💊 EVEROLIMUS (AFINITOR®, VOTUBIA®)

Everolimus es un derivado de sirolimus (rapamicina), inhibidor selectivo de la vía mTOR (mammalian Target of Rapamycin).
Actúa bloqueando la proliferación celular, la angiogénesis y la activación de linfocitos T y B, con un potente efecto antiproliferativo, antiangiogénico y antiinflamatorio.
Su farmacocinética más estable, semivida más corta (~30 h) y mayor biodisponibilidad lo convierten en un rapalog de segunda generación de uso extendido en dermatología hospitalaria, tanto en adultos como en población pediátrica, para tratar malformaciones vasculares, síndromes de sobrecrecimiento, angiofibromas, lupus y dermatosis mTOR-dependientes.

Clase farmacológica: inhibidor de mTOR (rapalog).
Mecanismo de acción: se une al complejo FKBP12 → inhibe mTORC1 → detiene la transición G1–S del ciclo celular → reduce proliferación endotelial, linfática y queratinocítica.
Vías de administración: oral y tópica (formulación magistral 0,1–1 %).
Biodisponibilidad oral:

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 30 %.
Semivida plasmática: 28–35 horas.
Metabolismo: hepático (CYP3A4 y P-gp).
Eliminación: fecal (principal).
Presentaciones: Afinitor® (2,5 / 5 / 10 mg); Votubia® (tabletas dispersables, uso pediátrico).
Monitorización terapéutica: niveles plasmáticos 5–15 ng/mL.

Afinitor tiene indicaciones oncológicas; Votubia, indicaciones concretas del complejo de esclerosis tuberosa según formulación. No extrapolar a angiofibromas cutáneos ni intercambiar pautas. Afinitor · Votubia. Revisión documental: 28/09/2026.

✔️ Tumores asociados a esclerosis tuberosa (TSC):

 astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA), angiomiolipomas renales y convulsiones refractarias asociadas a TSC. Nota: Los angiofibromas faciales no están incluidos en las indicaciones aprobadas de Votubia o Afinitor por la EMA/AEMPS. El fármaco aprobado para angiofibromas faciales en TSC por vía tópica es el Sirolimus (Hyftor®). El uso de everolimus en angiofibromas faciales es off-label.
✔️ Carcinomas neuroendocrinos avanzados y cáncer de mama hormonodependiente.
✔️ Prevención del rechazo en trasplante renal.

Malformaciones vasculares capilares, venosas, arteriovenosas o mixtas
Malformaciones linfáticas microquísticas o difusas
Síndrome de PROS (PIK3CA-related overgrowth spectrum)
Síndrome de CLOVES
Síndrome de Klippel–Trénaunay–Weber
Síndrome de Proteus
Linfangioma circunscrito
Linfangiomatosis cutánea o visceral
Síndrome de Gorham–Stout
Hemangioendotelioma epitelioide cutáneo o sistémico
Hemangiomas profundos recidivantes no quirúrgicos
Malformaciones vasculares con consumo plaquetario tipo Kasabach–Merritt
Esclerosis tuberosa (angiofibromas faciales, periungueales, placas de Shagreen)
Síndrome de Cowden
Síndrome de Bannayan–Riley–Ruvalcaba
Síndrome de Peutz–Jeghers con hamartomas cutáneos
Hiperplasia sebácea facial postrasplante o inducida por inmunosupresores
Lesiones angiofibromatosas postrasplante
Granuloma anular diseminado refractario
Lupus eritematoso cutáneo proliferativo o hipertrófico
Lupus sistémico con vasculitis cutánea persistente
Dermatosis neutrofílicas (Sweet, pustulosis subcórnea, Behçet cutáneo)
Vasculitis leucocitoclástica recurrente
Pioderma gangrenoso refractario
Necrobiosis lipoídica ulcerada
Prurito inflamatorio o postrasplante
Úlceras vasculíticas crónicas
Reacción injerto contra huésped cutánea crónica
Paniculitis lúpica o granulomatosa
Prevención secundaria de carcinoma epidermoide cutáneo postrasplante
Prevención de queratosis actínicas recurrentes en inmunodeprimidos
Carcinoma basocelular múltiple o genético (síndrome de Gorlin-Goltz)
Carcinoma escamoso avanzado como terapia adyuvante
Angiosarcoma cutáneo o postradiación
Queratoacantomas eruptivos múltiples
Poroma eccrino diseminado postrasplante
Angiofibromas faciales múltiples
Hiperplasia sebácea difusa
Linfangiomas superficiales
Síndrome de M-CM (macrocefalia–malformación capilar)
Síndrome linfático congénito
Síndrome de Peutz–Jeghers
Síndrome de POEMS cutáneo

🔹 Antiproliferativo y antiangiogénico:

 inhibe VEGF, PDGF y HIF-1α, deteniendo la proliferación endotelial y el crecimiento vascular anómalo.
🔹 Antiinflamatorio: bloquea la activación de linfocitos T y B, reduciendo inflamación dérmica y vasculítica.
🔹 Antifibrótico: inhibe TGF-β y remodelación dérmica → útil en angiofibromas y lesiones fibrosas.
🔹 Antitumoral: reduce proliferación de queratinocitos displásicos y riesgo de carcinoma cutáneo postrasplante.

El plazo depende de la indicación sistémica y se evalúa con sus objetivos y calendario específicos. No establecer un plazo universal para lesiones cutáneas ni equiparar mejoría de angiofibromas con respuesta visceral. Fuente: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/11710004/FT_11710004.html

Hipersensibilidad a everolimus, derivados de rapamicina o excipientes.

Evitar combinación con inhibidores o inductores del CYP3A4 (claritromicina, ketoconazol, rifampicina, carbamazepina).
Controlar función hepática y renal, perfil lipídico y TA.
Suspender temporalmente antes de cirugía o láser (retraso en cicatrización).
Evitar vacunas vivas durante el tratamiento.

Inhibidores CYP3A4 → aumentan niveles (claritromicina, ketoconazol, ritonavir).
Inductores CYP3A4 → reducen niveles (rifampicina, fenitoína, carbamazepina).
Evitar pomelo (aumenta biodisponibilidad).
Con tacrolimus o ciclosporina → riesgo de nefrotoxicidad.

🚫 Contraindicado durante el embarazo y la lactancia (efecto embriotóxico demostrado).
Usar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y 8 semanas tras la suspensión.

No recomendado en embarazo; anticoncepción eficaz durante y ocho semanas después. No amamantar durante ni dos semanas después. Puede afectar fertilidad.

Hemograma, función renal/proteinuria, función hepática, glucemia y lípidos; revisar infecciones, vacunas, embarazo e interacciones CYP3A4/P-gp.

Inicio: 2,5 mg/día.
Ajuste: incrementar gradualmente hasta 5–10 mg/día según peso y niveles plasmáticos (objetivo 5–10 ng/mL).
Duración: 6–12 meses o indefinida según respuesta y patología.

Ejemplos clínicos:

• Angiofibromas / linfangiomas → 5 mg/día (niveles 5–8 ng/mL).
• Malformaciones vasculares complejas → 5–10 mg/día (niveles 8–12 ng/mL).
• Lupus / granuloma anular → 2,5–5 mg/día.

Dosis inicial (SEGA): 4,5 mg/m² (basada en superficie corporal, no en peso). Para convulsiones asociadas a TSC, la dosis varía según edad y medicación concomitante (3–6 mg/m²).
Ajuste: cada 2–3 semanas según niveles plasmáticos (objetivo 5–10 ng/mL).
Mantenimiento: 0,05–0,1 mg/kg/día.
Duración: 6–12 meses o más en patologías congénitas (TSC, PROS, CLOVES).
Monitorización: hemograma, función hepática, renal y lípidos cada 4–8 semanas.

💡 En niños con esclerosis tuberosa o síndromes PROS, reduce el tamaño y la vascularización de lesiones en 6–8 semanas, con excelente tolerancia.

Concentración: 0,1–1 %.

Aplicación: 1–2 veces al día sobre las lesiones.
Duración: 3–6 meses o hasta aplanamiento clínico.
Usos principales: angiofibromas faciales, hiperplasia sebácea, linfangiomas superficiales, granuloma anular localizado.

Tomar de forma constante respecto a comidas. Avisar por fiebre, falta de aire o úlceras orales; no usar pomelo ni vacunas vivas sin consultar.

🙂 Frecuentes: aftas orales, acné, xerosis, hipertrigliceridemia, dislipemia.
🟡 Moderados: mucositis leve, hipertensión, anemia, retraso en cicatrización.
🔴 Graves (poco comunes): neumonitis intersticial, infecciones graves, proteinuria, linfedema masivo.

💡 La mucositis y la dislipemia son los efectos más habituales y reversibles con ajuste de dosis o medidas de soporte.

⚠️ ADVERTENCIAS DE SEGURIDAD ESPECIALES (TRASPLANTE RENAL — Boxed Warnings FDA)

En la indicación de trasplante renal, la FDA incluye las siguientes advertencias recuadradas (Boxed Warnings) en la ficha técnica de Zortress® (everolimus):

• Mortalidad aumentada en trasplante cardíaco: No está aprobado para uso en trasplante cardíaco. Los ensayos clínicos mostraron un incremento de la mortalidad a los 3 años, principalmente por infecciones.
• Trombosis del injerto renal: Se han notificado casos de trombosis del injerto, generalmente en los primeros 30 días postrasplante, con pérdida del injerto en la mayoría de los casos.
• Infecciones oportunistas graves: Riesgo elevado de infecciones bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias potencialmente mortales, incluyendo infecciones oportunistas (CMV, BK virus, neumonía por Pneumocystis).
• Linfomas y neoplasias malignas: El tratamiento inmunosupresor aumenta el riesgo de linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente de piel.

Mucositis → enjuagues con ácido hialurónico o anestésico tópico; reducir dosis.
Dislipemia → dieta y estatinas (rosuvastatina o pravastatina).
HTA → Evitar IECAs como primera línea debido al riesgo sustancialmente aumentado de angioedema con inhibidores de mTOR (incidencia hasta el 6,8 % frente al 1,3 % en controles); se deben utilizar otros antihipertensivos como bloqueadores de los canales de calcio.
Acné → retinoide tópico o antibiótico oral corto.
Infección leve → suspensión temporal.

Antes de iniciar: hemograma, perfil lipídico, glucemia, función hepática y renal, TA.
Durante el tratamiento:

• Analítica cada 4–8 semanas.
• Control de niveles plasmáticos si uso prolongado.
• Valoración clínica de mucosas y presión arterial.

Vigilar estomatitis, infección, tos/disnea por neumonitis, edema, heridas y toxicidad metabólica; niveles farmacológicos cuando corresponda a Votubia.

Interrumpir/reducir o retirar según gravedad de toxicidad y presentación; individualizar pausa perioperatoria por cicatrización. Evitar cambios no supervisados de formulación.

Ventajas:
✅ Mayor biodisponibilidad y estabilidad que sirolimus.
✅ Eficaz en malformaciones vasculares y linfáticas, incluso pediátricas.
✅ Potente acción antiangiogénica y antifibrótica.
✅ Disponible en formulación dispersable y tópica.
✅ Efecto preventivo frente a carcinoma cutáneo en trasplantados.

Desventajas:
⚠️ Mucositis y dislipemia frecuentes.
⚠️ Requiere monitorización analítica.
⚠️ Riesgo de retraso de cicatrización quirúrgica.

Venot Q et al. «Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome.» Nature. 2018; 558(7711): 540–546.

North PE et al. Everolimus for vascular anomalies in children and adults. Lancet Child Adolesc Health. 2023.