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Hepatotoxicidad: qué hacer con una transaminasa alta

Sobre Comprehensive Dermatologic Drug Therapy · Wolverton

La pregunta que llega a la consulta no es si un fármaco puede dañar el hígado. Es qué se hace con un valor que ha subido. El capítulo responde con una escala de tres tramos y con cuatro causas alternativas que hay que descartar antes de culpar al fármaco, y añade dos avisos que valen por el resto: que la analítica hepática no mide función hepática, y que hay fármacos a los que se les vigila la sangre y no el hígado.

El umbral de 3 vecesTerbinafina: analítica previaMinociclina y DRESSCuatro causas alternativasFibroscan

Obra de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1). Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.

Decisiones esenciales

En 20 segundos

  • Tres veces el límite alto es el umbral: por debajo se ajusta y se vigila, por encima se retira.
  • Antes de culpar al fármaco hay que descartar cuatro cosas: hepatitis vírica, alcohol, hígado graso y otra interacción nueva.
  • La analítica hepática no mide función. Las transaminasas miden integridad del hepatocito.
  • Hay tres fármacos a los que se vigila la sangre y casi nunca el hígado: dapsona, azatioprina y minociclina.
  • La terbinafina, que el capítulo propone como alternativa segura, exige aquí analítica hepática antes de prescribir.
Lo que merece la pena retener

Claves de la lectura

1

El umbral que decide es tres veces

La obra propone una escala de tres tramos, y esa escala es lo más útil del capítulo. Elevación de una a dos veces el límite alto: umbral de preocupación, cabe un enfoque más permisivo, reducir dosis y seguir la analítica de cerca. De dos a tres veces: retirar el fármaco y descartar otras causas. Por encima de tres veces: suspensión indefinida del fármaco o fármacos probablemente responsables, salvo que aparezca otra explicación. Ese triple es, además, el punto en el que la industria y la agencia estadounidense definen la hepatitis tóxica en los ensayos. La razón para no esperar es concreta: si el fármaco continúa, es frecuente que las transaminasas suban con rapidez hasta diez o cincuenta veces.

2

Cuatro alternativas antes de culpar al fármaco

En un paciente sin enfermedad hepática al empezar, la obra obliga a considerar cuatro explicaciones: hepatitis vírica, con serología de A, B y C; consumo de alcohol, que el paciente puede no declarar; hígado graso en el paciente al menos moderadamente obeso; e interacción con un fármaco añadido de cualquier procedencia. A eso añade los suplementos de herbolario y de dieta, que no se declaran si no se preguntan. La cuarta explicación es la que más se olvida, porque exige revisar toda la medicación y no solo la que uno ha puesto.

3

Dos trampas dentro de ese descarte

La primera: culpar al alcohol por un volumen corpuscular medio alto en alguien que toma dapsona o metotrexato, cuando lo que sube el volumen es la alteración del metabolismo del folato. La segunda: culpar a la gammaglutamil transpeptidasa, que es muy inducible por otros fármacos, entre ellos ciertos anticonvulsivantes y la rifampicina. Y una tercera que la obra señala aparte: atribuir al hígado graso una elevación menor en un paciente en quien esa misma grasa aumenta el riesgo real, como ocurre con el metotrexato. En los tres casos el error consiste en encontrar un culpable cómodo y dejar de mirar.

4

Los fármacos a los que se vigila la sangre y no el hígado

Es el punto que la obra marca como poco conocido y probablemente el más útil de todo el capítulo. Con dapsona y azatioprina prácticamente todos los médicos hacen control hematológico cuidadoso, y bastantes menos piden transaminasas de forma sistemática. Y con la minociclina, la obra habla del descubrimiento muy tardío de su capacidad de inducir hepatitis autoinmune como hallazgo aislado, o un DRESS. Las tres pueden producir afectación hepática única sin ningún otro órgano implicado, y las tres suelen hacerlo entre la semana 3 y la 12 de tratamiento.

5

La analítica hepática no mide función hepática

La obra lo dice con todas las letras: llamar prueba de función hepática a una transaminasa es un nombre equivocado. Las transaminasas miden integridad del hepatocito y pueden subir por alteraciones de órganos distantes. La fosfatasa alcalina no es específica del hígado, también está en el hueso. La gammaglutamil transpeptidasa es más específica pero muy inducible. La bilirrubina es un hallazgo tardío y da falsos positivos con hemólisis y con el síndrome de Gilbert, que es frecuente. Lo único que sí mide función es la albúmina y el INR, y ambos se alteran tarde. Con todo, la combinación sigue siendo lo mejor disponible en la práctica, y conviene pedir las dos transaminasas, no una.

6

Cuatro patrones y sus culpables clásicos

El hepatocelular se sigue con transaminasas, y en dermatología lo producen la dapsona, la minociclina, la azatioprina, la acitretina y, ocasionalmente, el metotrexato. El DRESS comparte el perfil de laboratorio hepatocelular y se distingue por la eosinofilia marcada y el cuadro parecido a una mononucleosis. La colestasis se sigue con fosfatasa alcalina, gammaglutamil transpeptidasa y bilirrubina conjugada, y es infrecuente con los fármacos dermatológicos. Y la esteatosis que evoluciona a fibrosis, cuyo protagonista es el metotrexato y que solo se ve en la histología o en las técnicas que la sustituyen.

7

La biopsia hepática rutinaria por dosis acumulada ha quedado atrás

La obra lo afirma de forma explícita: la biopsia rutinaria basada en la dosis acumulada de metotrexato es obsoleta, porque la elastografía de transición controlada por vibración mide a la vez rigidez hepática, como marcador de fibrosis, y parámetro de atenuación controlada, como marcador de esteatosis, de forma no invasiva y fácil de repetir. La biopsia queda para cuando se sospecha lesión hepática clínicamente significativa. Es un cambio de práctica que conviene tener claro cuando el paciente pregunta.

8

Los factores que hacen al paciente vulnerable

El ejemplo que da la obra es el metotrexato, y su lista es la que hay que revisar antes de prescribirlo: consumo excesivo de alcohol, obesidad con hígado graso no alcohólico, diabetes mellitus, hepatitis vírica B o C, e insuficiencia renal. Y añade una observación que explica mucho: buena parte de la menor incidencia aparente de cirrosis por metotrexato en artritis reumatoide se debe a que allí se selecciona mejor al paciente, no a que el fármaco sea distinto. Es un argumento a favor de seleccionar, no de vigilar más.

Dónde encaja

Lugar en la terapéutica

Qué hacer con el número

Normal
Seguir el calendario de monitorización del fármaco. Nada más.
De 1 a 2 veces el límite alto
Umbral de preocupación. Cabe reducir dosis y seguir las transaminasas más de cerca, sin retirar de entrada.
De 2 a 3 veces
Retirar el fármaco y descartar las otras causas. Reintroducir solo tras deliberación seria sobre alternativas y con seguimiento analítico muy estrecho.
Por encima de 3 veces
Suspensión indefinida del fármaco o fármacos probablemente responsables, salvo que aparezca otra explicación. Es el punto en que se define hepatitis tóxica en los ensayos.
Por qué no esperar
Si el fármaco continúa por encima de ese nivel crítico, es frecuente que las transaminasas suban con rapidez hasta 10 o 50 veces.
Cuándo derivar
Casos complicados, valores que se acercan o superan el triple, o alteraciones persistentes: digestivo o hepatología.

Los cuatro descartes

Hepatitis vírica
Serología de A, B y C.
Alcohol
El paciente puede no declarar la cantidad real. Volumen corpuscular medio y gammaglutamil transpeptidasa apoyan, pero no prueban.
Hígado graso
En el paciente al menos moderadamente obeso. Cuidado con darlo por explicación suficiente si además toma metotrexato.
Fármaco nuevo
De cualquier procedencia, incluida la automedicación. Y preguntar expresamente por herbolario y suplementos de dieta, que no se declaran si no se preguntan.

El algoritmo de causalidad, en cuatro pasos

Exposición
Circunstancias del tratamiento: cronología, reputación del fármaco, antecedentes de reacción previa a ese mismo fármaco.
Retirada
La mejoría esperable al suspenderlo. Es el paso que más información da y el que casi siempre se puede hacer.
Reexposición
Solo cuando sea imprescindible identificar al responsable con certeza y la reacción sea de bajo riesgo. Con hepatotoxicidad moderada o grave no es prudente, sea cual sea el patrón.
Exclusión
Descartar las causas no farmacológicas del mismo cuadro.
La razón de fondo
La inmensa mayoría de las dermatosis que tratamos no amenazan la vida. Eso, por sí solo, hace que el riesgo de una reexposición rara vez se justifique.

Los cuatro patrones y con qué se siguen

Hepatocelular
AST y ALT. En dermatología: dapsona, minociclina, azatioprina, acitretina y, ocasionalmente, metotrexato.
DRESS
Recuento de eosinófilos. El perfil hepático es igual al hepatocelular; lo distinguen la eosinofilia marcada y el cuadro tipo mononucleosis. Dapsona, azatioprina, minociclina y sulfamidas pueden dar lo uno o lo otro.
Colestasis
Fosfatasa alcalina, gammaglutamil transpeptidasa y bilirrubina conjugada. Poco frecuente con fármacos dermatológicos. Estolato de eritromicina y cotrimoxazol.
Esteatosis que evoluciona a fibrosis
Antes biopsia; hoy elastografía. El protagonista es el metotrexato, y la acitretina de forma rara.
Lo que hay que hacer antes de la primera receta

Cómo utilizarlo

Fármaco por fármaco: qué exige la ficha técnica española antes de empezar, qué vigilar después y cuáles de los culpables del capítulo aquí no existen.

Lo que hay que hacer antes de la primera receta

Terbinafina oral

Comprimidos de 250 mg. Cinco presentaciones comercializadas.
Duración
Según indicación; en onicomicosis, semanas o meses.
Cuándo considerarlo
Onicomicosis y tiñas que requieren tratamiento sistémico.
Limitaciones
La ficha técnica española es tajante: antes de prescribir terbinafina comprimidos deben realizarse pruebas de valoración de la función hepática. El capítulo la propone como alternativa menos arriesgada al ketoconazol, sin ese requisito.
Monitorización
Controles periódicos de función hepática tras 4 a 6 semanas de tratamiento. Instruir al paciente para que suspenda y consulte ante náuseas persistentes inexplicadas, pérdida de apetito, fatiga, vómitos, dolor en hipocondrio derecho, ictericia, orina oscura o heces claras.

Metotrexato

Dosis semanal, oral o subcutánea.
Duración
Tratamiento prolongado.
Cuándo considerarlo
Psoriasis y otras indicaciones dermatológicas.
Limitaciones
La selección del paciente pesa más que la vigilancia. Revisar antes: alcohol, obesidad con hígado graso, diabetes, hepatitis B o C e insuficiencia renal.
Monitorización
Transaminasas seriadas. La biopsia por dosis acumulada ha quedado atrás; hoy la estratificación se hace con elastografía. En reumatología se usa además la albúmina, con un umbral publicado de menos de 3 g/dl o elevaciones repetidas en 5 de 9 controles cada 6 semanas durante un año.

Minociclina

Minocin 100 mg cápsulas. Es la única presentación comercializada de minociclina en España.
Duración
La ficha técnica advierte de lo que aparece si el tratamiento se prolonga más de 6 meses.
Cuándo considerarlo
Acné y otras indicaciones, cuando la doxiciclina no sirve.
Limitaciones
La ficha técnica española avisa de que si el tratamiento se prolonga más de 6 meses pueden aparecer signos y síntomas de lupus eritematoso sistémico y hepatitis, y recoge el DRESS con frecuencia no conocida. Lo que no da es una pauta de monitorización.
Monitorización
Transaminasas si el tratamiento se prolonga, y ante cualquier cuadro febril con exantema. La obra sitúa la aparición típica entre las semanas 3 y 12.

Azatioprina

Según protocolo y actividad de la tiopurina metiltransferasa.
Duración
Tratamiento prolongado.
Cuándo considerarlo
Enfermedad ampollosa, dermatitis atópica grave y otras.
Limitaciones
La obra la señala como uno de los fármacos a los que casi todos vigilan la sangre y bastantes menos el hígado.
Monitorización
Transaminasas junto al hemograma, no solo hemograma. Aparición típica entre las semanas 3 y 12.

Acitretina

Cápsulas de 10 y 25 mg.
Duración
Tratamiento prolongado en psoriasis.
Cuándo considerarlo
Psoriasis grave y trastornos de la queratinización.
Limitaciones
Patrón hepatocelular y, de forma rara, esteatosis. La obra precisa que las reacciones graves son muy poco frecuentes pero los cambios analíticos menores son comunes.
Monitorización
Perfil hepático y lipídico según el calendario del fármaco. Un valor levemente alto no obliga a retirar.

Culpables del capítulo que aquí no existen

Ketoconazol oral

Sin presentaciones orales comercializadas en España.
Duración
No procede.
Cuándo considerarlo
No procede.
Limitaciones
Es el culpable clásico de toxicidad hepatocelular en las tablas del capítulo. Aquí solo hay crema, gel y óvulos. La consecuencia práctica es que ese riesgo no se va a producir en un paciente español, y que la alternativa que el capítulo propone, la terbinafina, tiene aquí un requisito propio.
Monitorización
No procede.

Estolato de eritromicina

Sin presentaciones comercializadas en España.
Duración
No procede.
Cuándo considerarlo
No procede.
Limitaciones
Es el ejemplo de colestasis del capítulo, y la propia obra precisa que el riesgo no existe con las demás sales. En España las presentaciones orales son de etilsuccinato. Es decir, la colestasis por eritromicina que describe el capítulo no es un riesgo español.
Monitorización
No procede.

Dapsona

Sin presentaciones comercializadas en España.
Duración
No procede por la vía habitual.
Cuándo considerarlo
El capítulo la trata como fármaco de uso corriente.
Limitaciones
La consulta del principio activo en el registro español no devuelve ningún medicamento comercializado. Su uso pasa por la vía de medicamentos en situaciones especiales, con la documentación que eso implica.
Monitorización
Si se usa, transaminasas además del hemograma, que es el punto que la obra subraya.

Cimetidina

Prácticamente desplazada por otros antagonistas H2 y por los inhibidores de la bomba de protones.
Duración
No procede.
Cuándo considerarlo
No procede.
Limitaciones
El capítulo la incluye entre los fármacos menos usados con riesgo hepatocelular, y precisa que es una complicación muy rara y que todos los demás antagonistas H2 son alternativa.
Monitorización
No procede.
Antes, durante y después

Seguridad y monitorización

Qué mide de verdad cada prueba

AST
Integridad del hepatocito. Menos específica del hígado que la ALT. Conviene pedir las dos.
ALT
Integridad del hepatocito. Más específica del hígado que la AST. La sensibilidad es mayor si se piden ambas.
LDH
Muy inespecífica para hígado. Se puede fraccionar para ganar especificidad.
Fosfatasa alcalina
Obstrucción hepatobiliar, pero también está en el hueso. El laboratorio puede fraccionarla.
Gammaglutamil transpeptidasa
Más específica de hígado que la fosfatasa alcalina, pero muy inducible por alcohol y por fármacos. Eso la convierte en fuente de errores de atribución.
Bilirrubina
Hallazgo tardío en la obstrucción. Falsos positivos por hemólisis y por el síndrome de Gilbert, que es relativamente frecuente.
Albúmina
Sí mide función hepática, pero se altera tarde y depende del estado nutricional.
INR
Sí mide función hepática. También tardío, y también importante cuando aparece.
Amoniaco
Signo muy tardío de fallo hepático grave, a menudo terminal. Marcador de encefalopatía.

Cronología típica

Minociclina, azatioprina y dapsona
Habitualmente entre las semanas 3 y 12 de tratamiento. El hígado puede ser el único órgano afectado.
Minociclina en tratamiento prolongado
La ficha técnica española sitúa a partir de los 6 meses la posible aparición de signos de lupus eritematoso sistémico y de hepatitis.
Sulfamidas
DRESS como complicación rara del tratamiento prolongado.
Rifampicina
Las pautas cortas de 7 a 10 días rara vez dan problema; el riesgo hepatocelular significativo aparece con el uso prolongado, como en tuberculosis.
Metotrexato
Esteatosis que puede evolucionar a fibrosis a lo largo de años. No es un evento agudo y por eso la vigilancia es distinta.

Lo que hay que revisar antes de prescribir metotrexato

Alcohol
Consumo excesivo. Es el primero de la lista.
Obesidad
Con hígado graso no alcohólico asociado.
Diabetes mellitus
Factor independiente en la lista de la obra.
Hepatitis vírica
B o C.
Insuficiencia renal
Cierra la lista de cinco.
La lección
La menor incidencia de cirrosis en artritis reumatoide se atribuye a mejor selección del paciente, no a un fármaco distinto. Seleccionar rinde más que vigilar.

Errores de atribución que hay que evitar

Culpar al alcohol por un volumen corpuscular alto
Dapsona y metotrexato alteran el metabolismo del folato y lo elevan por sí solos.
Culpar al alcohol por la gammaglutamil transpeptidasa
Es muy inducible por anticonvulsivantes y por rifampicina, entre otros.
Culpar al hígado graso
En quien toma metotrexato, esa grasa aumenta el riesgo real de lesión, no lo explica de forma inocente.
No preguntar por herbolario
Los suplementos para adelgazar y los productos de herbolario no se declaran salvo que se pregunte, y pueden causar lesión hepática.
Confundir DRESS con toxicidad hepatocelular
El perfil de laboratorio hepático es el mismo. Lo que separa es la eosinofilia marcada y el cuadro tipo mononucleosis.
Lo que conviene cruzar

Interacciones

Combinaciones que suman riesgo hepático

Metotrexato y alcohol
Es el primer factor de riesgo de la lista y el más modificable. Merece una conversación concreta, no una recomendación genérica.
Fármaco nuevo de cualquier procedencia
Es el cuarto descarte del capítulo ante una transaminasa alta y el que exige revisar toda la medicación, no solo la propia.
Herbolario y suplementos de dieta
La obra los añade expresamente como causa confusora, con la advertencia de que no se declaran si no se preguntan.
Antiinflamatorios no esteroideos
El dermatólogo los prescribe en el eritema nodoso. Hay comunicaciones de hepatotoxicidad con piroxicam y diclofenaco.

Interacciones que falsean la interpretación

Inductores enzimáticos y gammaglutamil transpeptidasa
Anticonvulsivantes y rifampicina la elevan sin que haya lesión. Interpretar el valor sin saberlo lleva a atribuciones falsas.
Antifolato y volumen corpuscular medio
Dapsona y metotrexato lo suben. Un macrocítico con transaminasa alta no es necesariamente un bebedor.
Hemólisis y bilirrubina
Da falsos positivos. Con dapsona, además, la hemólisis es un efecto esperable.

Lo que la obra propone como alternativa menos arriesgada

En lugar de minociclina
Doxiciclina o tetraciclina.
En lugar de dapsona
Colchicina o sulfapiridina, según la indicación.
En lugar de azatioprina
Otros inmunosupresores.
En lugar de metotrexato
Otras opciones sistémicas en psoriasis, incluidos los biológicos.
En lugar de acitretina
Isotretinoína, el retinoide de primera generación.
En lugar de ketoconazol
Itraconazol, fluconazol o terbinafina. Aquí la cuestión es distinta, porque el ketoconazol oral no existe.
Escenarios clínicos

Qué haría en consulta

Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.

Si te llega una transaminasa por encima del triple del límite alto

Suspende el fármaco o los fármacos probablemente responsables, de forma indefinida, salvo que aparezca otra explicación. Es el umbral en el que se define hepatitis tóxica en los ensayos, y si el fármaco continúa es frecuente que los valores suban a diez o cincuenta veces en poco tiempo.

Si está entre una y dos veces el límite alto

No hace falta retirar de entrada. Cabe reducir la dosis y acortar el intervalo de la siguiente analítica. La obra llama a este tramo umbral de preocupación y admite un enfoque más permisivo, siempre que el seguimiento sea real.

Si está entre dos y tres veces

Retira y descarta las otras causas. Volver a introducir el mismo fármaco solo tras pensarlo mucho, haber valorado alternativas y con analítica muy estrecha. En dermatología esa reexposición casi nunca se justifica.

Si vas a atribuir la subida al fármaco

Antes descarta cuatro cosas: hepatitis vírica con serología de A, B y C; alcohol; hígado graso si hay obesidad; y un fármaco nuevo de cualquier procedencia. Y pregunta expresamente por herbolario y suplementos, porque no se declaran si no se preguntan.

Si el paciente tiene macrocitosis y toma dapsona o metotrexato

No des por hecho que bebe. Los dos alteran el metabolismo del folato y elevan el volumen corpuscular medio por sí mismos. Atribuirlo al alcohol es el error que la obra señala de forma expresa.

Si la gammaglutamil transpeptidasa está alta

Comprueba si toma un inductor enzimático antes de sacar conclusiones. Anticonvulsivantes y rifampicina la elevan sin que haya lesión hepática.

Si vas a pautar terbinafina oral

Pide analítica hepática antes de la primera receta. La ficha técnica española lo exige, y prevé controles periódicos tras 4 a 6 semanas. Instruye además al paciente para que suspenda y consulte ante náuseas persistentes, anorexia, fatiga, vómitos, dolor en hipocondrio derecho, ictericia, orina oscura o heces claras.

Si tienes a alguien con dapsona, azatioprina o minociclina

Pide transaminasas, no solo hemograma. Es el punto que la obra marca como poco conocido: con esos tres se vigila la sangre de forma escrupulosa y bastante menos el hígado, y los tres pueden dar afectación hepática aislada entre las semanas 3 y 12.

Si un paciente con minociclina lleva más de seis meses

La ficha técnica española avisa de que a partir de ahí pueden aparecer signos de lupus eritematoso sistémico y hepatitis. No fija pauta de control, de modo que el calendario lo pones tú; lo razonable es no dejarlo sin analítica.

Si aparece fiebre, exantema y transaminasas altas

Piensa en DRESS, no en toxicidad hepatocelular aislada. El perfil hepático es el mismo; lo que separa es la eosinofilia marcada y el cuadro parecido a una mononucleosis. Cambia por completo la conducta.

Si te preguntan por la biopsia hepática del metotrexato

La biopsia rutinaria por dosis acumulada ha quedado atrás. Hoy la estratificación se hace con elastografía de transición, que mide a la vez fibrosis y esteatosis, y la biopsia queda para cuando se sospecha lesión clínicamente significativa.

Si vas a empezar metotrexato

Revisa antes alcohol, obesidad con hígado graso, diabetes, hepatitis B o C e insuficiencia renal. La lección de la obra es que la menor incidencia de cirrosis en artritis reumatoide viene de seleccionar mejor, no de vigilar más.

Si los valores se acercan al triple o persisten alterados

Deriva a digestivo o hepatología. La obra lo recomienda de forma expresa y evita que la decisión de reintroducir recaiga solo en dermatología.

Si te planteas reexponer al paciente al fármaco sospechoso

Con hepatotoxicidad moderada o grave, no. El argumento de la obra es sencillo y difícil de rebatir: la inmensa mayoría de las dermatosis que tratamos no amenazan la vida, y eso no compensa el riesgo.

Segunda mirada

Alternativas que merece la pena recordar

Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.

Doxiciclina en lugar de minociclina

Qué es
La alternativa que propone el propio capítulo.
Cuándo puede ser útil
Acné u otra indicación que admita ambas.
Evidencia
La obra las sitúa como alternativas menos arriesgadas frente al DRESS y la hepatitis autoinmune de la minociclina.
Cómo se utiliza
Según la pauta habitual.
Limitación principal
No todas las indicaciones son intercambiables, y la doxiciclina tiene su propio perfil.

Elastografía en lugar de biopsia hepática

Qué es
La estratificación no invasiva del daño por metotrexato.
Cuándo puede ser útil
Seguimiento del paciente con metotrexato prolongado.
Evidencia
Mide a la vez rigidez hepática como marcador de fibrosis y parámetro de atenuación controlada como marcador de esteatosis.
Cómo se utiliza
Según disponibilidad y protocolo del centro.
Limitación principal
La biopsia sigue teniendo sitio cuando se sospecha lesión clínicamente significativa.

Reducir dosis en lugar de retirar

Qué es
La conducta que admite el tramo de una a dos veces.
Cuándo puede ser útil
Elevación leve en un fármaco que aporta beneficio claro.
Evidencia
La obra lo llama umbral de preocupación y admite un enfoque más permisivo.
Cómo se utiliza
Bajar dosis y acortar el intervalo analítico.
Limitación principal
Solo funciona si el seguimiento se cumple. La obra advierte de que muchas continuaciones peligrosas son involuntarias, por incumplimiento del control o por falta de sospecha.

Itraconazol o fluconazol en lugar de terbinafina

Qué es
Alternativa cuando la analítica previa desaconseja la terbinafina.
Cuándo puede ser útil
Micosis que admite más de un antifúngico sistémico.
Evidencia
El capítulo los propone como alternativas menos arriesgadas al ketoconazol, junto con la terbinafina.
Cómo se utiliza
Según indicación y localización.
Limitación principal
Trasladan el problema al CYP3A4 y a las interacciones, que en un paciente polimedicado puede pesar más.

Tratamiento tópico o diferido

Qué es
La alternativa que la propia lógica del capítulo sugiere.
Cuándo puede ser útil
Cuando la dermatosis lo permite y el hígado obliga a ser prudente.
Evidencia
El argumento de la obra contra la reexposición se apoya en que la mayoría de las dermatosis no amenazan la vida.
Cómo se utiliza
Según la indicación.
Limitación principal
No sirve en enfermedad extensa ni en la que produce discapacidad real.
Detalles que cambian la conducta

Perlas terapéuticas

Tres veces es la línea

Por debajo se ajusta; por encima se retira de forma indefinida.

Si sigues por encima, sube a diez o cincuenta

Es la razón concreta para no esperar a la siguiente analítica.

Pide las dos transaminasas

La sensibilidad es mayor con AST y ALT que con una sola.

La analítica hepática no mide función

Función solo la miden albúmina e INR, y se alteran tarde.

Macrocitosis no es alcohol si toma dapsona o metotrexato

Es el folato.

Terbinafina: analítica antes de la primera receta

Lo exige la ficha técnica española, no una guía.

A dapsona, azatioprina y minociclina se les mira la sangre y no el hígado

Es el aviso más útil del capítulo.

Semanas 3 a 12

La ventana típica de la afectación hepática de esos tres.

Pregunta por el herbolario

No se declara si no se pregunta, y causa lesión hepática.

La biopsia por dosis acumulada ya no

La elastografía mide fibrosis y esteatosis a la vez, sin pinchar.

Contraste con fuentes actuales

Actualización DermRX

Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.

Actualización DermRXLa alternativa que el capítulo propone tiene aquí un requisito propio

Para sustituir al ketoconazol, el capítulo ofrece itraconazol, fluconazol y terbinafina, y los presenta como menos arriesgados sin más condición. La ficha técnica española de la terbinafina oral es más exigente: antes de prescribir terbinafina comprimidos deben realizarse pruebas de valoración de la función hepática, y se recomiendan controles periódicos tras 4 a 6 semanas de tratamiento. Añade además la lista de síntomas que deben llevar al paciente a suspender y consultar: náuseas persistentes inexplicadas, pérdida de apetito, fatiga, vómitos, dolor en hipocondrio derecho, ictericia, orina oscura o heces claras. Es una analítica previa que se salta con frecuencia porque la terbinafina se percibe como un fármaco menor.

Fuente: Ficha técnica de Terbinafina Normon 250 mg comprimidos, número de registro 68185, CIMA-AEMPS, apartado 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXTres de los culpables del capítulo no están comercializados aquí

El ketoconazol oral, que encabeza la lista de toxicidad hepatocelular, no tiene presentación oral comercializada en España. El estolato de eritromicina, que es el ejemplo de colestasis, tampoco: las presentaciones orales españolas son de etilsuccinato, y la propia obra precisa que el riesgo no existe con las demás sales, de modo que la colestasis por eritromicina que describe no es un riesgo español. Y la dapsona, que el capítulo trata como fármaco de uso corriente y usa de ejemplo repetidamente, no devuelve ningún medicamento comercializado: su uso pasa por la vía de medicamentos en situaciones especiales. Nada de esto invalida el capítulo, pero cambia bastante el mapa de riesgos reales.

Fuente: Consulta de los principios activos ketoconazol, eritromicina y dapsona en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados, 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXLa minociclina española avisa, pero no dice cuándo mirar

En España hay una sola presentación de minociclina comercializada, Minocin 100 mg cápsulas. Su ficha técnica recoge lo que el capítulo describe: que si el tratamiento se prolonga durante más de 6 meses pueden aparecer signos y síntomas de lupus eritematoso sistémico y hepatitis, y que el síndrome DRESS figura entre las reacciones de frecuencia no conocida. Lo que no incluye es ninguna pauta de monitorización hepática. Esa es exactamente la laguna que el capítulo señala: el problema no es que se ignore el riesgo, es que no hay un calendario que obligue a mirar. Aquí el calendario lo pone el prescriptor.

Fuente: Ficha técnica de Minocin 100 mg cápsulas duras, número de registro 51179, CIMA-AEMPS, apartados 4.4 y 4.8, consultada el 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXLo mejor del capítulo es que dice qué hacer con el número

Casi toda la literatura de monitorización dice cuándo pedir la analítica y muy poca dice qué hacer cuando llega alterada. Este capítulo sí: uno a dos veces, ajustar y seguir; dos a tres, retirar y descartar; por encima de tres, suspender de forma indefinida. Y da el motivo de no esperar, que es la escalada rápida a diez o cincuenta veces si el fármaco continúa. Esa escala es transferible tal cual y no depende del país, porque no habla de fármacos sino de conducta ante un valor.

Fuente: Capítulo 62 de la obra, apartados de algoritmo diagnóstico y de manejo.

Actualización DermRXY el aviso que más cambia la práctica no es una cifra

Es la observación de que hay fármacos a los que todo el mundo vigila la sangre y bastante menos gente vigila el hígado: dapsona, azatioprina y minociclina. Con los tres, el hígado puede ser el único órgano afectado, y la ventana típica está entre las semanas 3 y 12. Añadir transaminasas al hemograma que ya se está pidiendo no cuesta nada y es probablemente lo que más rendimiento tiene de todo el capítulo.

Fuente: Capítulo 62 de la obra, apartado de etiologías farmacológicas frecuentes.

Actualización DermRXUn cambio de práctica que conviene tener claro

La obra afirma que la biopsia hepática rutinaria basada en la dosis acumulada de metotrexato ha quedado obsoleta, porque la elastografía de transición controlada por vibración mide de forma no invasiva la rigidez hepática, como marcador de fibrosis, y el parámetro de atenuación controlada, como marcador de esteatosis. La biopsia queda reservada a la sospecha de lesión clínicamente significativa. Conviene tenerlo claro porque el paciente que empieza metotrexato suele preguntar por la biopsia, y porque el propio capítulo, unas páginas más adelante, todavía menciona la biopsia periódica como estándar de cuidado: es una inconsistencia interna del texto que el lector debe resolver a favor de la afirmación más explícita y más reciente.

Fuente: Capítulo 62 de la obra, apartados de sistemas de clasificación y de pruebas de función hepática.
Para la consulta

Prescripción práctica

Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.

Rp/Ante una transaminasa alta en un paciente con tratamiento sistémico
  1. Situar el valor en el tramo: menos de 2 veces, de 2 a 3, o más de 3
  2. Descartar hepatitis vírica, alcohol, hígado graso y fármaco nuevo
  3. Preguntar por herbolario y suplementos de dieta
  4. Actuar según el tramo, y derivar si se acerca o supera el triple o si persiste

La retirada es el paso del algoritmo que más información da y casi siempre se puede hacer.

Rp/Antes de la primera receta de terbinafina oral
  1. Analítica de función hepática previa, según exige la ficha técnica
  2. Control periódico tras 4 a 6 semanas de tratamiento
  3. Explicar los síntomas de alarma: náuseas persistentes, anorexia, fatiga, vómitos, dolor en hipocondrio derecho, ictericia, orina oscura, heces claras
  4. Indicar que ante esos síntomas suspenda y consulte, sin esperar a la revisión

Es el requisito que más se salta, porque la terbinafina se percibe como un fármaco menor.

Rp/Paciente con dapsona, azatioprina o minociclina
  1. Añadir transaminasas al hemograma que ya se pide
  2. Prestar atención especial entre las semanas 3 y 12
  3. Ante fiebre y exantema, pedir además recuento de eosinófilos y pensar en DRESS
  4. Con minociclina más allá de 6 meses, no dejarlo sin analítica

El hígado puede ser el único órgano afectado, sin ningún otro signo.

Rp/Antes de empezar metotrexato
  1. Revisar alcohol, obesidad con hígado graso, diabetes, hepatitis B o C e insuficiencia renal
  2. Decidir a partir de esa lista, no solo del calendario analítico posterior
  3. Explicar que la biopsia por dosis acumulada ya no es la norma
  4. Plantear elastografía para la estratificación si está disponible

Seleccionar bien rinde más que vigilar mucho: es la lección que la obra extrae de la artritis reumatoide.

Rp/Cuando el valor está entre una y dos veces el límite
  1. Reducir dosis si el fármaco lo permite
  2. Acortar el intervalo hasta la siguiente analítica
  3. Dejar por escrito la fecha del control y comprobar que se hace
  4. Si sube al triple, suspender

La obra advierte de que muchas continuaciones peligrosas son involuntarias, por incumplimiento del control o por falta de sospecha.

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Fuentes

Referencias

Lectura de referencia

Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1)

Fuentes consultadas para contrastar y actualizar

  1. Lectura de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª ed., Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021. Capítulo 62, Hepatotoxicity of Dermatologic Drug Therapy (Wolverton SE, Vuppalanchi R).
  2. Ficha técnica de Terbinafina Normon 250 mg comprimidos, número de registro 68185, CIMA-AEMPS, apartado 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí procede la exigencia de analítica hepática previa y el control tras 4 a 6 semanas.
  3. Ficha técnica de Minocin 100 mg cápsulas duras, número de registro 51179, CIMA-AEMPS, apartados 4.4 y 4.8, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí proceden el aviso a partir de los 6 meses y la mención del síndrome DRESS.
  4. Consulta de los principios activos ketoconazol, eritromicina, dapsona, minociclina y terbinafina en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados. Consultada el 6 de septiembre de 2026.
  5. Umbrales de elevación de transaminasas, algoritmo de causalidad en cuatro pasos, cronología de las semanas 3 a 12, factores de riesgo del metotrexato, umbral de albúmina de 3 g/dl usado en reumatología y contenido de las tablas de patrones y de pruebas de laboratorio, según lo recogido en el capítulo 62. No verificados en las publicaciones originales.
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Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX. No sustituye a la ficha técnica de cada medicamento ni al juicio clínico. Los usos fuera de ficha técnica aparecen señalados de forma expresa.

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