Farmacogenética: los cuatro genes que cambian una receta

La farmacogenética en dermatología cabe en una idea sencilla: hay unos pocos genes cuya determinación cambia lo que se prescribe, y muchos otros que explican variabilidad pero no modifican ninguna decisión. Este texto separa unos de otros, dice qué se pide antes de qué fármaco y señala las dos lagunas que quedan cuando uno se apoya solo en el libro o solo en la ficha técnica.

TPMT y NUDT15G6PDHLA-B*5801DPD y brivudinaLo que no se pide

Obra de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1). Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.

Decisiones esenciales

En 20 segundos

Cuatro determinaciones cambian una receta: TPMT antes de la azatioprina, G6PD antes de la dapsona, y el alelo HLA en alopurinol y carbamazepina.
El déficit completo de TPMT afecta al 0,3 % de la población caucásica; la actividad intermedia, al 10 u 11 %.
Ni el capítulo ni la ficha técnica española de Imurel mencionan el NUDT15, el segundo gen de las tiopurinas.
El fluorouracilo tópico español no contraindica el déficit de DPD, pero sí contraindica la brivudina, con 4 semanas de separación.
De los polimorfismos del citocromo y del NAT2 no sale ninguna determinación que se pida en la práctica.

Lo que merece la pena retener

Claves de la lectura

TPMT: qué predice y qué no

La enzima inactiva la azatioprina y la mercaptopurina. Con actividad baja se acumulan nucleótidos de tioguanina, que son los que producen la mielosupresión. Hay una consecuencia contraintuitiva que conviene saber: como la TPMT es la que genera los metabolitos metilmercaptopurina, y esos son los que se correlacionan con la hepatotoxicidad, el paciente con TPMT baja tiene menos riesgo hepático, no más. Alrededor del 89 al 90 % de la población caucásica tiene actividad alta, del 10 al 11 % actividad intermedia y el 0,3 % actividad baja o nula. Tres alelos mutantes explican más del 95 % de la actividad disminuida.

Y qué se hace con el resultado

El capítulo da las cifras: homocigoto silvestre, dosis estándar de 2 a 2,5 mg/kg al día titulada según respuesta; heterocigoto con actividad intermedia, reducir la dosis entre un 15 y un 50 %; y con dos alelos mutantes y actividad marcadamente disminuida, la recomendación es no tratar. La ficha técnica española de Imurel es más prudente en su redacción: recomienda evaluar la actividad enzimática antes de iniciar el tratamiento, dice que no se ha establecido la dosis óptima de inicio en el déficit homocigoto y señala que la mayoría de los heterocigotos toleran la dosis recomendada aunque algunos necesiten reducirla.

Fenotipo o genotipo, y por qué importa la diferencia

Hay dos formas de medir la TPMT y ninguna es perfecta. La actividad enzimática en hematíes se ve alterada por factores fisiológicos y ambientales: medicación concomitante, transfusiones recientes, tabaco e insuficiencia renal pueden dar un resultado inexacto. El genotipo evita eso, pero hay discordancia entre fenotipo y genotipo, sobre todo en el grupo de actividad intermedia, con tasas de concordancia descritas entre el 76 y el 99 %. La consecuencia práctica es que conviene saber cuál de las dos hace el laboratorio propio y qué pregunta se le está haciendo.

El gen que falta en los dos textos

Ni este capítulo ni el de azatioprina ni la ficha técnica española de Imurel mencionan el NUDT15. Sus variantes con pérdida de función también predisponen a mielosupresión con tiopurinas, son frecuentes en población asiática e hispana, y la guía del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium formula desde su actualización de 2018 las recomendaciones de dosis inicial sobre los genotipos de TPMT y NUDT15 conjuntamente. Un cribado que solo mire TPMT no identifica a todos los pacientes en riesgo, y la mayoría de los paneles disponibles solo miran TPMT. Conviene comprobarlo antes de decir a un paciente que su cribado ha salido bien.

G6PD: por qué se pide y a quién

El hematíe carece de mitocondrias, de modo que la vía de las pentosas fosfato es su única fuente de NADPH; por eso el hematíe deficiente en G6PD es exquisitamente sensible al estrés oxidativo y hemoliza. Hay más de 400 variantes identificadas pero solo unas 30 mutaciones se asocian a función alterada, y el déficit es más frecuente donde la malaria fue endémica, porque protege frente a ella. En dermatología importa por las sulfonas, sobre todo la dapsona, y por las sulfamidas. Y un matiz que aquí hay que corregir: el capítulo dice que con cloroquina e hidroxicloroquina, que son 4-aminoquinolinas, la hemólisis parece mínima frente a la primaquina; pero la ficha técnica española de Resochín contraindica expresamente el déficit de G6PD.

Los alelos HLA que sí se piden

El de mayor rendimiento en dermatología es el HLA-B*5801 antes del alopurinol, que la ficha técnica española recoge para subgrupos con alta prevalencia del alelo. El HLA-B*5701 antes del abacavir se recomienda en todos los pacientes, aunque no lo prescriba el dermatólogo. Y el HLA-B*1502 antes de la carbamazepina en pacientes de ascendencia asiática. La cifra que da el capítulo pone esto en perspectiva: estas determinaciones podrían abordar entre el 10 y el 20 % de las reacciones adversas. Es mucho para lo poco que cuestan, y poco para lo que a veces se les atribuye.

Lo que no se pide, y por qué

El NAT2 es el ejemplo más claro. Los acetiladores lentos tienen más riesgo de lupus inducido por procainamida e hidralazina, de neuropatía por isoniazida y de necrólisis epidérmica tóxica por sulfamidas. Pero entre el 40 y el 70 % de los caucásicos son acetiladores lentos y las reacciones graves son raras, de modo que hay otros factores implicados y el propio capítulo cuestiona la utilidad de determinarlo de rutina. Con los polimorfismos del citocromo pasa algo parecido: explican por qué un paciente responde distinto, pero no generan una prueba que se pida antes de una receta dermatológica.

El marco honesto que ofrece el capítulo

Su conclusión no es que haya que genotipar a todo el mundo. Es que, mientras no existan pruebas accesibles para todos los polimorfismos con relevancia clínica, el clínico debe apoyarse en la historia personal y familiar como método de cribado de los pacientes con alto riesgo de reacción adversa, y usar con criterio las pruebas genéticas disponibles en esos pacientes de riesgo. Es decir: la anamnesis sigue siendo la herramienta de cribado principal, y las determinaciones son un complemento dirigido, no un paquete que se pide por sistema.

Dónde encaja

Lugar en la terapéutica

Lo que se pide antes de qué fármaco

TPMT antes de azatioprina: Fenotipo (actividad enzimática) o genotipo. La ficha técnica española de Imurel recomienda evaluar la actividad antes de iniciar el tratamiento.
G6PD antes de dapsona sistémica: En todos los pacientes, sea cual sea el origen étnico. El gel tópico de dapsona al 5 % no lo requiere.
HLA-B*5801 antes de alopurinol: La ficha técnica española lo recoge para subgrupos con alta prevalencia del alelo: ascendencia han china, tailandesa y coreana.
HLA-B*1502 antes de carbamazepina: En pacientes de ascendencia asiática, según la advertencia que recoge el capítulo.
HLA-B*5701 antes de abacavir: En todos los pacientes. No lo prescribe el dermatólogo, pero conviene reconocerlo en la historia.
Lo que no se pide: NAT2 y polimorfismos del citocromo. Explican variabilidad, no generan una determinación previa a una receta dermatológica.

TPMT: interpretar el resultado

Actividad alta (89-90 % de caucásicos): Homocigoto silvestre. Dosis estándar de 2 a 2,5 mg/kg al día, titulada según respuesta clínica.
Actividad intermedia (10-11 %): Heterocigoto. El capítulo indica reducir la dosis entre un 15 y un 50 %. La ficha técnica española es más matizada: la mayoría tolera la dosis recomendada, algunos necesitan reducirla.
Actividad baja o nula (0,3 %): Dos alelos mutantes. El capítulo recomienda no tratar; la ficha técnica dice que no se ha establecido la dosis óptima de inicio en el déficit homocigoto.
Lo que la TPMT no predice: Ni la respuesta terapéutica ni el riesgo de reacción de hipersensibilidad a la azatioprina (fiebre, malestar, mialgias, exantema).
La paradoja hepática: La actividad baja de TPMT reduce los metabolitos metilmercaptopurina, que son los correlacionados con la hepatotoxicidad. Menos riesgo hepático, más riesgo medular.

Limitaciones de cada método

Fenotipo (actividad en hematíes): Se altera por medicación concomitante, transfusiones recientes, tabaco e insuficiencia renal. Un resultado normal en esas circunstancias puede ser falso.
Genotipo: No lo afectan esos factores, pero hay discordancia con el fenotipo, sobre todo en el grupo intermedio, con concordancias descritas del 76 al 99 %.
G6PD cuantitativa: Mide la capacidad de reducir NADP a NADPH en hematíes. Es el método de cribado más común.
G6PD tras hemólisis reciente: El capítulo señala como alternativas estudiar a familiares, que funcionan como sustituto fiable porque la tasa de mutación espontánea del gen es muy baja, o genotipar directamente si la mutación es conocida.
Lo que hay que preguntar al laboratorio: Si hace fenotipo o genotipo, y qué alelos incluye el panel.

Las determinaciones y lo que dice cada ficha técnica

Cómo utilizarlo

Las cuatro que cambian una receta, con sus limitaciones. Y el caso del fluorouracilo tópico, donde la ficha española y la estadounidense no dicen lo mismo en ninguna de las dos direcciones.

Las cuatro determinaciones que cambian una receta

TPMT antes de azatioprina

Actividad enzimática o genotipo, según lo que ofrezca el laboratorio.

Duración: Una vez, antes de iniciar.
Cuándo considerarlo: Siempre que se vaya a prescribir azatioprina o mercaptopurina.
Limitaciones: No predice la respuesta terapéutica ni el riesgo de hipersensibilidad. En lupus, la correlación entre TPMT y neutropenia es mala y el hemograma manda igualmente. Y la mayoría de los paneles no incluyen NUDT15.
Monitorización: Hemograma según el calendario del fármaco, con independencia del resultado. La ficha técnica española de Imurel recomienda evaluar la actividad antes de iniciar el tratamiento.

G6PD antes de dapsona

Evaluación cuantitativa de la actividad enzimática.

Duración: Una vez, antes de iniciar.
Cuándo considerarlo: Antes de cualquier dapsona sistémica, sea cual sea el origen étnico del paciente. También conviene tenerla presente con sulfamidas.
Limitaciones: La dapsona no tiene medicamento comercializado en España y su uso pasa por la vía de medicamentos en situaciones especiales, pero eso no elimina el requisito. El gel tópico al 5 % no produce hemólisis ni en el deficiente.
Monitorización: Si no puede esperarse al resultado, hemograma cada 1 o 2 días las primeras 1 o 2 semanas y reticulocitos semanales. Con cloroquina e hidroxicloroquina la hemólisis parece mínima.

HLA-B*5801 antes de alopurinol

Determinación del alelo.

Duración: Una vez, antes de iniciar.
Cuándo considerarlo: La ficha técnica española dice que debe considerarse en subgrupos de pacientes en los que se sabe que la prevalencia del alelo es alta.
Limitaciones: El capítulo aporta el dato de coste-efectividad que explica por qué aquí no es universal: es coste-efectivo en asiáticos y afroamericanos, no en caucásicos ni hispanos.
Monitorización: Con o sin determinación, la ficha técnica obliga a suspender inmediatamente ante cualquier exantema y prohíbe reanudar tras hipersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis.

HLA-B*1502 antes de carbamazepina

Determinación del alelo.

Duración: Una vez, antes de iniciar.
Cuándo considerarlo: En pacientes de ascendencia asiática, según la advertencia de la ficha del producto que recoge el capítulo.
Limitaciones: No es un fármaco que prescriba el dermatólogo, pero sí aparece en la medicación de pacientes que atendemos y es uno de los culpables clásicos de DRESS y de necrólisis.
Monitorización: El capítulo añade el HLA-A*3101 y el HLA-B*1511 entre los marcadores asociados a reacciones graves por carbamazepina.

El fluorouracilo tópico: dos diferencias entre la ficha de allí y la de aquí

Déficit de DPD

No procede una determinación previa sistemática.

Duración: No procede.
Cuándo considerarlo: El capítulo cita la ficha estadounidense de Efudex, que dice que el medicamento no debe usarse en pacientes con déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa, y menciona una prueba comercial para determinarlo.
Limitaciones: Aquí no hay Efudix comercializado. La ficha técnica de Tolak, el fluorouracilo tópico al 4 % disponible en España, no incluye el déficit de DPD entre sus contraindicaciones: lo trata como advertencia, indicando que se han comunicado casos de mayor toxicidad con actividad enzimática reducida y que la medición de la actividad puede considerarse cuando se sospecha toxicidad farmacológica.
Monitorización: El paciente con déficit conocido de DPD debe someterse a vigilancia estricta de signos y síntomas de toxicidad sistémica, según esa misma ficha.

Brivudina y sorivudina

Contraindicación absoluta con el fluorouracilo tópico.

Duración: Deben separarse al menos 4 semanas.
Cuándo considerarlo: La brivudina se prescribe aquí para el herpes zóster, y con frecuencia la receta el dermatólogo.
Limitaciones: La ficha técnica de Tolak contraindica su uso en combinación con brivudina, sorivudina y sustancias análogas, porque pueden aumentar sustancialmente los niveles plasmáticos de fluorouracilo y su toxicidad asociada. El capítulo no menciona esta interacción, porque la brivudina apenas se usa fuera de Europa.
Monitorización: Comprobar en la historia si hay un zóster tratado en las últimas semanas antes de iniciar un tratamiento de campo con fluorouracilo, y al revés.

Antes, durante y después

Seguridad y monitorización

Lo que la determinación NO cubre

TPMT y respuesta: No predice la eficacia. Un resultado normal no garantiza que el fármaco vaya a funcionar.
TPMT e hipersensibilidad: No predice la reacción de hipersensibilidad a la azatioprina: fiebre, malestar, mialgias y exantema.
TPMT en lupus: La correlación con la neutropenia es mala en esta población. El hemograma manda aunque la enzima sea normal.
TPMT sin NUDT15: Deja fuera a los pacientes con variantes de NUDT15, frecuentes en población asiática e hispana.
G6PD y otros desencadenantes: Las habas, las infecciones y el estrés fisiológico también inducen hemólisis en el deficiente, no solo los fármacos.
HLA y el resto de reacciones: Las determinaciones disponibles podrían abordar entre el 10 y el 20 % de las reacciones adversas. El otro 80 % sigue dependiendo de la anamnesis y de la vigilancia.

Cuándo el resultado puede ser falso

TPMT fenotípica y medicación: Otros fármacos pueden alterar la actividad enzimática medida.
TPMT fenotípica y transfusión: Una transfusión reciente falsea el resultado, porque se miden hematíes ajenos.
TPMT fenotípica, tabaco e insuficiencia renal: Ambos figuran entre los factores que pueden dar un resultado inexacto.
TPMT genotípica: Discordancia con el fenotipo sobre todo en el grupo de actividad intermedia, con concordancias del 76 al 99 %.
G6PD tras hemólisis reciente: Los reticulocitos jóvenes tienen actividad casi normal y pueden enmascarar el déficit. Alternativas: estudiar familiares o genotipar.

La anamnesis como cribado principal

Lo que dice el capítulo: Mientras no haya pruebas accesibles para todos los polimorfismos relevantes, el clínico debe apoyarse en la historia personal y familiar para identificar a los pacientes de alto riesgo y usar con criterio las pruebas disponibles en ellos.
Qué preguntar: Reacciones adversas previas a fármacos, en el paciente y en la familia. Es la pregunta que más rendimiento tiene y la que menos se hace.
Origen geográfico: Condiciona qué alelos merece la pena buscar: el HLA-B*5801 y el HLA-B*1502 tienen frecuencias muy distintas por población, y el déficit de G6PD es más frecuente donde la malaria fue endémica.
Antecedente familiar de reacción grave: Con las sulfamidas, el defecto de detoxificación está en el 2 % de la población y los familiares de primer grado tienen riesgo aumentado, quizá uno de cada cuatro.

Lo que conviene cruzar

Interacciones

Interacciones que anulan o falsean la farmacogenética

Alopurinol y febuxostat con azatioprina: Bloquean la xantina oxidasa y aumentan mucho la mielotoxicidad. Un TPMT normal no protege de esta interacción: es la vía alternativa la que se cierra.
Transfusión reciente y TPMT: Falsea el fenotipo. Hay que saberlo antes de interpretar un resultado normal.
Brivudina y fluorouracilo tópico: Contraindicación de la ficha técnica española de Tolak, con separación mínima de 4 semanas. La brivudina aumenta sustancialmente los niveles plasmáticos de fluorouracilo.
Sorivudina y análogos: La misma contraindicación, por el mismo mecanismo.

Fármacos que hemolizan en el deficiente de G6PD

Sulfonas: La dapsona es el caso central en dermatología.
Sulfamidas: Dependen de la G6PD para el metabolismo de fase II.
Primaquina: Es el caso histórico que llevó a describir el polimorfismo.
Los antipalúdicos que sí usamos: El capítulo afirma que con cloroquina e hidroxicloroquina, que son 4-aminoquinolinas, la hemólisis parece mínima, a diferencia de la primaquina, que es una 8-aminoquinolina. La ficha técnica española de Resochín, sin embargo, incluye el déficit de G6PD entre sus contraindicaciones. Aquí manda la ficha técnica.
Azul de metileno: No debe usarse en el deficiente de G6PD para tratar la metahemoglobinemia, porque produce hemólisis.
Lo no farmacológico: Habas, infecciones y estrés fisiológico.

Marcadores asociados a reacciones cutáneas graves

Abacavir: HLA-B*5701, con cribado recomendado en todos los pacientes.
Alopurinol: HLA-B*5801.
Azatioprina: TPMT.
Carbamazepina: HLA-B*1502, y también HLA-A*3101 y HLA-B*1511.
Doxepina: CYP2D6 y CYP2C19.
Nevirapina: Varios marcadores, con distinción entre los asociados a exantema y los asociados a síndrome de hipersensibilidad.

Escenarios clínicos

Qué haría en consulta

Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.

Si vas a pedir la TPMT

Comprueba primero qué hace tu laboratorio: actividad enzimática o genotipo. Si es actividad, pregunta al paciente por transfusiones recientes, tabaco y función renal, porque los tres pueden falsear el resultado. Y comprueba si el panel incluye NUDT15: la mayoría no lo hace.

Si la TPMT sale intermedia

El capítulo indica reducir la dosis entre un 15 y un 50 %. La ficha técnica española es más matizada y dice que la mayoría de los heterocigotos toleran la dosis recomendada, aunque algunos necesiten reducirla. Sea cual sea la decisión, el hemograma se acorta.

Si la TPMT sale baja o nula

El capítulo recomienda no tratar con azatioprina. La ficha técnica dice que no se ha establecido la dosis óptima de inicio en el déficit homocigoto, que viene a ser lo mismo dicho con más prudencia. Busca otra opción.

Si la TPMT sale normal y te quedas tranquilo

No del todo. No predice la respuesta ni la reacción de hipersensibilidad, en lupus correlaciona mal con la neutropenia, y no cubre el NUDT15. El hemograma sigue siendo obligatorio con el mismo calendario.

Si el paciente con azatioprina toma alopurinol

Ninguna determinación te protege de eso. La interacción cierra la vía de la xantina oxidasa y aumenta mucho la mielotoxicidad con independencia del TPMT. Evítala, y si es imprescindible, reduce la azatioprina un 75 %.

Si vas a dar dapsona sistémica

Pide G6PD, sea cual sea el origen del paciente. Si el paciente ha hemolizado hace poco, el resultado puede salir falsamente normal por los reticulocitos jóvenes; en ese caso valen el estudio de familiares o el genotipo si la mutación es conocida.

Si el paciente deficiente en G6PD necesita antipalúdico

Cuidado, porque aquí el capítulo y la ficha técnica no dicen lo mismo. El capítulo sostiene que con cloroquina e hidroxicloroquina la hemólisis es mínima frente a la primaquina. La ficha técnica española de Resochín contraindica el déficit de G6PD. Ante esa discrepancia, lo prudente es atenerse a la ficha técnica y buscar alternativa o consultar con hematología.

Si el paciente deficiente en G6PD tiene metahemoglobinemia

No uses azul de metileno: produce hemólisis en el deficiente. Es la excepción que más se olvida del tratamiento estándar.

Si vas a hacer un tratamiento de campo con fluorouracilo tópico

Pregunta si ha tomado brivudina para un herpes zóster en las últimas semanas. La ficha técnica española de Tolak contraindica la combinación con brivudina, sorivudina y análogos, y exige separar ambos tratamientos al menos 4 semanas. Es una interacción que no está en el libro porque la brivudina apenas se usa fuera de Europa.

Si vas a recetar brivudina a alguien en tratamiento de campo

Lo mismo al revés, y es el sentido en que más fácil se produce el error: el zóster llega de urgencias o de atención primaria y nadie pregunta si el paciente se está poniendo fluorouracilo en la cara.

Si te preguntan si hay que determinar la DPD antes del fluorouracilo tópico

La ficha estadounidense que cita el capítulo dice que el medicamento no debe usarse en el déficit de DPD. La ficha española de Tolak no lo contraindica: lo trata como advertencia, con vigilancia estricta en el déficit conocido y medición de la actividad si se sospecha toxicidad. No es lo mismo, y aquí manda la segunda.

Si vas a valorar el cribado del HLA antes del alopurinol

La ficha técnica española dice que debe considerarse en subgrupos con alta prevalencia del alelo. El capítulo añade el argumento que falta: es coste-efectivo en asiáticos y afroamericanos, no en caucásicos ni hispanos. Eso explica por qué no es una práctica universal aquí.

Si te planteas pedir un panel farmacogenético amplio

El capítulo pone el techo: las determinaciones disponibles podrían abordar entre el 10 y el 20 % de las reacciones adversas. Su recomendación es apoyarse en la historia personal y familiar para identificar al paciente de riesgo y usar con criterio las pruebas en ese paciente, no pedirlas en bloque.

Si el paciente tuvo una reacción grave a una sulfamida

Pregunta por la familia. El defecto de detoxificación está en el 2 % de la población y los familiares de primer grado tienen riesgo aumentado, quizá uno de cada cuatro. Esa pregunta rinde más que cualquier panel.

Segunda mirada

Alternativas que merece la pena recordar

Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.

Genotipo en lugar de fenotipo para la TPMT

Qué es: Evita los factores que falsean la actividad enzimática.
Cuándo puede ser útil: Paciente transfundido recientemente, fumador, con insuficiencia renal o polimedicado.
Evidencia: Medicación, transfusiones recientes, tabaco e insuficiencia renal pueden dar un resultado de actividad inexacto.
Cómo se utiliza: Según lo que ofrezca el laboratorio; los tests rápidos de los alelos TPMT*3A y *3C están disponibles en laboratorios estándar según la obra.
Limitación principal: Hay discordancia con el fenotipo, sobre todo en el grupo intermedio, con concordancias del 76 al 99 %.

Estudiar a la familia en lugar de repetir la G6PD

Qué es: Alternativa cuando la determinación puede salir falsamente normal.
Cuándo puede ser útil: Hemólisis reciente, que eleva los reticulocitos jóvenes con actividad casi normal.
Evidencia: La obra los propone como sustituto fiable, porque la tasa de mutación espontánea del gen G6PD es muy baja.
Cómo se utiliza: Determinación en familiares, o genotipo directo si la mutación es conocida.
Limitación principal: Requiere disponibilidad de los familiares y una conversación que no siempre es sencilla.

Hidroxicloroquina o cloroquina en lugar de renunciar al antipalúdico

Qué es: La opción en el paciente deficiente en G6PD.
Cuándo puede ser útil: Lupus cutáneo u otra indicación de antipalúdico en un deficiente.
Evidencia: El capítulo sostiene que con las 4-aminoquinolinas la hemólisis parece mínima frente a la primaquina, que es una 8-aminoquinolina.
Cómo se utiliza: Según la pauta habitual, con la vigilancia oftalmológica que corresponde.
Limitación principal: La ficha técnica española de Resochín contraindica el déficit de G6PD, de modo que la afirmación del capítulo no se puede trasladar sin más. Y conviene revisar el estado de la ficha DermRX de cloroquina.

Separar cuatro semanas en lugar de renunciar a uno de los dos

Qué es: La solución práctica al conflicto entre brivudina y fluorouracilo tópico.
Cuándo puede ser útil: Paciente con queratosis actínicas en tratamiento de campo que desarrolla un herpes zóster, o al revés.
Evidencia: La ficha técnica de Tolak exige separar ambos tratamientos al menos 4 semanas.
Cómo se utiliza: Posponer el tratamiento de campo, que casi nunca es urgente, o elegir otro antiviral para el zóster.
Limitación principal: Exige que alguien haga la pregunta. En la práctica, el zóster y el tratamiento de campo suelen manejarlos personas distintas.

La anamnesis en lugar del panel

Qué es: Lo que el propio capítulo propone como cribado principal.
Cuándo puede ser útil: Siempre, y sobre todo antes de pedir determinaciones.
Evidencia: Las pruebas disponibles podrían abordar entre el 10 y el 20 % de las reacciones adversas; el resto depende de la historia y de la vigilancia.
Cómo se utiliza: Preguntar por reacciones adversas previas en el paciente y en la familia, y por el origen geográfico.
Limitación principal: Depende de que el paciente recuerde y sepa nombrar lo que le pasó, cosa que a menudo no ocurre.

Detalles que cambian la conducta

Perlas terapéuticas

◆Cuatro genes, no más

TPMT, G6PD, HLA-B*5801 y HLA-B*1502 son los que cambian una receta en dermatología.

◆Pregunta cuál hace tu laboratorio

Fenotipo y genotipo no responden a la misma pregunta ni tienen las mismas limitaciones.

◆La transfusión reciente falsea la TPMT

Se están midiendo hematíes ajenos.

◆TPMT baja: menos hígado, más médula

Es contraintuitivo y explica por qué la vigilancia es hematológica.

◆La mayoría de los paneles no traen NUDT15

Y el gen no está ni en la obra ni en la ficha técnica de Imurel.

◆Un TPMT normal no protege del alopurinol

Esa interacción va por la xantina oxidasa.

◆Nada de azul de metileno en el deficiente de G6PD

Produce hemólisis. Es la excepción que se olvida.

◆Cloroquina y G6PD: el libro y la ficha no coinciden

El capítulo dice hemólisis mínima; la ficha técnica de Resochín contraindica el déficit.

◆Brivudina y fluorouracilo, cuatro semanas

Contraindicación de la ficha española. No está en el libro.

◆Aquí la DPD es advertencia, no contraindicación

La ficha de Tolak y la estadounidense de Efudex no dicen lo mismo.

◆El techo es del 10 al 20 %

Es la parte de las reacciones adversas que estas pruebas podrían abordar.

Contraste con fuentes actuales

Actualización DermRX

Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.

Actualización DermRXUna contraindicación española que el capítulo no puede tener

La ficha técnica de Tolak, el fluorouracilo tópico al 4 % que es la presentación disponible en España, contraindica su uso en combinación con brivudina, sorivudina y sustancias análogas, porque pueden aumentar sustancialmente los niveles plasmáticos de fluorouracilo y la toxicidad asociada, y exige separar el tratamiento antiviral y la aplicación tópica al menos 4 semanas. La brivudina está comercializada aquí como Nervinex 125 mg y se prescribe para el herpes zóster, con frecuencia por el propio dermatólogo. El capítulo no menciona esta interacción, y no es un descuido: la brivudina apenas se usa fuera de Europa. Es el tipo de riesgo que solo aparece al leer el libro desde aquí.

Fuente: Ficha técnica de Tolak 40 mg/g crema, número de registro 84849, CIMA-AEMPS, apartados 4.3 y 4.4, y consulta del principio activo brivudina, 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXY una contraindicación del capítulo que aquí no lo es

El capítulo cita la ficha estadounidense de Efudex, que advierte de que el medicamento no debe usarse en pacientes con déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa, y menciona incluso una prueba comercial para determinarlo. Efudix no está comercializado en España, como ya se detalló en la lectura de tratamiento de campo de las queratosis actínicas. La ficha técnica de Tolak no incluye el déficit de DPD entre las contraindicaciones: lo trata como advertencia, señalando que se han comunicado casos de mayor toxicidad con actividad enzimática reducida, que el paciente con déficit conocido debe someterse a vigilancia estricta de signos y síntomas de toxicidad sistémica, y que la medición de la actividad puede considerarse cuando se sospecha toxicidad farmacológica. La diferencia entre contraindicar y advertir no es retórica.

Fuente: Ficha técnica de Tolak 40 mg/g crema, número de registro 84849, CIMA-AEMPS, apartados 4.3 y 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXLa ficha técnica española de la azatioprina es más prudente que el capítulo

El capítulo da cifras concretas: dosis estándar en el homocigoto silvestre, reducción del 15 al 50 % en el heterocigoto y recomendación de no tratar con dos alelos mutantes. La ficha técnica de Imurel recomienda evaluar la actividad enzimática de la TPMT antes de iniciar el tratamiento, dice que no se ha establecido la dosis óptima de inicio para pacientes con deficiencia homocigótica y señala que la mayoría de los pacientes con deficiencia heterocigótica pueden tolerar la dosis recomendada, aunque algunos puedan necesitar una reducción. Es decir: la obligación de determinar es la misma, pero la ficha no fija el porcentaje de reducción. Quien escriba un protocolo debe saber de dónde toma cada número.

Fuente: Ficha técnica de Imurel 50 mg comprimidos recubiertos con película, número de registro 50043, CIMA-AEMPS, apartado 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXEl gen que no está en ninguno de los dos textos

Ni el capítulo 3, dedicado precisamente a los polimorfismos, ni el capítulo de azatioprina, ni la ficha técnica española de Imurel mencionan el NUDT15. Sus variantes con pérdida de función reducen la degradación de los metabolitos activos de las tiopurinas y también predisponen a mielosupresión, y son frecuentes en población asiática e hispana. La guía del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, en su actualización de 2018, formula sus recomendaciones de dosis inicial de azatioprina, mercaptopurina y tioguanina sobre los genotipos de TPMT y NUDT15 conjuntamente. Esta laguna ya se registró al escribir la lectura de azatioprina de esta colección y se repite aquí porque es el capítulo que debería haberla cubierto.

Fuente: Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. Resumen consultado en PubMed. Contrastado con el capítulo 3 y con la ficha técnica de Imurel.

Actualización DermRXUna discrepancia entre el capítulo y la ficha técnica española

El capítulo afirma que, aunque la primaquina produce hemólisis en el deficiente de G6PD, con los antipalúdicos que se usan en dermatología (cloroquina e hidroxicloroquina, que son 4-aminoquinolinas) la hemólisis parece mínima. La ficha técnica española de Resochín, que es la única cloroquina comercializada aquí, incluye el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa entre sus contraindicaciones, junto con la anemia hemolítica y el favismo. No es un matiz de redacción: una cosa es decir que el riesgo es bajo y otra contraindicar. Ante la discrepancia, lo aplicable aquí es la ficha técnica. Conviene además tenerlo presente porque esa misma ficha recoge indicaciones dermatológicas explícitas, incluidas conectivopatías, actinodermatosis y rosácea, y exige exploración oftalmológica antes de iniciar un tratamiento prolongado y después a intervalos de 3 meses.

Fuente: Ficha técnica de Resochín 155 mg comprimidos recubiertos, número de registro 15797, CIMA-AEMPS, apartados 4.1, 4.2 y 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXLo mejor del capítulo es que dice qué no hay que pedir

Con el NAT2 es explícito: entre el 40 y el 70 % de los caucásicos son acetiladores lentos y las reacciones adversas graves son raras, de modo que hay otros factores implicados y la utilidad de determinarlo de rutina es cuestionable. Con los polimorfismos del citocromo el mensaje es parecido: explican variabilidad pero no generan una prueba previa a una receta dermatológica. Y pone un techo honesto al conjunto: las determinaciones disponibles podrían abordar entre el 10 y el 20 % de las reacciones adversas. En un campo donde la tentación es pedir paneles amplios, ese encuadre vale más que una lista de genes.

Fuente: Capítulo 3 de la obra, apartados de NAT2 y de predicción de reacciones cutáneas graves.

Actualización DermRXY su recomendación final, que no es genética

El capítulo cierra diciendo que, mientras no existan pruebas accesibles para todos los polimorfismos con relevancia clínica, el clínico debe apoyarse en la historia personal y familiar para cribar a los pacientes con alto riesgo de reacción adversa, y usar con criterio las pruebas disponibles en esos pacientes de riesgo. Dicho de otro modo: la pregunta por reacciones previas, en el paciente y en su familia, sigue siendo la herramienta de cribado con más rendimiento, y es también la que más se omite.

Fuente: Capítulo 3 de la obra, conclusión del apartado de predicción de reacciones cutáneas graves.

Para la consulta

Prescripción práctica

Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.

Rp/Antes de la primera receta de azatioprina

Solicitar TPMT, sabiendo si el laboratorio da fenotipo o genotipo
Preguntar por transfusión reciente, tabaco e insuficiencia renal si es fenotipo
Comprobar si el panel incluye NUDT15 y, si no, decirlo al paciente
Preguntar expresamente por alopurinol y febuxostat

La TPMT no predice la respuesta ni la hipersensibilidad. El hemograma se hace igual y con el mismo calendario.

Rp/Antes de la primera dosis de dapsona sistémica

Solicitar G6PD cuantitativa, sea cual sea el origen del paciente
Si ha hemolizado recientemente, contar con que el resultado puede salir falsamente normal
Alternativas en ese caso: estudio de familiares o genotipo si la mutación es conocida
Si no puede esperarse, hemograma cada 1 o 2 días las primeras 1 o 2 semanas

El gel tópico de dapsona al 5 % no requiere determinación previa.

Rp/Antes de un tratamiento de campo con fluorouracilo tópico

Preguntar por brivudina o sorivudina en las últimas semanas
Si las ha tomado, esperar al menos 4 semanas
No hace falta determinar la DPD de forma sistemática
Si hay déficit conocido de DPD, vigilancia estricta de toxicidad sistémica

La contraindicación con brivudina es de la ficha técnica española y no figura en el capítulo.

Rp/Antes de recetar brivudina para un zóster

Preguntar si está en tratamiento de campo con fluorouracilo tópico
Si lo está, elegir otro antiviral o separar 4 semanas
Dejar anotado el motivo en la historia
Avisar al paciente de que no reanude el tópico por su cuenta

Es el sentido en que más fácil se produce el error, porque el zóster suele verlo otro profesional.

Rp/La anamnesis farmacogenética, en cuatro preguntas

Reacciones adversas previas a medicamentos, y cuáles
Reacciones graves en familiares de primer grado
Origen geográfico, por las frecuencias alélicas y por el déficit de G6PD
Medicación concomitante que pueda cerrar vías metabólicas

Es lo que el capítulo propone como cribado principal, y rinde más que cualquier panel amplio.

Recursos relacionados

Conectar con DermRX

Cribado previo a sistémicos→Monitorización por fármaco→Interacciones en dermatología→Ficha de azatioprina→Lectura de azatioprina→Lectura de queratosis actínicas: tratamiento de campo→Uso fuera de ficha técnica en dermatología→

Fuentes

Referencias

Lectura de referencia

Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1)

Fuentes consultadas para contrastar y actualizar

Lectura de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª ed., Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021. Capítulo 3, Polymorphisms: Why Individual Drug Responses Vary (Schaffenburg WC, Lockshin BN, DeKlotz CMC).
Ficha técnica de Tolak 40 mg/g crema, número de registro 84849, CIMA-AEMPS, apartados 4.3 y 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí proceden la contraindicación con brivudina y sorivudina, la separación de 4 semanas y el tratamiento del déficit de DPD como advertencia.
Ficha técnica de Imurel 50 mg comprimidos recubiertos con película, número de registro 50043, CIMA-AEMPS, apartado 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí procede la recomendación de evaluar la actividad de TPMT antes de iniciar y la ausencia de mención al NUDT15.
Consulta de los principios activos brivudina y azatioprina, y del nombre Tolak, en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados. Consultada el 6 de septiembre de 2026.
Ficha técnica de Resochín 155 mg comprimidos recubiertos con película, número de registro 15797, CIMA-AEMPS, apartados 2, 4.1, 4.2 y 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí procede la contraindicación del déficit de G6PD y la periodicidad de la exploración oftalmológica.
Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. Resumen consultado en PubMed.
Frecuencias poblacionales, porcentajes de actividad enzimática, tasas de concordancia entre fenotipo y genotipo, rangos de reducción de dosis y tabla de marcadores HLA, según lo recogido en el capítulo 3. No verificados en las publicaciones originales.