💊 Nivolumab + Relatlimab (Opdualag®)

👉 Idea-fuerza: combinación fija de nivolumab (anti-PD-1) y relatlimab (anti-LAG-3) que actúa bloqueando dos frenos inmunitarios complementarios de la célula T, PD-1 y LAG-3, potenciando de forma coordinada la respuesta antitumoral con menor toxicidad que el doble bloqueo PD-1/CTLA-4.
💡 Representa la tercera generación de inmunoterapia combinada en melanoma avanzado, con mayor eficacia que PD-1 en monoterapia y mejor tolerancia que nivolumab + ipilimumab. Aprobado por la Comisión Europea el 15 de septiembre de 2022 y disponible en España para melanoma avanzado o metastásico no resecable.

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• Nombre comercial: Opdualag®
  
• Principios activos: nivolumab 240 mg + relatlimab 80 mg
  
• Clase / dianas:
  
  • Nivolumab: anticuerpo monoclonal IgG4 anti-PD-1.
  • Relatlimab: anticuerpo monoclonal IgG4 anti-LAG-3 (lymphocyte activation gene-3).
• Forma farmacéutica: concentrado para perfusión IV.
• Condición de uso: medicamento hospitalario; administración en oncología con monitorización inmunológica.
• Situación regulatoria (España 2025): aprobado por la EMA (2024) y financiado por el SNS para melanoma irresecable o metastásico en adultos y adolescentes ≥ 12 años.

Opdualag está autorizado en primera línea del melanoma avanzado irresecable/metastásico, desde 12 años, con expresión tumoral PD-L1 <1%. Fuente: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1221679001/FT_1221679001.html

Aprobadas (EMA/AEMPS, 2025):
• Melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes ≥ 12 años y ≥ 40 kg.

En investigación:
• Melanoma adyuvante (tras resección de estadio III/IV) – el ensayo RELATIVITY-098 no alcanzó su objetivo primario de supervivencia libre de recurrencia (RFS) (anunciado en febrero de 2025) y el fármaco no está aprobado para adyuvancia.
• Cáncer hepatocelular, pulmón y otros tumores sólidos – ensayos en curso.

• PD-1 y LAG-3 son receptores inhibitorios expresados en linfocitos T agotados dentro del microambiente tumoral.
• El bloqueo dual restaura la proliferación y citotoxicidad de los linfocitos T de forma sinérgica.
• Relatlimab reduce la señal inhibitoria LAG-3-MHC II, mientras nivolumab impide la unión PD-1 ↔ PD-L1/2, permitiendo una reactivación más sostenida con menor tormenta citoquínica que con anti-CTLA-4.

• PFS mediana: 10,1 meses con Opdualag vs 4,6 meses con nivolumab solo (HR 0,75; p = 0,006).
• Supervivencia global (SG): mediana no alcanzada al corte 33 meses; beneficio mantenido.
• Tasa de respuesta objetiva (ORR): 43 % vs 33 % con nivolumab solo.
• Eventos G3-4 relacionados: ~19 % (vs 10 % con nivolumab, 59 % con nivo+ipi).
  (N Engl J Med 2022; 386:24–34)
  

Hipersensibilidad a nivolumab, relatlimab o excipientes.

Riesgo de toxicidad inmunomediada multiorgánica, incluida miocarditis. Valorar autoinmunidad, trasplante e inmunosupresión; vigilar también después de finalizar.

• Sin metabolismo CYP significativo.
• Evitar inmunosupresores sistémicos (reducen eficacia).
• Compatibilidad plena con otros anticuerpos IV si no se mezclan en línea.

• Contraindicado. Bloqueo PD-1/PD-L1/LAG-3 puede alterar tolerancia materno-fetal.
• Anticoncepción eficaz durante y 5 meses tras la última dosis.
• Lactancia: no recomendada.

• Evitar vacunas vivas durante tratamiento.
• Permitidas: inactivadas (gripe, COVID-19, neumococo).
• No requiere profilaxis antimicrobiana salvo uso prolongado de esteroides.

Confirmar indicación y PD-L1 con ensayo validado. Evaluar función renal/hepática, tiroides y glucemia; revisar estado cardiaco, síntomas basales y comorbilidades según protocolo oncológico.

• Dosis recomendada: nivolumab 480 mg + relatlimab 160 mg (equivalente a dos viales de 20 ml) por perfusión IV cada 4 semanas, en adultos y adolescentes ≥ 12 años.
• Duración: hasta progresión, toxicidad inaceptable o 2 años de tratamiento.
• Perfusión intravenosa durante un periodo de 30 minutos para todas las dosis.
• No mezclar con otros fármacos en la misma línea IV.

Llevar tarjeta del tratamiento. Avisar de inmediato por dolor torácico, disnea, debilidad intensa, diarrea persistente, ictericia, cefalea o ampollas. No tratar estos síntomas por cuenta propia.

Frecuentes (> 10 %): fatiga, rash, prurito, diarrea, artralgia, hipotiroidismo, elevación leve de transaminasas.
Inmunomediados (≤ 20 %): dermatitis, colitis, hepatitis, tiroiditis, neumonitis, hipofisitis, artritis autoinmune.
Graves (3–4): colitis, hepatitis, neumonitis, endocrinopatías severas (raro, < 5 %).
Cutáneos: rash maculopapular, liquenoide, vitíligo, psoriasis de novo, pénfigoide bulloso.

🛠️ Manejo

• Grado 1–2: corticoide tópico, antihistamínico, continuar.
• Grado 2 persistente / 3: pausar, prednisona 0,5–1 mg/kg/día 4–6 sem, reanudar al ≤ G1.
• Grado 4: suspender definitivamente.
• Endocrinopatías → sustituir hormona; no siempre precisa suspensión.

Antes de iniciar: hemograma, perfil hepático-renal, TSH/T4 libre, cortisol AM, glucemia, VIH / VHB / VHC.
Durante: analítica cada 3-6 semanas, evaluación de síntomas inmunomediados (piel, intestino, pulmón, hígado, tiroides).
Imagen: TAC/PET cada 12 semanas las primeras fases.

Monitorizar niveles séricos de troponina al inicio y antes de cada dosis durante al menos los dos primeros meses de tratamiento para la detección precoz de miocarditis inmunomediada.

• Pausar: toxicidad G2 persistente o G3 controlable.
• Suspender definitivamente: G4 o evento grave recurrente.
• Reintroducir: al ≤ G1 y con corticoide ≤ 10 mg prednisona equivalente.

• No inmunosupresor directo; posponer cirugía si toxicidad ≥ G2 o corticoides > 10 mg/día.

Ventajas ✅
• Bloqueo dual PD-1 + LAG-3: mejora control inmunitario con < toxicidad que PD-1 + CTLA-4.
• Perfil de seguridad manejable (≈ 20 % EA G3-4).
• Posología mensual cómoda.
• Aprobado y financiado en España para melanoma avanzado.

Desventajas ⚠️
• No indicado aún en adyuvancia (ensayos en curso).
• Toxicidades inmunes similares a otros checkpoints.
• Coste elevado; uso hospitalario exclusivo.

Lipson E J et al. N Engl J Med. 2022; 387(1):23–34.

Long G V et al. J Clin Oncol. 2023; 41(4):795–805.

Schadendorf D et al. Eur J Cancer. 2023; 188:112952.