coadyuvante.
2. S24: si PASI90 no se alcanza y DLQI >5 → cambio de mecanismo a anti-IL-23/IL-17 (más potentes).
3. Si preferencia oral fuerte y respuesta parcial → discutir acortar intervalos (off-label, individualizado).

💡 Perla: TYK2 funciona muy bien como “puente oral” hacia IL-23 si el paciente rechaza inyectables de inicio.

D) Vitíligo (Ruxolitinib tópico ± NB-UVB)

1. Revisión S24–52: si respuesta facial insuficiente → optimizar frecuencia/oclusiones cortas y añadir NB-UVB.
2. Extenso/acral → valorar ensayo o uso compasivo combi (centros expertos).

E) Lupus cutáneo / DM-C / HS (experimental)

• CLE/DM-C: considerar baricitinib/ruxolitinib si firma IFN alta; si parcial → ensayo con TYK2.
• HS: deucravacitinib en ensayo; si parcial → combinar con biológico (IL-17/IL-23) en contexto experto.

9.4. 🔽 Desintensificación (step-down): cuándo y cómo

Principios

• Solo si remisión estable ≥1 año y DLQI 0–1.
• Prioriza reducir carga inmunosupresora sin perder control clínico.
• Documenta plan y umbrales de reactivación.

Estrategias por fármaco

💡 Perla: IL-23 y TYK2 toleran mejor el espaciado/pausas que JAK1/2/3.

9.5. 🧰 “Kits” de rescate (rescue packs) y combinaciones

Rescate útil (corto y seguro)

• DA: burst de corticoide tópico + emoliente intensivo ± antihistamínico nocturno.
• PsO: NB-UVB 2–3/sem 4–6 semanas.
• AA: infiltraciones en parches residuales + minoxidil.
• Vitíligo: NB-UVB focal + continuidad de ruxo tópico.

Evitar / con cautela

• JAK + anti-TNF (riesgo infeccioso).
• JAK + CsA mantenida (doble inmunosupresión).
• JAK + acitretina con TG altos.

9.6. 🧪 Seguridad durante el ajuste (recordatorio)

• Antes de intensificar: repetir hemograma, AST/ALT, perfil lipídico; descartar IGRA/HBV desactualizados si >12 m.
• Durante: controles 2–3 m si JAK1/2/3; 6–12 m si TYK2.
• Umbrales de pausa: neutrófilos <1.500/µL, plaquetas <100.000/µL, AST/ALT >3× LSN, infección grave o HZ activo.

⚠️ Advertencia legal: deja constancia de off-label (p. ej., acortar intervalos) y fija puntos de reevaluación.

9.7. 📊 Tablas “de bolsillo” para consulta

A) Decisión S12–16 (rápida)

• Adecuada → mantener.
• Intermedia + DLQI >5 → intensificar.
• Inadecuada → cambiar mecanismo.

B) Elección de intensificación

• Señal parcial inicial → intraclase (upa↔abro; bari↔ritle).
• Sin señal → cambiar diana (DA: JAK1→IL-4/13; PsO: TYK2→IL-23).

C) Step-down candidato

• Remisión ≥1 año + DLQI 0–1 → considerar (mejor con TYK2 / IL-23).

9.8. ✅ Mensajes clave del Bloque 9

1. Decide en S12–16 / S24 con DLQI como tie-breaker.
2. Intensifica primero intraclase si hubo señal; si no, cambia de mecanismo.
3. DA responde a optimización de JAK1; AA exige complementar (JAK1/2 ↔ JAK3).
4. PsO: si TYK2 no logra PASI90 con DLQI >5 → IL-23/IL-17.
5. Step-down: mejor con TYK2/IL-23; JAK1/2/3 recaen más al suspender.
6. Seguridad primero: controles, umbrales de pausa y vacunación al día.

10. 🔬 Moléculas emergentes y futuro de la vía JAK

10.1. 🌍 Narrativa clínica — ¿hacia dónde va la clase?

La primera ola de JAK (tofa/bari/ruxo) probó el concepto; la segunda (upa/abro/ritle/deucra) demostró que la selectividad puede mejorar la seguridad sin perder eficacia. La tercera ola busca tres metas:

1. Selectividad de sitio alostérico (sobre todo en TYK2) para evitar la hematopoyesis (JAK2) y reducir infecciones.
2. Dianas duales (p. ej., JAK/TEC o JAK/SYK) cuando la patología requiere frenar simultáneamente linfocitos T/NK o señal B.
3. Medicina de precisión: biomarcadores (firma de IFN, STAT3 fosforilado, TRM en piel) que predigan qué JAK y quién se beneficia.

💡 Perla clínica: el futuro inmediato no es “más potencia”, sino mejor encaje clínico: diana correcta, paciente correcto, tiempo correcto.

10.2. 🧬 TYK2 de nueva generación (más allá de deucravacitinib)

Objetivo: mantener el “efecto anti–IL-23 oral” sin arrastrar hematotoxicidad, con menos interacciones y controles más laxos.

• Alostéricos de 2ª generación (TYK2): diseño para evitar off-target en JAK1/2/3; buscan:
  • Psoriasis (mejora de PASI90 sostenido),
  • HS (eje IL-23),
  • Lupus/DM-C (IFN-I).
• Ventaja esperada: perfil de seguridad tipo biológico con comodidad oral.
• Reto: demostrar no-inferioridad frente a IL-23 en vida real y consolidar datos CV a largo plazo.

📊 Tabla 10-A. TYK2: lo que viene

10.3. ⚔️ Dianas duales: JAK con TEC/SYK (linfocitos T/B)

Razonamiento: algunas dermatosis autoinmunes requieren modular señal de T y B (o T/NK) al mismo tiempo.

• JAK/TEC (ej. ritlecitinib ya toca TEC) → AA y vitíligo (TRM linfocitarios).
• JAK/SYK → posible utilidad en lupus cutáneo/DM-C (componente B + IFN) y urticaria crónica refractaria.
• Riesgo: sumar toxicidad hematológica/infecciosa; se necesitará ventana terapéutica clara y selección con biomarcadores.

💡 Perla clínica: dual no significa “más fuerte”, significa más enfocado cuando dos nodos sostienen la enfermedad.

10.4. 🧪 JAK tópicos y dirigidos por tejido

Idea: limitar exposición sistémica manteniendo eficacia local.

• Ruxolitinib tópico abrió camino en vitíligo.
• Formulaciones tópicas JAK1/JAK3 (DA localizada, prurigo nodularis, líquen plano) con vehículos mejorados (espumas, micro/nanoemulsiones) → objetivo: alta penetración + baja absorción.
• Sistemas “prodrug” o de liberación dirigida para cuero cabelludo (AA), párpados, mucosa genital.

⚠️ Advertencia: extrapolar eficacia sistémica a tópico no es automático; la farmacocinética cutánea decidirá el éxito.

10.5. 🧠 Biomarcadores y medicina de precisión

• Firma de IFN (ISG en piel/sangre) → seleccionar JAK1/TYK2 en lupus/DM-C; monitorizar respuesta.
• pSTAT3 epidérmico → actividad IL-23/Th17 → candidatos a TYK2 en psoriasis/HS.
• TRM (CD69⁺/CD103⁺) en biopsia → AA/vitíligo candidatos a JAK3 (anti–IL-15).
• Polimorfismos TYK2/JAK1 → podrían correlacionar con respuesta/EA (en investigación).

📌 Regla práctica: si puedes medir lo que bloqueas, puedes elegir mejor y desintensificar antes.

10.6. 🔁 Combinaciones inteligentes (y seguras)

Concepto: sumar dianas complementarias con toxicidad no solapada.

• PsO: TYK2 + NB-UVB (↑ eficacia sin ↑ infecciones).
• AA: JAK (1/2 o 3) + minoxidil ± infiltración selectiva.
• HS: IL-17 o IL-23 + TYK2 (en centros expertos).
• Vitíligo: JAK tópico + NB-UVB (sinergia demostrada).

⚠️ Evitar: JAK + anti-TNF y JAK + CsA mantenidos (doble inmunosupresión profunda).

10.7. 🧷 Nuevos formatos y “higiene de clase”

• Dosis flexibles / “microdosis”: mantener beneficio sintomático (prurito) con exposición mínima en DA.
• Pulsos cortos en AA para frenar brotes y reducir recaídas TRM (consolidar con tópicos).
• Desescalada programada con biomarcadores (p. ej., ISG bajo sostenido en DM-C).

💡 Perla clínica: el futuro del uso de JAK será dinámico: ajustar intensidad al biomarcador, no solo al síntoma.

10.8. 📊 Tabla 10-B. Mapa del futuro (dermatosis → diana → estrategia)

10.9. ✅ Mensajes clave del Bloque 10

1. TYK2 seguirá siendo el eje de la expansión (psoriasis, HS, lupus/DM-C) con perfil de seguridad favorable.
2. Dianas duales (JAK/TEC, JAK/SYK) pueden resolver memoria linfocitaria (AA/vitíligo) o componente B (lupus).
3. Tópicos dirigidos y sistemas de liberación ampliarán el uso fuera de “placas clásicas”.
4. Biomarcadores (firma IFN, pSTAT3, TRM) guiarán selección y desintensificación.
5. El futuro no es “más inmunosupresión”, sino mejor precisión con menor carga y monitorización inteligente.

11. ✅ Mensajes clave para el clínico

🌍 Narrativa de cierre

El viaje por la vía JAK/STAT en dermatología nos deja una conclusión clara:
los JAK no son un bloque homogéneo, sino un mapa de dímeros con aplicaciones clínicas específicas. Saber qué dímero predomina en cada enfermedad y qué perfil tiene tu paciente permite elegir el inhibidor correcto con seguridad.

Los JAK modernos son fusibles selectivos, no “cortacircuitos generales”. La consulta dermatológica del futuro se basará en tres preguntas simples:

1. ¿Qué dímero sostiene la enfermedad de mi paciente?
2. ¿Cuál es su perfil de seguridad (edad, CV, infecciones, onco)?
3. ¿Qué prefiere el paciente (rapidez, oralidad, seguridad)?

💡 Perla final: la eficacia está en la biología; la seguridad está en la selección.

📌 11.1. Enfermedad ↔ Dímero ↔ JAK recomendado

🛡️ 11.2. Seguridad de bolsillo

• JAK1 (upa/abro): rápido → ⚠️ herpes zóster, ↑ lípidos.
• JAK1/2 (bari): alopecia → ⚠️ citopenias, trombosis.
• JAK3 (ritle): alopecia → ⚠️ linfopenia.
• TYK2 (deucra): psoriasis → ✅ perfil más benigno.
• Ruxo tópico: vitíligo → ✅ seguro local.

⚠️ Filtro EMA: evitar JAK clásicos en ≥65 a, riesgo CV alto, fumadores, neoplasias previas.

🧭 11.3. Algoritmo mental (consulta rápida)

1️⃣ ¿Qué dímero quiero bloquear?

• DA → JAK1
• AA → JAK1/2 o JAK3
• PsO → TYK2
• Vitíligo → JAK1/2 tópico
• Lupus/DM-C → JAK1/TYK2 (experimental)

2️⃣ ¿Qué perfil tiene el paciente?

• Seguro CV bajo, joven → JAK1/JAK3 posibles.
• CV alto, ≥65 a, onco previo → TYK2/biológicos.

3️⃣ ¿Qué prefiere el paciente?

• Rapidez/prurito → JAK1.
• Oralidad (PsO) → TYK2.
• Evitar inyectables (AA, DA) → JAK orales.

📊 11.4. Monitorización express (tarjeta bolsillo)

✅ 11.5. Mensajes clave finales

1. JAK/STAT = mapa de dímeros, no bloque homogéneo.
2. Dermatitis atópica = JAK1; Alopecia areata = JAK1/2 ↔ JAK3; Psoriasis = TYK2.
3. Vitíligo, lupus, DM-C = dominados por interferones; JAK aún experimentales.
4. TYK2 ofrece el perfil más limpio; JAK2 es el más problemático.
5. Monitorización y vacunas previas obligatorias antes de empezar.
6. Filtro EMA: ≥65 a, CV alto, fumadores, onco → preferir biológicos.
7. El futuro será precisión: biomarcadores (IFN, STAT3, TRM) → tratamiento a medida.
8. 12. 📘 Autoevaluación avanzada

9.    

1. Preguntas
2. 1. ¿Qué dímero JAK transmite la señal de IL-23 en psoriasis?
   A) JAK1/JAK3
   B) JAK2/TYK2
   C) JAK1/TYK2
   D) JAK2/JAK2
   E) JAK3/TYK2

12. 

1. 2. En dermatitis atópica, el prurito intenso está mediado principalmente por:
   A) IL-31 vía JAK1/JAK2
   B) IL-23 vía JAK2/TYK2
   C) IL-17 vía JAK1/TYK2
   D) IL-2 vía JAK3/JAK3
   E) IFN-γ vía JAK2/JAK2

14. 

1. 3. En alopecia areata, el papel central de los linfocitos CD8 se debe a:
   A) IL-15 (JAK1/JAK3) y IFN-γ (JAK1/JAK2)
   B) IL-4 (JAK1/JAK3)
   C) IL-6 (JAK2/JAK2)
   D) TNF-α (NF-κB)
   E) IL-22 (STAT3)

16. 

1. 4. ¿Cuál de los siguientes STAT está más directamente relacionado con la vía Th17 en psoriasis?
   A) STAT1
   B) STAT3
   C) STAT5
   D) STAT6
   E) STAT2

18. 

1. 5. ¿Qué fármaco es un inhibidor alostérico selectivo de TYK2 aprobado para psoriasis?
   A) Tofacitinib
   B) Ritlecitinib
   C) Deucravacitinib
   D) Baricitinib
   E) Upadacitinib

20. 

• 6. ¿Qué inhibidor de JAK está aprobado en Europa para alopecia areata grave en ≥12 años?
  A) Tofacitinib
  B) Ritlecitinib
  C) Baricitinib
  D) Upadacitinib
  E) Deucravacitinib

📝 Nota (rev. cient. 2026): La respuesta B (Ritlecitinib) es correcta a 2025. Actualización: el CHMP emitió opinión favorable para baricitinib en adolescentes ≥12 años en feb-2026; pendiente aprobación formal de la CE. Una vez aprobado, tanto ritlecitinib como baricitinib serán opciones aprobadas en Europa para AA grave en ≥12 años.

22. 

• 7. En vitíligo, ¿qué citoquinas son críticas para la destrucción melanocitaria?
  A) IL-23 e IL-17
  B) IFN-γ y IFN tipo I
  C) IL-4 e IL-13
  D) IL-31 y IL-5
  E) IL-22 y TNF-α

24. 

• 8. ¿Cuál es el primer inhibidor de JAK tópico aprobado (FDA) para vitíligo?
  A) Baricitinib crema
  B) Ruxolitinib crema
  C) Upadacitinib pomada
  D) Deucravacitinib gel
  E) Abrocitinib loción

26. 

• 9. En lupus cutáneo, el dímero JAK predominante que transmite la señal de IFN tipo I es:
  A) JAK1/TYK2
  B) JAK2/TYK2
  C) JAK3/JAK1
  D) JAK1/JAK2
  E) JAK2/JAK2

28. 

• 10. ¿Qué inhibidor de JAK requiere ajuste/evitación en pacientes con filtrado glomerular <60 ml/min?
  A) Upadacitinib
  B) Abrocitinib
  C) Baricitinib
  D) Deucravacitinib
  E) Ritlecitinib

30. 

• 11. En DA, ¿qué opción es correcta sobre upadacitinib?
  A) Es un inhibidor de JAK3 puro
  B) Es un inhibidor de JAK1 con efecto rápido en prurito
  C) Tiene perfil CV más limpio que deucravacitinib
  D) No requiere monitorización de lípidos
  E) Está aprobado solo en adultos ≥18 años

32. 

• 12. En AA, el mecanismo de ritlecitinib se centra en:
  A) JAK2 y hematopoyesis
  B) JAK1 y prurito
  C) JAK3/TEC y señal IL-15
  D) TYK2 e IL-23
  E) STAT6 y Th2

34. 

• 13. ¿Cuál es la combinación de mayor riesgo infeccioso?
  A) JAK + NB-UVB
  B) JAK + anti-TNF
  C) JAK + minoxidil
  D) JAK + tópicos de corticoide
  E) JAK + fotoprotección

36. 

• 14. ¿Qué biomarcador se asocia a mejor respuesta a JAK en lupus cutáneo/DM-C?
  A) DLQI bajo
  B) Firma de interferón (ISG alta)
  C) CK sérica
  D) HLA-C*06:02
  E) Triglicéridos altos

38. 

• 15. ¿Cuál de los siguientes está en fase de investigación para hidradenitis supurativa?
  A) Deucravacitinib (TYK2)
  B) Dupilumab (IL-4R)
  C) Secukinumab (IL-17A)
  D) Ritlecitinib (JAK3)
  E) Apremilast (PDE4)

40. 

• 16. ¿Qué población requiere más precaución con JAK clásicos según EMA?
  A) Menores de 18 años
  B) Embarazadas
  C) ≥65 años, riesgo CV alto, fumadores, cáncer previo
  D) Pacientes con eczema leve
  E) Pacientes vacunados frente a zóster

42. 

• 17. ¿Qué efecto adverso se asocia sobre todo a bloqueo JAK2?
  A) Reacciones locales
  B) Citopenias y riesgo trombótico
  C) Hiperpigmentación
  D) Síndrome gripal
  E) Fototoxicidad

44. 

• 18. ¿Qué combinación es segura y útil en práctica?
  A) JAK + CsA prolongada
  B) JAK + anti-TNF
  C) JAK + NB-UVB
  D) JAK + acitretina en TG >400 mg/dL
  E) JAK + vacuna viva

46. 

• 19. En DA, un paciente con EASI50 y DLQI = 12 en S16 debe:
  A) Mantener tratamiento sin cambios
  B) Considerar intensificación o switch
  C) Suspender inmediatamente
  D) Cambiar a fototerapia PUVA
  E) Añadir acitretina

48. 

• 20. En vitíligo, ¿qué estrategia puede prevenir recaídas asociadas a TRM?
  A) Anti–IL-23
  B) Inhibición JAK3 (IL-15)
  C) Tópicos de calcipotriol
  D) Corticoides intralesionales
  E) Apremilast

50. 

51. 

• 📑 Respuestas comentadas
• 1. B) JAK2/TYK2 transmiten IL-23, clave en psoriasis.
  2. A) IL-31 vía JAK1/JAK2 media el prurito en DA.
  3. A) IFN-γ (JAK1/JAK2) + IL-15 (JAK1/JAK3) activan linfocitos en AA.
  4. B) STAT3 es central en Th17/psoriasis.
  5. C) Deucravacitinib es el TYK2 oral aprobado.
  6. B) Ritlecitinib, para AA grave en ≥12 años (EMA/FDA 2023).
  7. B) IFN-γ y tipo I dominan en vitíligo.
  8. B) Ruxolitinib crema (JAK1/2 tópico, FDA 2022).
  9. A) IFN tipo I → JAK1/TYK2 en lupus cutáneo.
  10. C) Baricitinib depende de excreción renal (OAT3).
  11. B) Upadacitinib = JAK1 selectivo, rápido en prurito.
  12. C) Ritlecitinib = JAK3/TEC, bloquea IL-15 (memoria TRM).
  13. B) JAK + anti-TNF = inmunosupresión excesiva.
  14. B) Responden mejor los pacientes con firma IFN alta.
  15. A) Deucravacitinib (TYK2) se ensaya en HS.
  16. C) ≥65 a, riesgo CV, fumadores, cáncer previo → restricción EMA.
  17. B) JAK2 = citopenias, trombosis (hematopoyesis).
  18. C) JAK + NB-UVB es combinación útil y segura.
  19. B) Respuesta intermedia con DLQI >5 → intensificar/switch.
  20. B) JAK3 (anti–IL-15) puede frenar TRM y recaídas.

📝 Nota (rev. cient. 2026): La respuesta 8 identifica correctamente ruxolitinib crema (JAK1/2 tópico, FDA jul-2022). Actualización: la EMA aprobó ruxolitinib tópico en abril 2023 específicamente para vitíligo no segmentario CON afectación facial en pacientes ≥12 años (≤10 % SC). Por tanto, la descripción completa es: FDA jul-2022 (≥12 a, vitíligo no segm.) y EMA abr-2023 (≥12 a, vitíligo no segm. con afectación facial).

13. 📘 Casos clínicos de autoevaluación

Caso 1

Varón de 28 años con dermatitis atópica grave (EASI 28, DLQI 18). Refiere prurito incapacitante nocturno, insomnio y fracaso previo a ciclosporina y dupilumab. No antecedentes CV, analíticas basales normales. El paciente insiste en evitar inyecciones.
¿Cuál es la mejor opción inicial?

A) Baricitinib
B) Deucravacitinib
C) Upadacitinib
D) Risankizumab
E) Ruxolitinib tópico

Caso 2

Mujer de 42 años con alopecia areata totalis (SALT 100). Refiere pérdida de cejas y pestañas. Sin comorbilidades, analíticas normales. Prefiere un fármaco aprobado en Europa.
¿Cuál es la opción más adecuada?

A) Baricitinib
B) Tofacitinib
C) Ritlecitinib
D) Upadacitinib
E) Ciclosporina

Caso 3

Varón de 36 años con psoriasis en placas (PASI 19, DLQI 15). Rechaza inyectables y quiere tratamiento oral. Perfil CV bajo, sin comorbilidades relevantes.
¿Cuál es la mejor opción?

A) Apremilast
B) Deucravacitinib
C) Upadacitinib
D) Metotrexato
E) Ciclosporina

Caso 4

Paciente mujer de 24 años con vitíligo facial no segmentario, extensión <5 % SC. No comorbilidades. Prefiere opción tópica aprobada.
¿Cuál es la opción correcta?

A) Tofacitinib oral
B) Ruxolitinib crema
C) Tacrolimus tópico
D) Baricitinib oral
E) Deucravacitinib

Caso 5

Varón de 60 años con lupus cutáneo subagudo refractario a hidroxicloroquina y corticoides tópicos. Alto título de genes ISG en piel. Sin infección activa. ¿Qué opción experimental sería más lógica según fisiopatología?

A) Deucravacitinib
B) Upadacitinib
C) Apremilast
D) Adalimumab
E) Certolizumab

Caso 6

Mujer de 67 años, fumadora, con dermatitis atópica grave y antecedentes de IAM. Quiere probar JAK orales por prurito. ¿Qué debe hacerse?

A) Iniciar upadacitinib con monitorización intensiva
B) Iniciar baricitinib
C) Preferir dupilumab o tralokinumab
D) Iniciar abrocitinib con reducción de dosis
E) Iniciar deucravacitinib

Caso 7

Adolescente de 15 años con alopecia areata grave (SALT 90). Padres preocupados por impacto psicológico. Analíticas basales normales. ¿Qué JAK aprobado es elegible en su edad?

A) Upadacitinib
B) Baricitinib
C) Ritlecitinib
D) Deucravacitinib
E) Ruxolitinib tópico

Caso 8

Varón de 52 años con hidradenitis supurativa Hurley III, refractaria a adalimumab. Consulta por ensayos clínicos. ¿Qué inhibidor de JAK/TYK2 está en desarrollo para HS?

A) Ritlecitinib
B) Baricitinib
C) Deucravacitinib
D) Upadacitinib
E) Tofacitinib

Caso 9

Paciente con dermatomiositis cutánea refractaria a corticoides y MMF. Expresión elevada de genes ISG. En ensayo clínico de JAK. ¿Cuál sería la diana más lógica?

A) JAK1/TYK2
B) JAK2/JAK2
C) JAK3/TEC
D) JAK1/JAK3
E) Ninguno, mejor anti–IL-17

Caso 10

Mujer de 40 años con DA en tratamiento con upadacitinib. A la semana 12 presenta EASI50 pero DLQI = 14. ¿Qué debe hacerse?

A) Mantener igual
B) Considerar intensificación o cambio de mecanismo
C) Suspender y pasar a fototerapia PUVA
D) Añadir acitretina
E) Reducir dosis

📑 Respuestas comentadas

1. C) Upadacitinib (JAK1): oral, rápido en prurito, ideal para DA grave sin riesgo CV.
2. A) Baricitinib (JAK1/2): primera opción aprobada en la UE para AA grave en adultos (EMA 2022) y, tras la actualización prevista en 2026, también en adolescentes ≥12 a. Ritlecitinib aprobado en ≥12 a, pero no en adultos de 42 a como primera opción.
3. B) Deucravacitinib (TYK2): oral, aprobado para PsO; apremilast es menos eficaz.
4. B) Ruxolitinib tópico (FDA 2022) para vitíligo no segmentario facial.
5. A) Deucravacitinib (TYK2): diana IFN-I → racional en lupus cutáneo con firma ISG.
6. C) EMA desaconseja JAK en ≥65 a, riesgo CV alto/fumadores → preferir biológicos IL-4/13.
7. C) Ritlecitinib (JAK3/TEC): aprobado en ≥12 a para AA grave.
8. C) Deucravacitinib (TYK2) en fase II para HS.
9. A) JAK1/TYK2 (firma IFN-I) domina en dermatomiositis.
10. B) Respuesta intermedia (EASI50 + DLQI >5) → intensificar o switch.

14. 📚 Referencias bibliográficas ampliadas

1. O’Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161–70.
2. Villarino AV, Kanno Y, O’Shea JJ. Mechanisms and consequences of Jak–STAT signaling in the immune system. Nat Immunol. 2017;18(4):374–84.
3. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843–62.
4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228:273–87.
5. Gadina M, et al. Translational and clinical advances in JAK-STAT biology: the present and future of JAKinibs. J Leukoc Biol. 2021;109(1):35–52.
6. Damsky W, King BA. JAK inhibitors in dermatology: the promise of a new drug class. J Am Acad Dermatol. 2017;76(4):736–44.
7. King B, et al. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687–99.
8. Kennedy Crispin M, et al. Safety and efficacy of ritlecitinib and brepocitinib for alopecia areata: a randomized phase 2b trial. Lancet. 2020;396(10248):402–12.
9. Papp KA, et al. Deucravacitinib, an oral TYK2 inhibitor, in moderate to severe psoriasis. N Engl J Med. 2021;385(14):1308–18.
10. Strober B, et al. Long-term safety and efficacy of deucravacitinib in psoriasis: results from POETYK PSO-LTE. Br J Dermatol. 2023;189(1):87–96.
11. Blauvelt A, et al. Upadacitinib versus dupilumab in atopic dermatitis. Lancet. 2021;397(10290):2151–68.
12. Silverberg JI, et al. Efficacy and safety of abrocitinib in adults and adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis (JADE MONO-1). JAMA Dermatol. 2020;156(8):863–73.
13. Guttman-Yassky E, et al. Abrocitinib versus placebo or dupilumab for atopic dermatitis. N Engl J Med. 2021;384(12):1101–12.
14. Ytterberg SR, et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib versus TNF inhibitors in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316–26.
15. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Safety trial finds increased risk of serious heart-related events and cancer with Xeljanz (tofacitinib). 2021.
16. European Medicines Agency. EMA recommendations on the use of Janus kinase inhibitors (JAKi). 2023. Disponible en: https://www.ema.europa.eu
17. Rosmarin D, et al. Ruxolitinib cream for the treatment of vitiligo. N Engl J Med. 2022;387(14):1180–91.
18. Harris JE. Cellular stress and innate inflammation in organ-specific autoimmunity: lessons learned from vitiligo. J Invest Dermatol. 2021;141(4):801–10.
19. Higgs BW, et al. Interferon gene signature in dermatomyositis skin: potential biomarker of JAK inhibition. Ann Rheum Dis. 2019;78(1):123–30.
20. Werth VP, et al. Baricitinib in refractory dermatomyositis: an open-label study. Arthritis Rheumatol. 2021;73(5):858–65.
21. Morand EF, et al. Deucravacitinib in systemic lupus erythematosus: a randomized controlled trial. Arthritis Rheumatol. 2022;74(10):1681–92.
22. Alavi A, et al. Emerging treatments for hidradenitis suppurativa: focus on JAK inhibitors. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(4):613–22.
23. Nast A, et al. European S3-Guideline on the systemic treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(12):2461–98.
24. Puig L, et al. Actualización de las guías españolas de tratamiento sistémico de la psoriasis moderada a grave: Documento de consenso de la AEDV. Actas Dermosifiliogr. 2022;113(6):543–61.
25. Smith CH, et al. British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020: a rapid update. Br J Dermatol. 2020;183(4):628–37.

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3. 🛡️ Seguridad y monitorización

Basal en todos:

• Hemograma, hepático/renal, lípidos, glucosa.
• Serologías (HBV, HCV, VIH), IGRA + Rx tórax.
• Vacunas (gripe, neumococo, COVID, zóster recombinante; vivas ≥4 sem antes).

Controles:

• JAK1/2/3 → hemograma + bioquímica cada 3–6 m.
• TYK2 → anual (si bajo riesgo).
• Ruxo tópico → no precisa.

Umbrales de pausa:

• Neutrófilos <1.5 ×10³/µL, Plaquetas <100k, AST/ALT >3×LSN, eGFR <60.
• Infección grave o HZ activo → suspender.

⚠️ Filtro EMA: evitar JAK clásicos en ≥65 a, riesgo CV alto, fumadores, onco previo.

4. 🧭 Algoritmo práctico

1️⃣ Dermatitis atópica

• Prioridad = prurito rápido → JAK1 (upa/abro).
• Si riesgo CV alto/≥65 a → IL-4/13 (dupilumab, tralokinumab).

2️⃣ Alopecia areata

• Adulto → Baricitinib.
• ≥12 a → Ritlecitinib.
• Switch intraclase si fallo parcial.

3️⃣ Psoriasis

• Prefiere oral → Deucravacitinib (TYK2).
• Si no respuesta S24 → IL-23/IL-17.

4️⃣ Vitíligo

• Localizado facial → Ruxolitinib tópico.
• Extenso/refractario → NB-UVB ± ensayo JAK oral.

5️⃣ Lupus cutáneo / DM-C

• Firma IFN alta → JAK1/TYK2 (ensayos: bari, deucra).

6️⃣ HS

• Refractaria a adalimumab → ensayo con TYK2 (deucra).

5. 🔄 Estrategias dinámicas

• Step-up:
  • DA → subir dosis JAK1 o switch intraclase.
  • AA → bari ↔ ritle.
  • PsO → añadir NB-UVB o cambiar a IL-23.
• Step-down:
  • Considerar en remisión ≥1 a, DLQI 0–1.
  • Mejor tolerado en TYK2/IL-23.
  • JAK1/2/3 recaen más tras suspensión.

6. 👥 Poblaciones especiales

• Pediatría: DA (upa/abro ≥12 a), AA (ritle ≥12 a).
• Embarazo/lactancia: evitar JAK; usar certolizumab o NB-UVB.
• Geriatría/polimedicados: preferir TYK2 o biológicos.
• Oncología previa: mejor IL-23 o IL-4/13.
• Trasplante/VIH: usar solo en centros expertos; preferir IL-23.

7. 📌 Tarjetas rápidas

Dermatitis atópica

• JAK1 = rapidez.
• Vigilar herpes zóster + lípidos.

Alopecia areata

• Baricitinib = ataque IFN-γ.
• Ritlecitinib = memoria IL-15.

Psoriasis

• Deucravacitinib = “anti–IL-23 oral”.
• Perfil más seguro.

Vitíligo

• Ruxolitinib tópico + NB-UVB.
• JAK3 futuros = prevención de recaídas.

Lupus/DM-C

• Firma IFN = diana.
• TYK2/JAK1 en investigación.