El investigador que convirtió las queratinas en el código molecular de la identidad epitelial
Biología epidérmica · Queratinas · Diferenciación epitelial · Células madre · Folículo piloso · Dermatología molecular
Por qué importa
Thomas T. T. Sun es una de las figuras fundamentales en la construcción de la biología molecular moderna de los epitelios.
Su gran aportación fue ayudar a demostrar que las queratinas no son simplemente proteínas estructurales que rellenan el citoplasma del queratinocito.
Su expresión cambia de manera extraordinariamente ordenada dependiendo de:
qué tipo de epitelio estamos estudiando,
qué grado de diferenciación ha alcanzado la célula
y en qué compartimento del tejido se encuentra.
Las queratinas podían utilizarse, por tanto, como auténticos marcadores moleculares de identidad y diferenciación celular.
La aportación que cambió la dermatología
Durante los años setenta y ochenta, Sun y sus colaboradores estudiaron sistemáticamente las proteínas que forman los filamentos intermedios de las células epiteliales.
Trabajando inicialmente también con Howard Green, caracterizó las queratinas producidas por queratinocitos humanos cultivados y los cambios asociados a su diferenciación terminal.
Posteriormente, mediante técnicas bioquímicas, electroforesis, anticuerpos monoclonales e inmunohistoquímica, su grupo demostró que las queratinas constituían una familia molecular extraordinariamente heterogénea.
Y esa heterogeneidad no era aleatoria.
Seguía reglas.
Determinadas queratinas aparecían en epitelios simples.
Otras caracterizaban epitelios escamosos estratificados.
Y otras aparecían específicamente cuando los queratinocitos iniciaban su diferenciación hacia una epidermis queratinizada.
La epidermis como programa de diferenciación
La epidermis podía reinterpretarse entonces como una secuencia molecular.
Los queratinocitos basales relativamente indiferenciados expresan un determinado repertorio de queratinas.
Cuando abandonan la capa basal y comienzan su diferenciación, modifican ese repertorio.
La célula cambia de posición.
Cambia de morfología.
Cambia de función.
Y al mismo tiempo cambia las queratinas que expresa.
Sun ayudó así a demostrar que la arquitectura vertical de la epidermis refleja un programa molecular de diferenciación.
La histología y la biología molecular comenzaban a describir el mismo proceso utilizando lenguajes diferentes.
Las queratinas como código de identidad
Este principio resultó extraordinariamente poderoso.
Si una determinada célula expresa un conjunto concreto de queratinas, esa combinación proporciona información sobre:
su origen epitelial,
su estado de diferenciación
y el programa biológico que está ejecutando.
En sus trabajos clásicos, Sun y colaboradores propusieron precisamente utilizar las diferentes clases de queratinas como marcadores moleculares de distintos tipos de diferenciación epitelial.
La expresión de queratinas se convirtió así en una especie de huella molecular de la célula epitelial.
De la biología básica al diagnóstico
La consecuencia fue mucho mayor que comprender mejor la epidermis.
Si los epitelios normales conservaban patrones característicos de queratinas, las células tumorales podían mantener parte de esa identidad.
Esto proporcionó una nueva herramienta para la patología.
Los anticuerpos frente a citoqueratinas podían ayudar a establecer que una neoplasia era de origen epitelial y, mediante determinados perfiles de expresión, contribuir a caracterizar su diferenciación.
Las queratinas pasaron así:
del laboratorio de biología celular → al laboratorio de anatomía patológica.
La misma familia de proteínas utilizada para estudiar cómo madura un queratinocito podía utilizarse para investigar de dónde procede una célula tumoral.
El folículo piloso y las células madre
El programa científico de Sun se extendió posteriormente hacia otra pregunta fundamental:
¿dónde están las células madre que permiten regenerar continuamente los epitelios cutáneos?
El folículo piloso constituye un sistema especialmente adecuado para responderla porque atraviesa repetidamente fases de crecimiento, involución y reposo.
Los trabajos de Sun, Rebecca Morris, George Cotsarelis, Robert Lavker y otros investigadores ayudaron a situar progresivamente una población de células madre epiteliales en la región denominada bulge.
Estudios realizados con Sun demostraron que los queratinocitos de la región superior del folículo humano poseían una capacidad proliferativa in vitro superior a la de otras regiones foliculares.
K15 y la identidad de la célula madre folicular
Posteriormente, trabajos relacionados con esta línea identificaron queratina 15 (K15) como un marcador preferencial de las células del bulge humano.
Estas células mostraban características propias de células madre:
ciclo celular lento,
alta capacidad proliferativa
y expresión elevada de integrina β1.
La queratina volvía a desempeñar el mismo papel conceptual que décadas antes:
decirnos quién es una célula.
Primero las queratinas habían permitido reconocer diferentes estados de diferenciación epidérmica.
Ahora ayudaban a identificar una población celular situada en el origen de la regeneración folicular.
De la diferenciación a la regeneración
Aquí aparece una continuidad especialmente elegante en la obra de Sun.
Primero estudió:
cómo una célula epitelial adquiere una identidad diferenciada.
Después:
cómo determinadas células conservan una identidad poco diferenciada y permiten regenerar el tejido.
Diferenciación y células madre son, en realidad, las dos direcciones de una misma pregunta:
¿cómo construye y mantiene un epitelio su organización celular?
El folículo piloso proporcionó un modelo extraordinario para estudiar este problema.
Una nueva manera de leer la epidermis
Antes de esta revolución molecular, el dermatólogo podía observar la epidermis mediante su arquitectura:
capa basal → estrato espinoso → estrato granuloso → estrato córneo.
Después fue posible añadir otra lectura:
programa de expresión génica → repertorio de queratinas → estado de diferenciación → función celular.
La epidermis dejaba de ser simplemente una sucesión de capas.
Se convertía en un sistema dinámico de linajes celulares y programas moleculares.
Esta transformación intelectual es una de las bases de la dermatología experimental contemporánea.
De Sun a las queratinopatías
Existe además una consecuencia histórica especialmente importante.
Una vez demostrado que diferentes queratinas caracterizan compartimentos epidérmicos específicos, surgía una pregunta inevitable:
¿qué ocurre cuando una de esas queratinas está mutada?
Los trabajos posteriores de Elaine Fuchs, Dennis Roop y otros investigadores demostrarían que las mutaciones de queratinas pueden producir directamente enfermedades humanas.
La expresión específica de cada queratina explicaba incluso dónde se producía la lesión.
Una alteración de una queratina basal provocaba fragilidad basal.
Una alteración de una queratina suprabasal producía enfermedad en capas más superficiales.
La genodermatología molecular podía así conectar:
queratina → compartimento celular → mutación → histología → fenotipo clínico.
La cartografía molecular construida por Sun y sus contemporáneos había proporcionado parte del lenguaje necesario para interpretar esas enfermedades.
Por qué es un gigante
Porque ayudó a cambiar lo que significaba una queratina.
Antes podía considerarse fundamentalmente una proteína estructural.
Después de trabajos como los de Sun, las queratinas podían utilizarse para responder preguntas mucho más profundas:
¿qué tipo de célula es?
¿de qué epitelio procede?
¿está indiferenciada o diferenciándose?
¿en qué compartimento tisular se encuentra?
¿qué programa biológico está ejecutando?
Y posteriormente:
¿puede ser una célula madre?
Las queratinas se convirtieron así en un lenguaje molecular de la diferenciación epitelial.
Ese lenguaje acabaría siendo fundamental para la biología epidérmica, la dermatopatología, la oncología, la investigación de células madre y la comprensión molecular de las genodermatosis.
Thomas T. T. Sun es un gigante porque ayudó a demostrar que las queratinas no solo sostienen a las células epiteliales: también revelan quiénes son.
Legado
El legado de Thomas T. T. Sun conecta algunos de los grandes capítulos de la dermatología molecular contemporánea:
queratinas, diferenciación epidérmica, identidad epitelial, células madre y folículo piloso.
Sus trabajos clásicos demostraron que diferentes clases de queratinas presentan patrones de expresión relacionados con el tipo de epitelio y su estado de diferenciación.
Posteriormente, el estudio del folículo piloso y de marcadores como K15 contribuyó a caracterizar el nicho de células madre epiteliales humanas.
Su obra forma así un puente intelectual entre la primera biología molecular del queratinocito y la moderna comprensión de la regeneración, las células madre y las enfermedades de las queratinas.
Conceptos asociados
Queratinas · Citoqueratinas · Filamentos intermedios · Queratinocito · Diferenciación epidérmica · Epitelio estratificado · K5/K14 · K1/K10 · K15 · Células madre epiteliales · Bulge folicular · Folículo piloso · Inmunohistoquímica · Genodermatosis
En una frase
Thomas T. T. Sun ayudó a descubrir que las queratinas no solo construyen el esqueleto de una célula epitelial: constituyen un código que revela su identidad, su estado de diferenciación y su destino.