TNF-α y anti-TNF
El amplificador de la inflamación: qué hace el TNF en la piel, por qué sostiene el granuloma y en qué se diferencian los anti-TNF
ObjetivoExplicar cómo el TNF-α amplifica la inflamación y mantiene el granuloma, y relacionar la estructura de cada anti-TNF con su eficacia, su uso en el embarazo y sus riesgos.
El TNF-α, paso a paso
se reproduce sola · 55 sEl macrófago fabrica TNF-α
Macrófagos, células dendríticas, linfocitos T y queratinocitos activados fabrican TNF-α. Primero queda anclado en su membrana como trímero: el TNF transmembrana.
TACE libera TNF soluble
Una enzima de la membrana, TACE (ADAM17), corta el TNF y lo libera. El TNF soluble circula como trímero, tres moléculas unidas.
El TNF encaja en sus receptores
El trímero encaja en el receptor TNFR1, presente en casi todas las células, como el endotelio y el queratinocito; TNFR2 predomina en las células inmunitarias. Se activa NF-κB.
El vaso se abre a los leucocitos
El endotelio expresa moléculas de adhesión y los leucocitos salen del vaso. El queratinocito libera IL-1, IL-6, IL-8 y quimiocinas: la inflamación se amplifica.
El TNF sostiene el granuloma
En el mismo tejido, el TNF mantiene unidos a los macrófagos del granuloma que encierra micobacterias latentes.
Dónde encajan los anti-TNF
Los anticuerpos (adalimumab, infliximab, certolizumab) y la proteína de fusión etanercept atrapan el TNF antes de que encaje en su receptor. Los anticuerpos se unen también al TNF transmembrana.
Al bloquear el TNF
Sin TNF, el endotelio deja de llamar leucocitos y la inflamación se apaga. Pero el granuloma pierde su sostén y las micobacterias pueden escapar: por eso se criba la tuberculosis antes de iniciar.
¿Qué hace cada anti-TNF?
elige unoLos cuatro bloquean el TNF, pero no de la misma manera. Al elegir uno se marcan las acciones que tiene.
Elige un fármaco para ver qué acciones tiene.
Adalimumab
- Tipo
- Anticuerpo monoclonal humano (IgG1)
- Vía
- subcutánea, cada 2 semanas (en hidradenitis, pauta semanal)
- Indicación (UE)
- Psoriasis en placas (adultos y niños desde 4 años), artritis psoriásica, hidradenitis supurativa (12 años o más); también uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis.
- Qué cabe esperar
- Hay biosimilares. Los anticuerpos contra el fármaco pueden reducir su eficacia con el tiempo. Precauciones de clase: tuberculosis, desmielinización, insuficiencia cardiaca.
- Acciones
- 4 sí (de 5 en la tabla)
Infliximab
- Tipo
- Anticuerpo monoclonal quimérico (IgG1)
- Vía
- intravenosa: semanas 0, 2 y 6, después cada 8
- Indicación (UE)
- Psoriasis en placas moderada-grave del adulto, artritis psoriásica; también enfermedad inflamatoria intestinal y artritis.
- Qué cabe esperar
- Inicio rápido. Reacciones a la infusión; al ser quimérico, más anticuerpos contra el fármaco.
- Acciones
- 4 sí (de 5 en la tabla)
Certolizumab pegol
- Tipo
- Fragmento Fab′ humanizado unido a polietilenglicol, sin fracción Fc
- Vía
- subcutánea, cada 2 semanas
- Indicación (UE)
- Psoriasis en placas moderada-grave del adulto, artritis psoriásica y otras artritis.
- Qué cabe esperar
- Sin Fc no destruye células ni atraviesa apenas la placenta (estudio CRIB): opción a considerar en el embarazo.
- Acciones
- 2 sí (de 5 en la tabla)
Etanercept
- Tipo
- Proteína de fusión: receptor TNFR2 soluble unido a una Fc
- Vía
- subcutánea, semanal o dos veces por semana
- Indicación (UE)
- Psoriasis en placas (adultos y niños desde 6 años), artritis psoriásica y otras artritis.
- Qué cabe esperar
- Atrapa sobre todo TNF soluble y también linfotoxina α. No sirve en enfermedad inflamatoria intestinal ni en enfermedades granulomatosas. En registros, menos reactivación de tuberculosis que con los anticuerpos.
- Acciones
- 2 sí, 3 en menor grado (de 5 en la tabla)
| Acción | Sobre qué | Consecuencia |
|---|---|---|
| Neutraliza el TNF soluble✓ sí✓ en menor grado | TNF soluble | Evita que encaje en TNFR1 y TNFR2: endotelio, queratinocito, amplificación |
| Se une al TNF transmembrana✓ sí✓ en menor grado | TNF de membrana | Bloquea la señal célula a célula; interviene en el granuloma |
| Neutraliza la linfotoxina α✓ sí✓ en menor grado | linfotoxina α | Citocina emparentada que usa los mismos receptores |
| Destruye células que expresan TNF (vía Fc)✓ sí✓ en menor grado | fracción Fc | Citotoxicidad dependiente de anticuerpo y de complemento |
| Atraviesa la placenta (vía FcRn)✓ sí✓ en menor grado | FcRn | Exposición del feto en el tercer trimestre |
Etanercept se une al TNF de membrana con menos avidez que los anticuerpos y, aunque tiene Fc, apenas destruye células; su paso placentario es menor que el de adalimumab e infliximab. Certolizumab no tiene Fc: no destruye células y casi no atraviesa la placenta.
Tres ideas para la consulta
- El TNF-α es un amplificador general de la inflamación y del endotelio, por encima de muchas vías. Por eso funciona en psoriasis, artritis psoriásica, hidradenitis, uveítis y enfermedad inflamatoria intestinal, aunque en la piel es menos selectivo que los anti-IL-23 o anti-IL-17.
- No todos los anti-TNF son iguales. Los anticuerpos se unen al TNF soluble y al de membrana y, salvo certolizumab (sin Fc), pueden destruir las células que lo expresan. Etanercept atrapa sobre todo TNF soluble y linfotoxina α, y no sirve en enfermedad inflamatoria intestinal ni en enfermedades granulomatosas.
- El TNF sostiene el granuloma: cribado de tuberculosis y profilaxis si procede antes de cualquier anti-TNF. Otras precauciones de clase: enfermedad desmielinizante, insuficiencia cardiaca moderada-grave y psoriasis paradójica.
Seguridad: qué explica la diana
Lo que el mecanismo explica
- Tuberculosis y otras infecciones intracelulares: sin TNF el granuloma se desorganiza. En registros, la reactivación fue más frecuente con los anticuerpos que con etanercept.
- Psoriasis paradójica: se atribuye a que, al bloquear TNF, las células dendríticas plasmocitoides producen más interferón α. Puede aparecer con cualquier anti-TNF, incluso en pacientes tratados por psoriasis.
Lo que no se explica del todo
- Enfermedad desmielinizante e insuficiencia cardiaca: evitar en esclerosis múltiple y en insuficiencia cardiaca moderada-grave.
- Lupus inducido y aparición de anticuerpos antinucleares.
- Neoplasias: el riesgo de linfoma es difícil de separar del de la propia enfermedad y del tratamiento combinado; vigilar el cáncer cutáneo no melanoma.
- Vacunas vivas: evitarlas durante el tratamiento; en el lactante expuesto en el tercer trimestre, valorar retrasarlas.
Referencias
- Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):49-62. PMID 26656660.
- Mitoma H, Horiuchi T, Tsukamoto H, Ueda N. Molecular mechanisms of action of anti-TNF-α agents: comparison among therapeutic TNF-α antagonists. Cytokine. 2018;101:56-63. PMID 27567553.
- Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001;345(15):1098-1104. PMID 11596589.
- Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010;69(3):522-528. PMID 19854715.
- Mariette X, Förger F, Abraham B, et al. Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis. 2018;77(2):228-233. PMID 29030361.
- Brown G, Wang E, Leon A, et al. Tumor necrosis factor-α inhibitor-induced psoriasis: systematic review of clinical features, histopathological findings, and management experience. J Am Acad Dermatol. 2017;76(2):334-341. PMID 27720274.
- Kimball AB, Okun MM, Williams DA, et al. Two phase 3 trials of adalimumab for hidradenitis suppurativa. N Engl J Med. 2016;375(5):422-434. PMID 27518661.
- Fichas técnicas de cada medicamento (CIMA-AEMPS y EMA).
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.