💊 SIROLIMUS (RAPAMUNE®, RAPAMICINA)

Sirolimus (rapamicina) es un inmunomodulador y antiproliferativo selectivo que actúa inhibiendo la vía mTOR (mammalian Target of Rapamycin).
Bloquea la proliferación de células endoteliales, linfáticas y T, ejerciendo un efecto antiangiogénico, antifibrótico y antiinflamatorio sostenido.
En dermatología, su uso se ha consolidado en el manejo de malformaciones vasculares y linfáticas, angiofibromas faciales, síndromes de sobrecrecimiento (PROS, CLOVES, KTS) y patologías inflamatorias o neoplásicas dependientes de mTOR, como granuloma anular, lupus proliferativo o carcinoma cutáneo postrasplante.

Clase farmacológica: inhibidor selectivo de mTOR (macrólido lactónico).
Mecanismo de acción: se une al complejo FKBP12, inhibe mTORC1 y bloquea la señal de crecimiento, angiogénesis y linfangiogénesis.
Vías disponibles: oral y tópica (formulación magistral o gel hospitalario).
Biodisponibilidad oral: 14–18 %.
Semivida plasmática: 60 horas.
Metabolismo: hepático (CYP3A4 y P-gp).
Eliminación: fecal (principal) y renal mínima.
Presentaciones: Rapamune® comprimidos 1 y 2 mg; solución oral 1 mg/mL.
Monitorización plasmática (uso sistémico): niveles terapéuticos entre 5–10 ng/mL.

✔️ Profilaxis del rechazo de trasplante renal (en combinación con otros inmunosupresores).

✔️ Linfangioleiomiomatosis (S-LAM): el sirolimus oral está aprobado por la FDA (2015) y la EMA (2018) para el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis esporádica (S-LAM) en adultos con enfermedad pulmonar de moderada a severa o con deterioro rápido de la función pulmonar.

✔️ Sirolimus tópico 0,2% gel (Hyftor®): indicación aprobada por la FDA (2022) y la EMA (2023) para el tratamiento de los angiofibromas faciales asociados a esclerosis tuberosa en adultos y niños de 6 años o más.

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Rapamune oral: prevención del rechazo en determinados trasplantes renales y linfangioleiomiomatosis esporádica. Hyftor gel: angiofibromas faciales asociados a esclerosis tuberosa desde 6 años. Las fórmulas magistrales y otros usos vasculares no comparten automáticamente estas autorizaciones. EMA: Hyftor.

Malformaciones vasculares complejas (capilares, venosas, arteriovenosas o mixtas)
Malformaciones linfáticas difusas o microquísticas
Síndrome de CLOVES, KTS (Klippel–Trénaunay) o PROS (PIK3CA-related overgrowth spectrum)
Linfangioma circunscrito
Angiofibromas faciales en esclerosis tuberosa (oral) — véase indicación aprobada para sirolimus tópico (Hyftor®)
Hiperplasia sebácea facial diseminada (trasplantes, inmunosupresión)
Granuloma anular diseminado refractario
Prurito refractario postrasplante o postquimioterapia
Aftosis recurrente o úlceras autoinmunes
Hemangioendotelioma epitelioide cutáneo y angiosarcoma (terapia adyuvante)
Prevención de carcinoma epidermoide en trasplantados (efecto antitumoral mTOR)
Síndromes linfáticos sistémicos con manifestaciones cutáneas

🔹 Antiproliferativo y antiangiogénico: inhibe VEGF, PDGF y HIF-1α, reduciendo el crecimiento vascular anómalo.
🔹 Antiinflamatorio: suprime la activación de linfocitos T y B, estabilizando la inflamación dérmica crónica.
🔹 Antifibrótico: inhibe TGF-β, evitando la cicatrización excesiva y la fibrosis.
🔹 Antitumoral: bloquea la proliferación de queratinocitos displásicos y reduce el riesgo de carcinoma cutáneo postrasplante.

En angiofibromas faciales del complejo de esclerosis tuberosa, Hyftor tópico demostró mejoría a las 12 semanas; no extrapolar ese plazo al sirolimus oral ni a otras formulaciones. Fuente: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hyftor

Hipersensibilidad a sirolimus o excipientes. Revisar formulación y circunstancias clínicas antes de prescribir.

Evitar la combinación con inhibidores o inductores del CYP3A4 (claritromicina, ketoconazol, rifampicina, carbamazepina).
Controlar periódicamente función hepática y renal.
Precaución en dislipemia, hipertensión, obesidad o diabetes.
Evitar vacunas con virus vivos durante el tratamiento.
En dosis altas, aplicar profilaxis antiséptica oral para prevenir mucositis.

Inhibidores potentes de CYP3A4 → aumentan niveles (claritromicina, ketoconazol, ritonavir).
Inductores de CYP3A4 → reducen niveles (rifampicina, fenitoína, carbamazepina).
Evitar pomelo y derivados (incrementan biodisponibilidad).
Con inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina) → riesgo de nefrotoxicidad.
Con vacunas vivas → riesgo de infección sistémica.

🚫 Contraindicado en caso de hipersensibilidad al sirolimus, a otros macrólidos o a cualquiera de los excipientes de la formulación.

🚫 Contraindicado en embarazo y lactancia.
Efecto embriotóxico y teratogénico demostrado en modelos animales.
Usar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y 12 semanas después de suspenderlo.

Rapamune: evitar embarazo salvo clara necesidad; anticoncepción durante tratamiento y 12 semanas después. Interrumpir lactancia. Puede alterar parámetros seminales, habitualmente de forma reversible.

Para vía sistémica: hemograma, función renal/hepática, lípidos, proteinuria, medicación y riesgo infeccioso; planificar niveles valle. No extrapolar automáticamente este programa al uso tópico localizado.

Inicio: 1 mg/día por vía oral.
Titulación: aumentar hasta 2 mg/día (1 o 2 tomas) según respuesta.
Niveles plasmáticos objetivo: 5–10 ng/mL.
Duración: indefinida o por ciclos de 6–12 meses según patología.

Pautas orientativas según indicación:
Malformaciones vasculares o linfáticas → 1–2 mg/día (niveles 8–10 ng/mL).
Angiofibromas faciales o esclerosis tuberosa → 1–2 mg/día (niveles 5–8 ng/mL).
Granuloma anular diseminado o prurito refractario → 0,5–1 mg/día (niveles 4–6 ng/mL).

Concentración: 0,1–1 % en base gel, crema anhidra o ungüento.
Aplicación: 1–2 veces al día sobre las lesiones.
Duración: 3–6 meses con reevaluación clínica.
Usos principales: angiofibromas faciales, hiperplasia sebácea, linfangiomas y granulomas.
Efectos locales: eritema, prurito leve o sequedad transitoria.

No cambiar formulación ni dosis. Evitar pomelo y comunicar medicación nueva, cirugía, fiebre o disnea. AEMPS: Rapamune, revisión 28/09/2026.

Indicado en: malformaciones vasculares, síndromes linfáticos y de sobrecrecimiento (CLOVES, KTS, PROS).
Dosis inicial: 0,05–0,1 mg/kg/día.
Ajuste: cada 2–3 semanas según niveles plasmáticos (objetivo 5–10 ng/mL).
Mantenimiento: 0,1–0,2 mg/kg/día.
Duración: 6–12 meses o indefinida según respuesta clínica.
Monitorización: hemograma, función hepática, renal y lípidos cada 4–8 semanas.

💡 La respuesta pediátrica es excelente: reducción de volumen y exudado linfático en 2–3 meses, sin inmunosupresión significativa.

🙂 Frecuentes: aftas orales, acné, dislipemia, hipertrigliceridemia, erupción acneiforme leve.
🟡 Moderados: hipertensión, retraso en la cicatrización, anemia leve, trombocitopenia.
🔴 Graves (poco frecuentes): neumonitis intersticial, proteinuria, infecciones graves, mucositis ulcerada.

⛔ ADVERTENCIAS DE SEGURIDAD DE MÁXIMO NIVEL (Boxed Warnings FDA):
— Trasplante hepático: el uso de sirolimus se ha asociado a un aumento de la mortalidad, pérdida del injerto y trombosis de la arteria hepática. No se debe utilizar sirolimus como terapia de inmunosupresión en pacientes con trasplante hepático.
— Trasplante pulmonar: se han notificado casos de dehiscencia bronquial, en algunos casos con desenlace fatal, en trasplantados de pulmón tratados con sirolimus. No está indicado en este contexto.
— Riesgo oncogénico: el sirolimus aumenta el riesgo de linfomas y otros tumores malignos, en particular cáncer de piel. Minimizar la exposición solar y vigilar la aparición de nuevas lesiones cutáneas.

💡 La mucositis y la hipertrigliceridemia son los efectos más comunes y se corrigen reduciendo la dosis o con medidas de soporte.

Mucositis oral → enjuagues con ácido hialurónico o anestésico; reducir la dosis un 25–50 %.
Dislipemia → dieta hipograsa y estatinas (rosuvastatina o pravastatina).
Hipertensión → evitar IECAs (Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina) por riesgo aumentado de angioedema. Preferir bloqueadores de canales de calcio; considerar ARA-II con precaución.
Acné inducido → tratamiento con retinoides tópicos o antibióticos orales cortos.
Infección leve → suspender temporalmente y reintroducir al resolverse.

Antes de iniciar: hemograma, lípidos, glucemia, función hepática y renal, presión arterial.
Durante el tratamiento:

• Analítica completa cada 4–8 semanas.
• Control de niveles plasmáticos si uso sistémico.
• Medición de TA y control de mucosas.

Vigilar infección, estomatitis, edema, cicatrización y síntomas pulmonares; documentar respuesta según enfermedad.

Ajustar o interrumpir ante toxicidad significativa según especialista; considerar semivida prolongada e interacciones al cambiar tratamiento.

Ventajas:
✅ Alta eficacia antiangiogénica en malformaciones vasculares.
✅ Reducción de lesiones angiofibromatosas y linfáticas.
✅ Acción antifibrótica y antiinflamatoria sostenida.
✅ Disponibilidad oral y tópica.
✅ Efecto antitumoral y preventivo postrasplante.

Desventajas:
⚠️ Mucositis y dislipemia frecuentes.
⚠️ Retraso de cicatrización quirúrgica.
⚠️ Necesidad de control analítico regular.

Hofbauer GF et al. Br J Dermatol. 2008; 159(3): 762–764.

Koenig MK et al. J Child Neurol. 2012; 27(3): 276–280.

Nathan N et al. J Am Acad Dermatol. 2015; 73(5): 802–808.