EJE 4 – Th22 / IL-22 / TGF-β / JAK1–TYK2 → Reparación dérmica y fibrosis 🧱

• Deucravacitinib (TYK2) → inhibe STAT3-dependencia de IL-22 y IL-20.
  
• Upadacitinib / Baricitinib → mejoran prurito y eritema en morfea inflamatoria precoz.
  
• Ianalumab (anti-BAFF-R) → en evaluación en dcSSc (NCT06470048); FT011 → antifibrótico en dcSSc (NCT04647890); ambos ensayos excluyen expresamente dasatinib como tratamiento previo, confirmando la relevancia de los inhibidores de tirosín-quinasa (imatinib, dasatinib) como clase activa en esclerodermia. En el ensayo fase IIa de dasatinib en dcSSc (NCT02465060, n=31), el 65 % mostró estabilización de la fibrosis pulmonar en TCAR y buena tolerabilidad, según revisión terapéutica de 2025 (PMC12215137).
  

Co-bloqueo Th2-Th22:

• Dupilumab / Tralokinumab → atenúan IL-13-TGF-β y disminuyen fibrosis post-eccema.
  
• Nemolizumab (anti-IL-31RA, Nemluvio) → aprobado por la Comisión Europea el 12 de febrero de 2025 para DA moderada-grave y prurigo nodular en pacientes ≥12 años candidatos a tratamiento sistémico (decisión CE, 14 feb 2025). Actúa sobre el eje Th2/Th22 mixto bloqueando IL-31RA, citocina que amplifica el prurito y la liquenificación crónica; los ensayos ARCADIA 1 (n=941) y ARCADIA 2 (n=787) demostraron reducción del prurito desde el día 2 de tratamiento (Lancet, 2024). La guía EuroGuiDerm lo incorporó en enero 2026 como opción en DA moderada-grave con prurito prominente (JEADV 2025).
  

Medidas coadyuvantes:

• Fototerapia UVA-1 → reduce TGF-β y aumenta MMP-1.
  
• Fisioterapia y masoterapia → previenen retracciones.
  
• Hidratación profunda y emolientes con urea → flexibilidad dérmica.
  

⚙️ Estrategias clínicas

• Fase inflamatoria: JAK1/TYK2 o anti-IL-6R → suprimir hiperplasia y edema.
  
• Fase fibrosante: antifibróticos (nintedanib, pirfenidona).
  
• Fase residual: fototerapia + fisioterapia para remodelado dérmico.
  
• Fenotipo Th2–Th22 mixto: combinación anti-IL-13 + antifibrótico para evitar recurrencia.
  

⚠️ Precauciones

• Control hepatológico con nintedanib/pirfenidona.
  
• Vigilancia de infecciones respiratorias con tocilizumab.
  
• Evaluar perfil lipídico y hepático si se combinan JAK/TYK2.
  
• Contraindicar UVA-1 en pacientes fotosensibles o con antecedentes de lupus.
  

🧠 Resumen visual del Eje 4

Daño epitelial → IL-1β + TNF-α → Th22 → IL-22 (JAK1 + TYK2 → STAT3) → regeneración
⬇
TGF-β / SMAD2-3 → fibroblasto → colágeno ↑ / MMP-1 ↓ → fibrosis
⬇
IL-13 (Th2) potencia la rigidez dérmica
🎯 Bloqueo eficaz: anti-IL-6R / TYK2 / antifibróticos / anti-IL-13.

💡 Conclusión

El Eje 4 (Th22 / IL-22 / TGF-β) es el constructor de la piel: cicatriza lo que el Th1 destruye y remodela lo que el Th17 inflama.
Pero, si la señal no se apaga, la reparación se vuelve patológica y la piel pierde su elasticidad natural.
Controlar este eje significa modular la reparación, no impedirla, y ofrecer a la piel la posibilidad de curar sin endurecerse.

• Nintedanib (anti-PDGF/FGFR/VEGFR) → aprobado para fibrosis pulmonar; evidencia creciente en morfea y esclerosis.
  
• Pirfenidona → modula TGF-β, uso compasivo en fibrosis dérmica.
  
• Ibrutinib (inhibidor BTK+ITK) → aprobado por la FDA en enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD) esclerodermiforme refractaria a esteroides; en estudios de mundo real publicados en 2024-2025, la tasa de respuesta global fue del 67-70 % con respuesta cutánea esclerótica en el 40-60 % de los pacientes (PMC10909101). El mecanismo implica inhibición de BTK en macrófagos y células B productoras de TGF-β y de ITK en células T helper foliculares, relevante para la vía Th22-TGF-β en fibrosis cutánea.
  

Bloqueo de JAK/TYK2:

• Deucravacitinib (TYK2) → inhibe STAT3-dependencia de IL-22 y IL-20.
  
• Upadacitinib / Baricitinib → mejoran prurito y eritema en morfea inflamatoria precoz.
  
• Ianalumab (anti-BAFF-R) → en evaluación en dcSSc (NCT06470048); FT011 → antifibrótico en dcSSc (NCT04647890); ambos ensayos excluyen expresamente dasatinib como tratamiento previo, confirmando la relevancia de los inhibidores de tirosín-quinasa (imatinib, dasatinib) como clase activa en esclerodermia. En el ensayo fase IIa de dasatinib en dcSSc (NCT02465060, n=31), el 65 % mostró estabilización de la fibrosis pulmonar en TCAR y buena tolerabilidad, según revisión terapéutica de 2025 (PMC12215137).
  

Co-bloqueo Th2-Th22:

• Dupilumab / Tralokinumab → atenúan IL-13-TGF-β y disminuyen fibrosis post-eccema.
  
• Nemolizumab (anti-IL-31RA, Nemluvio) → aprobado por la Comisión Europea el 12 de febrero de 2025 para DA moderada-grave y prurigo nodular en pacientes ≥12 años candidatos a tratamiento sistémico (decisión CE, 14 feb 2025). Actúa sobre el eje Th2/Th22 mixto bloqueando IL-31RA, citocina que amplifica el prurito y la liquenificación crónica; los ensayos ARCADIA 1 (n=941) y ARCADIA 2 (n=787) demostraron reducción del prurito desde el día 2 de tratamiento (Lancet, 2024). La guía EuroGuiDerm lo incorporó en enero 2026 como opción en DA moderada-grave con prurito prominente (JEADV 2025).
  

Medidas coadyuvantes:

• Fototerapia UVA-1 → reduce TGF-β y aumenta MMP-1.
  
• Fisioterapia y masoterapia → previenen retracciones.
  
• Hidratación profunda y emolientes con urea → flexibilidad dérmica.
  

⚙️ Estrategias clínicas

• Fase inflamatoria: JAK1/TYK2 o anti-IL-6R → suprimir hiperplasia y edema.
  
• Fase fibrosante: antifibróticos (nintedanib, pirfenidona).
  
• Fase residual: fototerapia + fisioterapia para remodelado dérmico.
  
• Fenotipo Th2–Th22 mixto: combinación anti-IL-13 + antifibrótico para evitar recurrencia.
  

⚠️ Precauciones

• Control hepatológico con nintedanib/pirfenidona.
  
• Vigilancia de infecciones respiratorias con tocilizumab.
  
• Evaluar perfil lipídico y hepático si se combinan JAK/TYK2.
  
• Contraindicar UVA-1 en pacientes fotosensibles o con antecedentes de lupus.
  

🧠 Resumen visual del Eje 4

Daño epitelial → IL-1β + TNF-α → Th22 → IL-22 (JAK1 + TYK2 → STAT3) → regeneración
⬇
TGF-β / SMAD2-3 → fibroblasto → colágeno ↑ / MMP-1 ↓ → fibrosis
⬇
IL-13 (Th2) potencia la rigidez dérmica
🎯 Bloqueo eficaz: anti-IL-6R / TYK2 / antifibróticos / anti-IL-13.

💡 Conclusión

El Eje 4 (Th22 / IL-22 / TGF-β) es el constructor de la piel: cicatriza lo que el Th1 destruye y remodela lo que el Th17 inflama.
Pero, si la señal no se apaga, la reparación se vuelve patológica y la piel pierde su elasticidad natural.
Controlar este eje significa modular la reparación, no impedirla, y ofrecer a la piel la posibilidad de curar sin endurecerse.

🧭 Introducción general

El Eje Th22 representa la rama reparadora de la inmunidad cutánea: un sistema diseñado para regenerar el epitelio y restaurar la integridad dérmica tras una lesión.
Sin embargo, cuando este mecanismo se activa de forma sostenida, la reparación se transforma en fibrosis, la hiperplasia en esclerosis y la regeneración en rigidez.
Es el eje que explica la morfea, la esclerodermia localizada y otras formas de dermofibrosis inflamatoria crónica, además de contribuir a la liquenificación en eccemas persistentes y al engrosamiento dérmico postinflamatorio.

El Th22 es la cara constructiva de la inflamación: cuando intenta curar demasiado, cicatriza en exceso.

🧩 Fisiopatología narrativa

El eje Th22 surge como una respuesta fisiológica tras un daño cutáneo.
Los queratinocitos lesionados liberan IL-1β, TNF-α y TGF-β, atrayendo a linfocitos CD4⁺ que adoptan un fenotipo Th22, caracterizado por la secreción de IL-22, IL-20 y IL-24, sin producción significativa de IL-17 o IFN-γ.
El Th22 actúa en los tejidos epiteliales promoviendo proliferación de queratinocitos, migración celular, angiogénesis y remodelado dérmico.

En condiciones normales, este eje colabora con la reparación tisular.
Cuando la activación persiste —por estímulo mecánico, inflamación crónica o desregulación de TGF-β—, las señales de reparación se convierten en programas profibróticos.
Los fibroblastos dérmicos se activan de forma permanente, depositan colágeno tipo I y III, fibronectina y laminina, y transforman la dermis en un tejido rígido e hipovascular.
La IL-22, que inicialmente reepiteliza, comienza a inducir hiperplasia epidérmica y queratinización anómala. Este papel diferencial de la IL-22 explica por qué los inhibidores de JAK1 —que bloquean simultáneamente IL-4, IL-13 e IL-22— pueden ser más eficaces que los anticuerpos anti-IL-4Rα (dupilumab) en fenotipos mixtos Th2/Th22 con engrosamiento cutáneo prominente: dupilumab no bloquea la señalización directa de IL-22, circunstancia confirmada en análisis mecanísticos de 2024 (JAMA Dermatology).
El resultado es una piel engrosada, dura y brillante, con pérdida de elasticidad y, en fases avanzadas, adherencia al plano profundo.

El eje se entrelaza con TGF-β / SMAD2-3, que refuerza el componente fibrótico, y con IL-13 (vía Th2) en la promoción de colágeno dérmico.

⚙️ Subejes y vías JAK–STAT

4.1 IL-22 → JAK1 + TYK2 → STAT3
Vía principal del Th22. Favorece proliferación queratinocitaria y angiogénesis, estimula expresión de genes de reparación (KRT16, AREG, IL-20R).
🧬 Moléculas: IL-22R1, IL-10R2, STAT3, SOCS3.
🧩 Fármacos: tocilizumab, nintedanib, deucravacitinib (TYK2) (off-label antifibrótico). En el ensayo head-to-head LATITUDE Atlas (junio 2026), zasocitinib —TYK2 de nueva generación— superó a deucravacitinib en PASI 100, confirmando que la inhibición de TYK2 es la vía más relevante para suprimir IL-22/STAT3 y la hiperplasia epidérmica psoriasiforme (NCT07244263 — zasocitinib en HS también en marcha).

4.2 IL-20 / IL-24 → JAK1 + TYK2 → STAT3
Acción complementaria en regeneración epitelial; aumenta resistencia frente a infecciones.
Moléculas: IL-20R1/R2, IL-24, IL-19.

4.3 TGF-β → SMAD2/3 → colágeno I/III + fibronectina
Ruta profibrótica clásica; estimula miofibroblastos y suprime metaloproteinasas (MMP-1).
Moléculas: TGFβRII, CTGF, PDGF, PAI-1.
Fármacos: nintedanib, pirfenidona (moduladores del TGF-β).

4.4 IL-13 (intersección Th2–Th22) → JAK1 + TYK2 (receptor tipo II: IL-4Rα / IL-13Rα1) → STAT6
Refuerzo de la fibrosis cutánea y dérmica.
Fármacos: dupilumab, tralokinumab (beneficio parcial en fibrosis postinflamatoria); lebrikizumab (anti-IL-13 selectivo), que en el estudio de extensión ADjoin mantuvo piel clara o casi clara (IGA 0/1) en el 84 % de respondedores a los 3 años con pauta mensual, con tasa de conjuntivitis inferior a dupilumab (7,4 % vs. ~10-16 %), según datos presentados en el EADV 2024 y actualizados en el AAD 2025 (Lilly IR, marzo 2025).

🧫 Células y mediadores implicados

Th22: IL-22, IL-20, IL-24, AREG.
Queratinocitos: IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-20R, defensinas.
Fibroblastos: TGF-β, PDGF, CTGF, colágeno I/III.
Células endoteliales: VEGF, angiopoyetina-2.
Macrófagos M2: IL-10, IL-13, TGF-β (reparadores).

La sinergia de IL-22 (epitelio) y TGF-β (dermis) define el patrón morfofuncional del eje: hiperplasia superficial + fibrosis profunda.

🩺 Enfermedades prototipo (Eje 4)

• Morfea (esclerodermia localizada): placas firmes, hiperpigmentadas y atróficas, con predominio dérmico.
  
• Esclerosis sistémica cutánea: fibrosis difusa con componente vascular y autoinmune mixto Th22–TGF-β. El ensayo UPSIDE (NCT04464434), completado en 2024 por el grupo de van Laar (UMC Utrecht), compara trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (HSCT) frente a ciclofosfamida + micofenolato en dcSSc precoz, con el mRSS como medida de fibrosis cutánea; resultados en preparación para 2025. En lcSSc, el ensayo piloto MINIMISE (NCT04927390) fue publicado en Annals of the Rheumatic Diseases en marzo de 2026 (PubMed 41734287): MMF 2 g/día vs. cuidado estándar en 43 pacientes; ensayo terminado por reclutamiento insuficiente pero adherencia alta y ausencia de eventos de empeoramiento.
  
• Prurigo fibrosante: secuela de inflamación Th2–Th22 crónica.
  
• Fascitis eosinofílica: fibrosis de fascias profundas con IL-22 y TGF-β elevados.
  
• Cutis laxa adquirida inflamatoria: degradación elástica con reparación aberrante.
  
• Liquen escleroatrófico: convergencia Th22/TGF-β en mucosas y zonas acras.
  

💊 Terapias dirigidas

Anti-IL-6R / Anti-IL-22 (vías STAT3):

• Tocilizumab, Sarilumab → inhiben IL-6-STAT3, reducen inflamación y rigidez cutánea en esclerodermia.
  

Antifibróticos (vía TGF-β):

• Nintedanib (anti-PDGF/FGFR/VEGFR) → aprobado para fibrosis pulmonar; evidencia creciente en morfea y esclerosis.
  
• Pirfenidona → modula TGF-β, uso compasivo en fibrosis dérmica.
  
• Ibrutinib (inhibidor BTK+ITK) → aprobado por la FDA en enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD) esclerodermiforme refractaria a esteroides; en estudios de mundo real publicados en 2024-2025, la tasa de respuesta global fue del 67-70 % con respuesta cutánea esclerótica en el 40-60 % de los pacientes (PMC10909101). El mecanismo implica inhibición de BTK en macrófagos y células B productoras de TGF-β y de ITK en células T helper foliculares, relevante para la vía Th22-TGF-β en fibrosis cutánea.
  

Bloqueo de JAK/TYK2:

• Deucravacitinib (TYK2) → inhibe STAT3-dependencia de IL-22 y IL-20.
  
• Upadacitinib / Baricitinib → mejoran prurito y eritema en morfea inflamatoria precoz.
  
• Ianalumab (anti-BAFF-R) → en evaluación en dcSSc (NCT06470048); FT011 → antifibrótico en dcSSc (NCT04647890); ambos ensayos excluyen expresamente dasatinib como tratamiento previo, confirmando la relevancia de los inhibidores de tirosín-quinasa (imatinib, dasatinib) como clase activa en esclerodermia. En el ensayo fase IIa de dasatinib en dcSSc (NCT02465060, n=31), el 65 % mostró estabilización de la fibrosis pulmonar en TCAR y buena tolerabilidad, según revisión terapéutica de 2025 (PMC12215137).
  

Co-bloqueo Th2-Th22:

• Dupilumab / Tralokinumab → atenúan IL-13-TGF-β y disminuyen fibrosis post-eccema.
  
• Nemolizumab (anti-IL-31RA, Nemluvio) → aprobado por la Comisión Europea el 12 de febrero de 2025 para DA moderada-grave y prurigo nodular en pacientes ≥12 años candidatos a tratamiento sistémico (decisión CE, 14 feb 2025). Actúa sobre el eje Th2/Th22 mixto bloqueando IL-31RA, citocina que amplifica el prurito y la liquenificación crónica; los ensayos ARCADIA 1 (n=941) y ARCADIA 2 (n=787) demostraron reducción del prurito desde el día 2 de tratamiento (Lancet, 2024). La guía EuroGuiDerm lo incorporó en enero 2026 como opción en DA moderada-grave con prurito prominente (JEADV 2025).
  

Medidas coadyuvantes:

• Fototerapia UVA-1 → reduce TGF-β y aumenta MMP-1.
  
• Fisioterapia y masoterapia → previenen retracciones.
  
• Hidratación profunda y emolientes con urea → flexibilidad dérmica.
  

⚙️ Estrategias clínicas

• Fase inflamatoria: JAK1/TYK2 o anti-IL-6R → suprimir hiperplasia y edema.
  
• Fase fibrosante: antifibróticos (nintedanib, pirfenidona).
  
• Fase residual: fototerapia + fisioterapia para remodelado dérmico.
  
• Fenotipo Th2–Th22 mixto: combinación anti-IL-13 + antifibrótico para evitar recurrencia.
  

⚠️ Precauciones

• Control hepatológico con nintedanib/pirfenidona.
  
• Vigilancia de infecciones respiratorias con tocilizumab.
  
• Evaluar perfil lipídico y hepático si se combinan JAK/TYK2.
  
• Contraindicar UVA-1 en pacientes fotosensibles o con antecedentes de lupus.
  

🧠 Resumen visual del Eje 4

Daño epitelial → IL-1β + TNF-α → Th22 → IL-22 (JAK1 + TYK2 → STAT3) → regeneración
⬇
TGF-β / SMAD2-3 → fibroblasto → colágeno ↑ / MMP-1 ↓ → fibrosis
⬇
IL-13 (Th2) potencia la rigidez dérmica
🎯 Bloqueo eficaz: anti-IL-6R / TYK2 / antifibróticos / anti-IL-13.

💡 Conclusión

El Eje 4 (Th22 / IL-22 / TGF-β) es el constructor de la piel: cicatriza lo que el Th1 destruye y remodela lo que el Th17 inflama.
Pero, si la señal no se apaga, la reparación se vuelve patológica y la piel pierde su elasticidad natural.
Controlar este eje significa modular la reparación, no impedirla, y ofrecer a la piel la posibilidad de curar sin endurecerse.