Vemurafenib (Zelboraf®) 🧬

Inhibidor selectivo de BRAF V600E/K, bloquea la activación constitutiva de la vía MAPK/ERK (RAS–RAF–MEK–ERK).
Fue un hito en la terapia dirigida del melanoma metastásico al producir respuestas rápidas, reducción tumoral visible y control sintomático temprano.
Su papel se extiende a tumores cutáneos con activación MAPK.

Nombre comercial (España): Zelboraf® (Roche)
Genérico disponible: No
Clase/diana: inhibidor selectivo de BRAF V600
Presentaciones: comprimidos de 240 mg
Condición de uso: diagnóstico hospitalario; solo en pacientes con mutación BRAF V600E/K confirmada

Zelboraf está autorizado para adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. Confirmar mutación mediante prueba validada y estrategia oncológica.

Indicaciones aprobadas (EMA/AEMPS) ✔️

• Melanoma irresecable o metastásico BRAF V600E/K

Nota clínica: Vemurafenib en monoterapia no tiene aprobación para tratamiento adyuvante por la EMA ni la AEMPS. El estudio pivotal BRIM-8 no alcanzó el objetivo primario en la cohorte principal. La adyuvancia estándar en melanoma resecado con alto riesgo se realiza con la combinación dabrafenib/trametinib o inmunoterapia.

Off-label

• Carcinoma papilar y anaplásico de tiroides BRAF-mutados
• [ELIMINADO — USO CONTRAINDICADO] Carcinoma epidermoide cutáneo metastásico con activación MAPK: esta indicación off-label ha sido eliminada. Vemurafenib es un inductor conocido de carcinomas epidermoides cutáneos y queratoacantomas debido a la activación paradójica de la vía MAPK en células BRAF wild-type; su uso terapéutico en esta patología es contradictorio y potencialmente peligroso.
• Hidradenocarcinoma y tumores anexiales raros
• Histocitosis de Langerhans BRAF V600E (off-label en UE)
• Enfermedad de Erdheim–Chester con mutación BRAF V600: indicación aprobada por la FDA desde 2017 para pacientes con mutación BRAF V600. Aunque en la UE mantiene estatus de medicamento huérfano, es un estándar de tratamiento aprobado en EE.UU.
• Nevos congénitos gigantes y síndromes proliferativos BRAF-mutados (uso compasivo pediátrico)

Bloquea selectivamente BRAF V600E/K, impidiendo la fosforilación de MEK y ERK.
Esto detiene la proliferación tumoral dependiente de la vía MAPK y favorece la apoptosis.

Resultado clínico: regresión tumoral visible en semanas y control sintomático rápido.

• Biodisponibilidad: ~64 %
• Tmax: 4 h
• Vida media: 57 h
• Unión a proteínas: >99 %
• Metabolismo hepático (CYP3A4)
• Excreción: fecal (≈94 %)

• Respuesta clínica inicial: 2–4 semanas
  
• Respuesta máxima: 8–12 semanas
  

Hipersensibilidad a vemurafenib o excipientes. Revisar además condiciones que desaconsejan iniciar por prolongación de QT y alteraciones electrolíticas.

• FOTOSENSIBILIDAD EXTREMA: evitar sol directo, FPS ≥50, ropa opaca
• Riesgo de carcinoma cutáneo escamoso: control dermatológico frecuente
• No usar sin mutación BRAF V600 (riesgo de activación MAPK paradójica)

Contraindicación absoluta (Sección 4.3): hipersensibilidad conocida a vemurafenib o a alguno de los excipientes. El embarazo, la prolongación del QT y la insuficiencia hepática grave son advertencias y precauciones (Sección 4.4), no contraindicaciones formales. En insuficiencia hepática grave se recomienda control estrecho. El uso en embarazo y lactancia requiere valoración riesgo-beneficio individualizada.

🟥 Evitar:

• Inductores CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina)
• Inhibidores potentes CYP3A4 (ketoconazol, claritromicina)

🟧 Precaución:

• Fármacos que prolonguen QT (amiodarona, sotalol)

🟩 Compatibles:

• Cobimetinib, trametinib, inmunoterapias secuenciales

• Niños: no aprobado (<18 años)
• Embarazo: contraindicado
• Lactancia: contraindicado
• Ancianos: mayor riesgo de neoplasias cutáneas
• IR/IH: precaución en hepatopatía moderada

No recomendado en embarazo salvo beneficio superior al riesgo. Anticoncepción durante tratamiento y al menos seis meses después; decidir individualmente sobre lactancia.

Confirmar BRAF V600; exploración cutánea, ECG, electrolitos incluido magnesio, función hepática y renal. Revisar interacciones y antecedentes cardíacos.

Dosis estándar: 960 mg VO cada 12 h (4 comprimidos × 240 mg por toma)

• Se toma con o sin alimentos
• Tragar entero
• Reducir a 720 mg/12 h o 480 mg/12 h según tolerancia
• No duplicar dosis si se olvida una toma

• Cobimetinib (Cotellic®) o trametinib (Mekinist®)
• Radioterapia para metástasis sintomáticas
• Inmunoterapia secuencial (nivolumab, pembrolizumab)

Fotoprotección rigurosa con ropa y protector solar. Comunicar lesiones cutáneas nuevas, palpitaciones, síncope, erupción extensa o cambios visuales. No modificar dosis sin oncología. Fuente: AEMPS, Zelboraf.

Frecuentes 🙂

Exantema maculopapular, fotosensibilidad marcada, alopecia, artralgia, fatiga, náuseas

Intermedios 🔶

Queratoacantomas, carcinoma epidermoide cutáneo, fiebre, prurito, prolongación QT

Graves 🚨

Hipersensibilidad severa, hepatotoxicidad, pancreatitis, Stevens–Johnson, QT prolongado significativo, fototoxicidad severa

Muy raros ❗

Rabdomiólisis, uveítis, sarcoidosis paradójica

Manejo:

• Suspender ante toxicidad ≥grado 3
• Corticoides tópicos u orales para rash grave
• Fotoprotección estricta

Antes de iniciar

• Confirmar mutación BRAF V600
  
• Hemograma, función hepática, creatinina, CPK, electrolitos
• Exploración cutánea completa
• ECG y función cardiaca (FEVI)

Durante el tratamiento

• Analítica mensual de función hepática (la monitorización rutinaria de CPK no es un requisito de la monoterapia con vemurafenib; la incidencia de elevación es del 0,5 %. Los protocolos de CPK con umbral de suspensión a 5× LSN corresponden a la combinación con cobimetinib, no a monoterapia)
• Revisión dermatológica mensual (riesgo de SCC/KA)
• ECG cada 3 meses
• Inspección visual de mucosa oral y palpación de nódulos linfáticos cada 3 meses, para detección precoz de carcinomas de células escamosas no cutáneos inducidos por el fármaco
• TAC de tórax cada 6 meses para detección precoz de neoplasias secundarias sistémicas inducidas por el fármaco

Umbrales de actuación

• CPK >5× LSN → suspender
• ALT/AST >3× LSN → suspender temporalmente
• Carcinoma cutáneo → exéresis; se suele continuar tratamiento

Interrumpir ante QTc superior a 500 ms y corregir factores reversibles según ficha técnica. Reacciones cutáneas graves o hipersensibilidad pueden requerir retirada definitiva; coordinar con oncología.

Ventajas

• Respuesta rápida y visible en melanoma BRAF-mutado
• Vía oral cómoda
• Efecto sintomático importante (dolor, sangrado, inflamación tumoral)

Chapman PB et al. N Engl J Med. 2011; 364: 2507–2516.

Hauschild A et al. Lancet. 2012; 380(9841): 358–365.

Larkin J et al. N Engl J Med. 2014; 371: 1867–1876.