Metotrexato

Metotrexato sigue siendo el sistémico clásico más versátil de la dermatología y el que más muertes evitables ha causado. La diferencia está casi siempre en tres sitios: la función renal, el día de la analítica y la palabra semanal.

Pauta semanalFunción renalÁcido fólicoHepatotoxicidadVía subcutánea

Obra de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1). Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.

Decisiones esenciales

En 20 segundos

El riesgo no está en la dosis, está en la frecuencia. La AEMPS contabilizó 55 notificaciones de reacciones adversas por errores de administración, 7 con desenlace mortal.
La función renal decide la dosis y decide el riesgo. Aclaramiento de 30 a 59 mL/min: mitad de dosis. Por debajo de 30: contraindicado.
La analítica se extrae 5 o 6 días después de la dosis, no el mismo día ni el siguiente.
Por encima de 15 mg semanales la absorción oral se satura. A partir de ahí la vía subcutánea deja de ser comodidad y pasa a ser farmacocinética.
Cotrimoxazol y AINE son las dos interacciones que más veces han acabado en pancitopenia. Preguntar por ellas en cada revisión.
Anticoncepción durante el tratamiento y 6 meses después en la mujer; 3 meses en el varón, según la ficha técnica española.

Lo que merece la pena retener

Claves de la lectura

Seleccionar al paciente es, sobre todo, seleccionar su riñón

El metotrexato se elimina por vía renal y no es nefrotóxico a dosis dermatológicas. El riñón no se vigila porque el fármaco lo dañe, sino porque determina la exposición: es a la vez criterio de selección y parámetro de seguimiento. Incluso una reducción discreta del filtrado prolonga de forma marcada la semivida. Una creatinina de 1,5 a 2 mg/dL ya figura como factor de riesgo relevante de pancitopenia, y en mayores de 50 años la creatinina aislada es un mal estimador porque la masa muscular baja la enmascara. La ficha técnica española lo traduce en cifras: entre 30 y 59 mL/min se administra el 50 por ciento de la dosis y por debajo de 30 mL/min está contraindicado. En el paciente mayor la decisión no se toma con una creatinina, sino con un filtrado estimado.

La pauta de inicio: dos escuelas y una única regla común

La obra describe dosis de prueba de 5 a 10 mg con hemograma y perfil hepático a los 6 o 7 días, escalado de 2,5 a 5 mg semanales, beneficio en psoriasis con 10 a 15 mg semanales y techo rara vez superior a 30 mg. La ficha técnica española parte de 7,5 mg semanales, avisa de que por encima de 20 mg la toxicidad crece significativamente y fija el máximo habitual en 25 mg. Son compatibles: la prueba protege de la idiosincrasia hematológica precoz y el techo, de la toxicidad acumulada. El documento de expertos de Actas Dermosifiliográficas añade una tercera posición: inicio de 10 a 20 mg semanales sin factores de riesgo, 5 a 7,5 mg con ellos y 15 mg terapéuticos en la mayoría. Lo que no admite variantes es el escalado lento con analítica antes de cada subida.

Cuando el comprimido deja de rendir: el argumento farmacocinético de la vía subcutánea

La absorción digestiva del metotrexato se satura alrededor de los 15 mg semanales, según la revisión farmacocinética que cita la obra, de modo que subir la dosis oral por encima de esa cifra aumenta poco la exposición y bastante la intolerancia digestiva. La obra recoge además que el cambio de vía oral a parenteral eleva las concentraciones de poliglutamatos de cadena larga, que son la forma activa intracelular, y que ese aumento se correlaciona con menor actividad de la enfermedad. La lectura práctica es que ante una respuesta insuficiente con 15 mg orales lo primero que hay que cambiar es la vía, no el fármaco: es un cambio barato, reversible y con base farmacológica, y evita clasificar como fracaso terapéutico lo que en realidad es un problema de absorción.

La dosis depende de la enfermedad, no del fármaco

Uno de los aportes más útiles de la obra es que desmonta la idea de una dosis dermatológica única. En dermatomiositis se han empleado hasta 30 o 35 mg semanales, aunque los autores del capítulo declaran usar habitualmente 25 mg, con respuesta en torno al 75 por ciento de los pacientes. En pitiriasis rubra pilaris las dosis necesarias son de 1,5 a 2 veces las de una psoriasis con superficie comparable. En pitiriasis liquenoide, en cambio, bastan con frecuencia de 2,5 a 5 mg semanales. En penfigoide ampolloso, en una serie de 18 pacientes, 17 se controlaron con dosis de 7,5 a 12,5 mg semanales asociadas a clobetasol tópico. Prescribir 15 mg semanales por costumbre significa infradosificar una dermatomiositis y sobredosificar una pitiriasis liquenoide.

Ácido fólico: la discusión real es cuánta eficacia se paga

La suplementación reduce la toxicidad digestiva, las alteraciones hepáticas y sobre todo la pancitopenia, que en las series citadas casi no apareció en suplementados, aunque dos ensayos controlados y un análisis post hoc detectaron pérdida de eficacia. Fólico y folínico no son equivalentes: el folínico reduce la eficacia y con el fólico la señal es débil e inconsistente. La ficha técnica española solo dice que ambos reducen la toxicidad. El esquema habitual en España es ácido fólico 5 mg semanales, de 24 a 48 horas después de la dosis y nunca el mismo día. El documento español de recomendaciones no halla evidencia para preferir uno u otro y admite folínico 15 mg semanales. Se usa fólico por coste y disponibilidad, no por superioridad probada.

El hígado: de la biopsia programada a la elastografía

Sigue descrito el esquema clásico de biopsia por dosis acumulada, con la clasificación de Roenigk de grados I a IV y su conducta por grado, y el consenso de la National Psoriasis Foundation de 2009: sin biopsia basal en bajo riesgo, la primera en 3,5 a 4 g acumulados y las siguientes cada 1,5 g. La nota del editor reconoce que en su institución y en otras la elastografía de transición es ya el cribado principal, al año y anual después, en colaboración con digestivo, con una caída marcada del número de biopsias. En una serie sueca de 201 pacientes con psoriasis, 122 con más de 24 meses de metotrexato, el 37,7 por ciento presentó rigidez de fibrosis leve y el 9 por ciento grave. Los predictores más potentes fueron un índice de masa corporal superior a 30 y la diabetes, no la dosis acumulada.

Las interacciones que han matado pacientes son pocas y conocidas

En el grupo de mayor riesgo la obra sitúa los antagonistas del folato —cotrimoxazol, trimetoprim y sulfamidas—, el alcohol, la inmunosupresión concomitante y las vacunas vivas. En el de menor riesgo, tetraciclinas, fenitoína, fenotiazinas y AINE, y ahí se contradice: su tabla de riesgo de pancitopenia coloca los AINE junto al cotrimoxazol como el añadido que más la precipita. La contradicción se resuelve en el riñón: el AINE sobre riñón sano importa poco, pero con dosis plena de metotrexato o función renal deteriorada es una de las dos causas evitables más repetidas. La ficha técnica española pide precaución si AINE y metotrexato se dan en un intervalo de 24 horas y describe eliminación renal más lenta con omeprazol, que nadie menciona.

Dónde encaja

Lugar en la terapéutica

Cuándo resulta especialmente interesante

Perfil: Psoriasis moderada-grave con artritis psoriásica concomitante: cubre piel y articulación con un solo fármaco y es la única de las opciones clásicas que lo hace.
Otras indicaciones sólidas: Dermatomiositis corticodependiente o corticorresistente, con respuesta en torno al 75 por ciento; penfigoide ampolloso como ahorrador de corticoide a dosis bajas; dermatosis linfocitarias como la pitiriasis liquenoide, que responden a 2,5-5 mg semanales.
Contexto: Sigue siendo la opción sistémica más coste-eficiente y la de mayor recorrido cuando el acceso al biológico es limitado o cuando la fototerapia es inviable por horario o distancia.

Cuándo preferir otra opción

Riñón: Aclaramiento por debajo de 30 mL/min es contraindicación; entre 30 y 59, media dosis. En el anciano sarcopénico una creatinina normal puede esconder un aclaramiento de 40: la decisión se toma con el filtrado, no con la creatinina.
Hígado metabólico: Obesidad, diabetes, dislipemia o esteatohepatitis coexistente. La obra llega a decir que en ese perfil es muy razonable considerar evitar el metotrexato por completo, dado que existen alternativas eficaces.
Circunstancia vital: Deseo gestacional próximo en cualquiera de los dos miembros de la pareja, o imposibilidad razonable de garantizar el cumplimiento de la pauta semanal.

Qué factores modifican la elección

Expectativa realista: En el ensayo abierto frente a ciclosporina alcanzó un PASI 75 del 60 por ciento a las 16 semanas, con dosis de 15 a 20 mg semanales; en el ensayo ciego frente a adalimumab, del 36 por ciento en el mismo plazo. Esa horquilla es el dato más útil para no prometer de más.
A favor: Comorbilidad cardiovascular: los pacientes con psoriasis tratados con metotrexato han presentado menos eventos cardiovasculares que los no tratados. Es el mismo perfil, paradójicamente, con más riesgo hepático.
En contra: Necesidad de respuesta rápida y de duración corta, donde la ciclosporina rinde mejor; y expectativa de aclaramiento completo, donde los biológicos actuales están claramente por encima.

Con qué merece la pena compararlo

Ciclosporina: Más rápida y pensada para tandas cortas; el metotrexato es el fármaco de recorrido largo. No compiten en el mismo escenario.
Acitretina: Combinable en pitiriasis rubra pilaris, pero el uso prolongado concomitante figura como interacción de riesgo por hepatopatía crónica: limitar el solapamiento y estrechar la analítica.
Biológicos: La ficha técnica del metotrexato no regula su combinación con biológicos. La asociación con antagonistas del TNF figura en las fichas técnicas de esos fármacos, sobre todo en artritis reumatoide; en psoriasis en placas no forma parte de las condiciones autorizadas. Comprobar la ficha técnica del biológico concreto antes de dar por cubierta la asociación.

Pauta, vía y suplementación

Cómo utilizarlo

Posologías orientativas para el adulto. Comprobar siempre la ficha técnica vigente antes de prescribir.

Metotrexato oral

Metotrexato semanal 2,5 mg comprimidos

Psoriasis: inicio 7,5 mg una vez por semana según ficha técnica. La obra describe además una dosis de prueba de 5 a 10 mg con analítica a los 6-7 días. Escalado de 2,5 a 5 mg semanales según respuesta y tolerancia; beneficio habitual entre 10 y 15 mg semanales

Duración: Reevaluación de la respuesta a las 2-6 semanas para los primeros signos y a los 2-3 meses para el efecto pleno. Una vez controlada la enfermedad, descenso de 2,5 mg semanales hasta la dosis mínima eficaz
Cuándo considerarlo: Psoriasis discapacitante recalcitrante grave que no responde a otras terapias, y artritis psoriásica grave del adulto. La ficha técnica autoriza además artritis reumatoide activa grave, artritis idiopática juvenil poliarticular, artritis reactiva y varias indicaciones oncohematológicas. Sigue siendo la opción de mayor recorrido cuando hay afectación articular, cuando el coste es determinante o cuando se busca un sistémico clásico con décadas de experiencia acumulada
Limitaciones: Por encima de 20 mg semanales la toxicidad aumenta de forma significativa y la absorción digestiva ya está saturada por encima de 15 mg. La presentación de 2,5 mg permite titular con precisión y es la que menos se presta a errores de conversión
Monitorización: Hemograma, transaminasas, bilirrubina, albúmina, función renal y serologías de hepatitis B y C antes de iniciar; la obra añade cribado de tuberculosis y serología de VIH en pacientes con riesgo. Después, control estrecho las primeras semanas, 1-2 semanas tras cada subida de dosis y espaciado progresivo hasta cada 3-4 meses. La extracción se programa 5-6 días después de la dosis

Metotrexato solución oral 2 mg/mL (Jiax Semanal)

La misma dosis semanal, medida con la jeringa dosificadora del envase

Duración: Igual que la forma en comprimidos
Cuándo considerarlo: Cuando hay disfagia, cuando se necesitan ajustes que no encajan en múltiplos de 2,5 mg o cuando se quiere evitar la manipulación de comprimidos en el domicilio
Limitaciones: La solución oral aumenta el riesgo de error de volumen si no se entrega la jeringa correcta y no se comprueba la técnica en consulta
Monitorización: Idéntica a la de la forma oral sólida

Metotrexato subcutáneo

Metotrexato en pluma o jeringa precargada (7,5 a 30 mg)

Una inyección semanal, el mismo día de la semana. En el ensayo METOP se empleó 17,5 mg semanales con escalado a 22,5 mg en la semana 8 si la respuesta era insuficiente

Duración: Valoración de la respuesta a las 16 semanas; en METOP la ganancia siguió aumentando hasta la semana 52
Cuándo considerarlo: Respuesta insuficiente con 15 mg orales, intolerancia digestiva a la vía oral, dudas sobre la absorción o sobre la adherencia al esquema semanal, y cuando se prevé necesitar dosis por encima del rango en que la absorción oral se satura
Limitaciones: Exige adiestramiento del paciente y un circuito de dispensación distinto. No corrige por sí sola la toxicidad hepática ni las interacciones
Monitorización: La misma que la vía oral. La pluma no reduce la necesidad de analítica ni de vigilancia de la función renal

Suplementación y rescate

Ácido fólico

Esquema habitual en España: 5 mg una vez por semana, de 24 a 48 horas después de la dosis de metotrexato. La obra describe también pautas diarias de 1 a 5 mg excepto el día del metotrexato

Duración: Todo el tratamiento
Cuándo considerarlo: De forma sistemática si se busca reducir intolerancia digestiva, aftas, alteración de transaminasas y sobre todo riesgo de citopenia
Limitaciones: Dos ensayos controlados y un análisis post hoc han descrito pérdida de eficacia con la suplementación; la señal es débil e inconsistente para el ácido fólico y clara para el folínico. Nunca administrarlo el mismo día que el metotrexato
Monitorización: Si la eficacia se estanca sin causa aparente, revisar el día de administración del fólico antes de subir la dosis de metotrexato

Folinato cálcico (ácido folínico, leucovorina)

Rescate de la toxicidad hematológica grave, con la pauta y la vía que indique el servicio que asuma el episodio

Duración: Hasta la recuperación hematológica
Cuándo considerarlo: Ante mielosupresión significativa: puentea la inhibición de la dihidrofolato reductasa y permite que se reanude la división celular. Es la razón por la que conviene saber que existe antes de necesitarlo
Limitaciones: No es un suplemento de mantenimiento: a diferencia del ácido fólico, el folínico sí reduce la eficacia del metotrexato
Monitorización: Hemograma seriado durante el episodio y revisión sistemática de la causa: interacción, error de frecuencia o deterioro de la función renal

Antes, durante y después

Seguridad y monitorización

Antes de iniciar

Analítica: Hemograma con plaquetas, transaminasas, bilirrubina, albúmina y función renal con filtrado glomerular estimado. Serologías de hepatitis B y C, y VIH si hay factores de riesgo.
Cribados: Tuberculosis mediante IGRA o prueba de tuberculina, y radiografía de tórax basal, que la ficha técnica española incluye entre las pruebas previas.
Vacunas: Vacunas vivas atenuadas: administrar al menos 4 semanas antes de iniciar, según las recomendaciones del Ministerio de Sanidad para pacientes que van a recibir inmunosupresores. Vacunas inactivadas y recombinantes: al menos 2 semanas antes, porque la respuesta vacunal se reduce. Una vez iniciado el tratamiento, las vivas atenuadas están contraindicadas por ficha técnica.
Anamnesis: Cuantificar el consumo de alcohol, registrar toda la medicación concomitante y comprobar que el paciente puede seguir una pauta semanal.
Embarazo y lactancia: Descartar embarazo y acordar anticoncepción eficaz antes de la primera dosis. Embarazo y lactancia son las dos contraindicaciones absolutas que reconocen tanto la obra como la ficha técnica española.

Durante el tratamiento

Calendario: Semanal las dos primeras semanas, quincenal durante el mes siguiente, mensual durante los seis meses siguientes y al menos trimestral después, según la ficha técnica española. Analítica adicional 1-2 semanas después de cada subida de dosis.
Momento de la extracción: De 5 a 7 días después de la dosis previa: la obra da 5 o 6 en su tabla de monitorización y 6 o 7 en el texto, sin remitir a ningún estudio. Extraerla el mismo día o al siguiente da valores que no reflejan el estado del paciente.
Función renal: Una o dos veces al año como mínimo, y siempre ante enfermedad intercurrente, deshidratación o cambio de medicación.
Registro: Calcular y anotar la dosis acumulada en cada visita: es la variable sobre la que después se discute el estudio hepático.

Cuándo actuar y cómo

Citopenias: Leucocitos por debajo de 3.500 o plaquetas por debajo de 100.000 (umbrales de las guías clásicas de psoriasis; la ficha técnica española no da cifras y habla de descenso significativo): suspender o reducir. Si se corrige, reintroducir a dosis menor tras 2 o 3 semanas de descanso, pero solo después de identificar la causa.
Transaminasas: Por debajo de 3 veces el límite superior de la normalidad, repetir en 2 a 4 semanas antes de decidir; elevación persistente por encima de 3 veces, reducir o suspender y reconsiderar el tratamiento (recomendaciones españolas; la ficha técnica no fija umbrales numéricos). Unas transaminasas normales no descartan daño hepático establecido.
Mucosa y digestivo: La estomatitis ulcerativa y la diarrea grave obligan a suspender. Son además señal precoz de toxicidad hematológica, no un efecto adverso menor.
Pulmón: Tos seca y disnea de instauración subaguda: suspender y estudiar. La neumonitis es idiosincrásica, puede aparecer con dosis mínimas y no se previene con radiografías periódicas.
Piel: La ficha técnica española ha incorporado la necrosis epidérmica durante el tratamiento, en su mayoría acompañada de leucopenia, trombocitopenia y lesiones mucosas. Una erosión sobre las propias placas es un signo de toxicidad, no un empeoramiento de la psoriasis.

Rescate de la toxicidad aguda

Folinato cálcico: Ante mielosupresión significativa o sobredosis por error: dosis de folinato cálcico igual o mayor que la dosis de metotrexato recibida, por vía intravenosa o intramuscular, iniciada idealmente en la primera hora y mantenida hasta que las concentraciones séricas caigan por debajo del umbral.
Medidas asociadas: Alcalinización urinaria en la sobredosis masiva para evitar la precipitación tubular. La hemodiálisis convencional y la diálisis peritoneal no eliminan el metotrexato de forma apreciable, pero la ficha técnica sí recoge aclaramiento eficaz con hemodiálisis intermitente aguda mediante dializador de alto flujo: es el dato que hay que trasladar al servicio que asuma el episodio.
Glucarpidasa: Está comercializada en España, pero su indicación autorizada es la toxicidad con eliminación retardada en el contexto de dosis altas oncohematológicas, no el error de dosificación con dosis bajas en dermatología.
Después: Antes de reintroducir, identificar qué ocurrió: interacción, error de frecuencia, deterioro de la función renal o enfermedad intercurrente. Reintroducir sin respuesta a esa pregunta es repetir el episodio.

Lo que conviene cruzar

Interacciones

Cotrimoxazol, trimetoprim, sulfamidas y dapsona

Consecuencia: Mielosupresión, hasta la pancitopenia. El bloqueo es secuencial sobre la misma vía del folato y la ficha técnica española lo recoge como aumento de la toxicidad del metotrexato.
Conducta: Es la interacción que con más frecuencia ha precipitado pancitopenia y puede hacerlo en cualquier momento del tratamiento, incluso años después. Buscar alternativa antibiótica de forma activa.
Alternativa: Cualquier familia antibiótica que no interfiera con el folato, elegida en función del foco. Si la asociación es inevitable, hacerlo con hemograma programado y por el menor tiempo posible.

AINE y salicilatos

Consecuencia: Desplazamiento de la unión a proteínas y reducción de la secreción tubular renal, con aumento de la concentración de metotrexato. La obra los sitúa junto al cotrimoxazol como el añadido que más veces precipita pancitopenia.
Conducta: No es contraindicación, y de hecho coexisten a menudo por la artritis psoriásica. La ficha técnica española recomienda precaución cuando ambos se administran en un intervalo de 24 horas.
Alternativa: Paracetamol para la analgesia puntual. La obra menciona ketoprofeno, flurbiprofeno y piroxicam entre los que no alteraron los niveles séricos de metotrexato.

Inhibidores de la bomba de protones

Consecuencia: La administración concomitante de omeprazol se ha asociado a retraso de la eliminación renal del metotrexato; con pantoprazol se describió un caso de inhibición de la eliminación de su metabolito con mialgias y escalofríos.
Conducta: Preguntar activamente: el paciente no lo considera medicación y no suele constar en el informe. No obliga a retirarlo, sí a tenerlo en cuenta ante cualquier alteración analítica.
Nota: La obra no recoge esta interacción; procede íntegramente de la ficha técnica española. Es un ejemplo de por qué la lectura del libro no sustituye a la comprobación regulatoria.

Probenecid y diuréticos de asa

Consecuencia: Reducen la eliminación del metotrexato por competencia en la secreción tubular. La ficha técnica española lo recoge sin cuantificarlo; el capítulo de interacciones de la obra estima que el probenecid puede multiplicar sus concentraciones por dos o por tres.
Conducta: Con un fármaco de índice terapéutico estrecho, esa magnitud equivale a evitar la asociación o a reducir dosis con vigilancia estrecha.
Alternativa: Revisar con quien haya prescrito el diurético si la indicación admite otra opción, y en todo caso vigilar función renal y hemograma tras cualquier cambio de dosis.

Penicilinas, glucopéptidos, ciprofloxacino y cefalotina

Consecuencia: Pueden reducir el aclaramiento renal del metotrexato en casos individuales, según la ficha técnica española.
Conducta: No es motivo para negar un antibiótico necesario, sí para no añadirlo sin revisar la función renal y sin advertir al paciente de los signos de alarma hematológicos y mucosos.
Contexto: El riesgo descrito procede en buena medida de las dosis oncológicas; a las dosis dermatológicas semanales es considerablemente menor.

Vacunas de microorganismos vivos atenuados

Consecuencia: Contraindicación expresa en la ficha técnica española durante el tratamiento.
Conducta: Revisar y completar el calendario vacunal antes de iniciar, con al menos 4 semanas de margen para las vivas atenuadas y 2 para las inactivadas y recombinantes, cuya respuesta también se reduce con el tratamiento.
Alternativa: Cuando una vacuna viva sea imprescindible durante el tratamiento, la decisión no es dermatológica: se coordina con medicina preventiva.

Óxido nitroso

Consecuencia: Potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del folato y aumenta su toxicidad.
Conducta: La ficha técnica indica que se debe evitar el uso concomitante. Hacerlo constar de forma expresa en el informe preoperatorio, no solo advertirlo de palabra, para que el equipo de anestesia elija otra técnica.
Por qué importa: Es la interacción que menos veces se transmite porque ocurre fuera de la consulta de dermatología, y figura de forma explícita en la ficha técnica.

Acitretina, ciclosporina y leflunomida

Consecuencia: Acitretina: hepatopatía crónica con el uso prolongado concomitante. Ciclosporina: mayor riesgo de disfunción renal y potenciación de eficacia y toxicidad. Leflunomida: mayor incidencia de pancitopenia y hepatotoxicidad.
Conducta: Limitar al máximo el periodo de solapamiento y estrechar la analítica mientras dure. La combinación con acitretina tiene sentido clínico en escenarios concretos, pero acotada en el tiempo.
Colestiramina: La ficha técnica española describe que aumenta la eliminación no renal del metotrexato al interferir en su circulación enterohepática, con posible pérdida de eficacia, y no fija intervalo. La obra propone separar las tomas orales: metotrexato 2 horas antes o 6 horas después. Con metotrexato subcutáneo la separación de tomas no neutraliza ese mecanismo: vigilar la respuesta.

Escenarios clínicos

Qué haría en consulta

Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.

Si el paciente tiene más de 65 años o una creatinina en el límite alto

Calcular el filtrado estimado antes de prescribir, no confiar en la creatinina aislada. Entre 30 y 59 mL/min, mitad de dosis; por debajo de 30 mL/min, no iniciar. La edad avanzada y la insuficiencia renal son los dos factores que más veces aparecen juntos en los casos de pancitopenia.

Si vas a iniciar el tratamiento

Hemograma, transaminasas, bilirrubina, albúmina, función renal y serologías de hepatitis B y C. Cribado de tuberculosis, y serología de VIH si hay riesgo. Radiografía de tórax basal según ficha técnica española. Completar el calendario vacunal antes de iniciar: al menos 4 semanas de margen para las vivas atenuadas y 2 para las inactivadas y recombinantes. Una vez iniciado el tratamiento, las vivas quedan contraindicadas.

Si tienes que explicar una sola cosa al paciente

Que es semanal, qué día es y qué no debe hacer si olvida una dosis. Escribirlo en la receta y en la hoja de instrucciones, entregar la tarjeta de paciente y comprobar que lo repite. Es la medida con mayor impacto sobre la mortalidad de todo el tratamiento.

Si pides analítica de control

Programarla 5 o 6 días después de la última dosis. Extraerla el mismo día o el siguiente da valores que no reflejan el estado del paciente y genera decisiones equivocadas en los dos sentidos.

Si el hemograma muestra leucocitos por debajo de 3.500 o plaquetas por debajo de 100.000, o las transaminasas se mantienen por encima de tres veces el límite normal

Suspender o reducir. Si la alteración se corrige, reintroducir a dosis menor tras 2 o 3 semanas de descanso, y buscar la causa antes de reintroducir: interacción, deterioro renal, enfermedad intercurrente o error de frecuencia.

Si la respuesta es parcial con 15 mg orales semanales

Cambiar de vía antes de cambiar de fármaco. Por encima de ese rango la absorción digestiva está saturada, y el paso a subcutáneo eleva los poliglutamatos intracelulares. En METOP, 17,5 mg subcutáneos con escalado a 22,5 mg alcanzaron un PASI 75 del 41 por ciento a la semana 16 frente al 10 por ciento con placebo, y del 45 por ciento a la semana 52.

Si el paciente necesita un antibiótico y alguien propone cotrimoxazol

Buscar alternativa. Cotrimoxazol y trimetoprim bloquean la misma vía del folato que el metotrexato y son la interacción que con más frecuencia ha precedido a una pancitopenia. Dejarlo anotado como alerta en la historia, no solo dicho en consulta.

Si toma AINE de forma habitual o un inhibidor de la bomba de protones

No es motivo para suspender, pero sí para vigilar. La ficha técnica española recomienda precaución cuando AINE y metotrexato coinciden en un intervalo de 24 horas, y advierte del retraso de la eliminación renal descrito con omeprazol. El riesgo se multiplica si además hay insuficiencia renal.

Si aparece tos seca y disnea de instauración subaguda

Pensar en neumonitis, suspender y estudiar. La obra es explícita en que la radiografía de tórax y las pruebas funcionales de cribado periódico no sirven para prevenirla: solo se piden cuando hay síntomas. La radiografía basal que exige la ficha técnica española cumple otra función, que es documentar el punto de partida.

Si el paciente bebe alcohol

Cuantificar siempre el consumo, pero la recomendación que se traslada es la abstinencia: la ficha técnica española contraindica el metotrexato en el alcoholismo e indica evitar el alcohol durante el tratamiento. La cifra del 3 por ciento de hepatopatía grave por encima de 100 g semanales que recoge la obra está condicionada a la ausencia de otros factores de riesgo, y esa misma fuente incluye entre ellos la psoriasis, la diabetes, la obesidad y la hepatitis C: no es trasladable a esta consulta.

Si acumula tratamiento prolongado y te preguntas cuándo estudiar el hígado

Elastografía de transición al año de tratamiento y con periodicidad anual, en colaboración con digestivo, reservando la biopsia para las rigideces elevadas. Los predictores de fibrosis en esta población son el índice de masa corporal por encima de 30 y la diabetes, de modo que el paciente que hay que estudiar es el metabólico, no simplemente el que lleva más gramos acumulados.

Si la paciente tiene deseo gestacional o el paciente varón quiere ser padre

Anticoncepción durante el tratamiento y al menos 6 meses después en la mujer y 3 meses en el varón, según la ficha técnica española, con prohibición de donar semen en ese periodo. La obra recoge datos tranquilizadores en la exposición paterna, pero mientras la ficha técnica mantenga el plazo, el plazo es el que se aplica y se documenta. La lactancia es contraindicación absoluta: el metotrexato se excreta en la leche materna.

Segunda mirada

Alternativas que merece la pena recordar

Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.

Cambiar de vía antes de cambiar de fármaco

Qué es: Sustituir el metotrexato oral por metotrexato subcutáneo manteniendo el mismo principio activo.
Cuándo puede ser útil: Respuesta parcial con 15 mg orales, intolerancia digestiva o sospecha de absorción errática.
Evidencia: La absorción oral se satura por encima de 15 mg semanales; el paso a vía parenteral eleva los poliglutamatos de cadena larga y se correlaciona con menor actividad de la enfermedad. El ensayo METOP demostró eficacia mantenida a 52 semanas con pauta subcutánea intensificada.
Cómo se utiliza: 17,5 mg semanales con escalado a 22,5 mg si la respuesta es insuficiente en la semana 8.
Limitación principal: No resuelve la hepatotoxicidad ni las interacciones, y exige adiestramiento y un circuito de dispensación distinto.

Dosis muy bajas en dermatosis linfocitarias

Qué es: Pautas de 2,5 a 5 mg semanales, muy por debajo del rango habitual en psoriasis.
Cuándo puede ser útil: Pitiriasis liquenoide aguda y crónica, donde con frecuencia bastan esas dosis para controlar el proceso.
Evidencia: Experiencia recogida en la obra a partir de series clásicas; el nivel de evidencia es bajo pero la relación beneficio-riesgo a esas dosis es muy favorable.
Cómo se utiliza: Inicio en el extremo bajo del rango, con la misma monitorización que a dosis plenas.
Limitación principal: Que la dosis sea baja no cambia el perfil de interacciones ni la exigencia de vigilar la función renal.

Metotrexato como ahorrador de corticoide en penfigoide ampolloso

Qué es: Metotrexato a dosis bajas asociado a clobetasol tópico, con o sin prednisona.
Cuándo puede ser útil: Penfigoide ampolloso del anciano, donde el objetivo es evitar corticoterapia sistémica prolongada.
Evidencia: En una serie de 18 pacientes, 17 se controlaron con 7,5 a 12,5 mg semanales junto a clobetasol tópico. En un análisis retrospectivo de 138 pacientes, los tratados con metotrexato mostraron mayor tasa de remisión a 2 años y mejor supervivencia. Una revisión sitúa la respuesta clínica en penfigoide en torno al 94 por ciento frente al 82 por ciento en pénfigo.
Cómo se utiliza: Dosis en el rango bajo, asociada al tópico superpotente desde el inicio y con vigilancia estrecha de la función renal por la edad de esta población.
Limitación principal: Series retrospectivas, población anciana con función renal límite y riesgo competitivo alto. Uso fuera de indicación autorizada.

Reservar el escalón de 25 a 35 mg semanales para la enfermedad que lo necesita

Qué es: Dosis en el extremo superior del rango dermatológico.
Cuándo puede ser útil: Dermatomiositis y dermatosis neutrofílicas, donde la obra sitúa el control en ese rango y no por debajo.
Evidencia: Alrededor del 75 por ciento de los pacientes con dermatomiositis o polimiositis responden, con reducción significativa de la dosis de corticoide sistémico; la mejoría suele apreciarse entre las 4 y las 8 semanas.
Cómo se utiliza: Escalado progresivo bajo la misma vigilancia, con paso a vía subcutánea cuando se superen los 15 mg.
Limitación principal: La ficha técnica sitúa el máximo habitual en 25 mg semanales y advierte de un aumento significativo de toxicidad, en especial mielosupresión, por encima de 20 mg. Lo que queda fuera de las condiciones autorizadas no es pasar de 20 mg, sino superar los 25 mg semanales y emplearlo en dermatomiositis o en dermatosis neutrofílicas: documentarlo y consentirlo.

Detalles que cambian la conducta

Perlas terapéuticas

◆La analítica se pide para el día 5 o 6, no para mañana

La obra sitúa el momento óptimo de la extracción entre 5 y 6 días después de la dosis previa, en una nota al pie de su tabla de monitorización que no remite a ningún estudio, y en otro punto del mismo capítulo habla de 6 o 7 días. La horquilla razonable es esa, de 5 a 7 días. Un hemograma extraído a las 48 horas puede mostrar un descenso transitorio que lleve a bajar la dosis sin motivo, y un perfil hepático extraído justo tras la toma puede mostrar una elevación que se normalizaría sola. Programar la cita con el día de la semana escrito evita las dos decisiones equivocadas.

◆La macrocitosis sin anemia casi nunca significa nada

Es un hallazgo frecuente a las dosis dermatológicas y, aislada, no suele tener trascendencia clínica. Conviene saberlo para no suspender un tratamiento eficaz por un volumen corpuscular medio ligeramente alto. Lo que sí obliga a actuar es la citopenia, no el tamaño del hematíe.

◆Una regla rápida para saber cuándo tocará estudiar el hígado

Dividir 12 entre el número de comprimidos de 2,5 mg que el paciente toma cada semana da, aproximadamente, los años que tardará en acumular 1,5 g: con 4 comprimidos semanales, unos 3 años; con 6, unos 2. El umbral ya no decide nada, porque el cribado hepático es hoy la elastografía anual. La regla sigue sirviendo para lo otro: obliga a anotar la dosis acumulada en la historia y a anticipar la conversación mucho antes de que llegue el momento.

◆El ácido fólico, nunca el mismo día

Es el error de pauta más común y el más silencioso: no produce ningún síntoma, simplemente resta eficacia. Si un paciente lleva meses estancado con una dosis razonable, comprobar el día de administración del fólico cuesta una pregunta y evita una subida de dosis innecesaria.

◆El inhibidor de la bomba de protones que nadie menciona

El paciente no lo considera medicación y el informe no lo recoge, pero frena la eliminación del metotrexato. En un paciente con función renal límite ese detalle desplaza el margen de seguridad. Preguntar de forma explícita por protectores gástricos, antiinflamatorios y antibióticos recientes rinde más que revisar la lista impresa.

◆La radiografía de tórax de cribado no previene la neumonitis

La obra es tajante: ni la radiografía periódica ni las pruebas funcionales detectan o previenen la toxicidad pulmonar. Lo único que la detecta a tiempo es un paciente advertido de que la tos seca y la disnea de instauración lenta se consultan sin esperar a la revisión programada.

◆Quien fibrosa es el hígado metabólico

La dosis acumulada dejó de ser el criterio único para decidir a quién se le estudia el hígado: pesan más el índice de masa corporal y la diabetes. El paciente al que hay que vigilar se identifica en la primera consulta con una báscula y una glucemia, no con una calculadora de gramos.

Contraste con fuentes actuales

Actualización DermRX

Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.

Actualización DermRXEn España la pauta semanal tiene medidas regulatorias específicas

Tras la revisión europea, la AEMPS comunicó en julio de 2019 medidas para evitar los errores de administración: refuerzo de las advertencias en ficha técnica y prospecto, advertencias específicas en el envase, tarjeta de información para el paciente en las presentaciones orales y valoración de incorporar la palabra semanal junto al nombre del medicamento. La nota cuantifica el problema: 55 notificaciones de reacciones adversas asociadas a estos errores, 7 de ellas con desenlace mortal. Es un dato que la obra no recoge y que cambia la conversación con el paciente en la primera consulta.

Fuente: AEMPS. Metotrexato: nuevas medidas para evitar reacciones adversas por errores en su administración. Nota informativa MUH (FV), 18 de julio de 2019.

Actualización DermRXEl escalón renal está cuantificado en la ficha técnica española

Donde la obra habla de precaución con aclaramientos por debajo de 50 mL/min, la ficha técnica española da una regla de tres tramos para dosis inferiores a 100 mg/m2: por encima de 60 mL/min, dosis completa; entre 30 y 59 mL/min, el 50 por ciento; por debajo de 30 mL/min, contraindicado. Añade además la contraindicación absoluta de las vacunas de microorganismos vivos atenuados durante el tratamiento, que en la obra figura como advertencia y no como contraindicación formal.

Fuente: Ficha técnica de Metotrexato Semanal Wyeth 2,5 mg comprimidos, CIMA-AEMPS.

Actualización DermRXPauta subcutánea intensificada: evidencia de ensayo, no solo de práctica

El ensayo METOP, aleatorizado y doble ciego, evaluó metotrexato subcutáneo a 17,5 mg semanales con escalado a 22,5 mg en la semana 8. A la semana 16 alcanzó un PASI 75 del 41 por ciento frente al 10 por ciento con placebo, y a la semana 52 el 45 por ciento mantenía PASI 75 y el 28 por ciento PASI 90, sin muertes, infecciones graves ni eventos cardiovasculares mayores y con un 3 por ciento de suspensiones por intolerancia digestiva. Da soporte de ensayo clínico a lo que la obra plantea como argumento farmacocinético.

Fuente: Warren RB, Mrowietz U, von Kiedrowski R, et al. Lancet 2017;389:528-537.

Actualización DermRXLos plazos reproductivos españoles son más largos que los datos que cita la obra

La obra recoge una serie prospectiva de 42 gestaciones en parejas de 40 varones tratados con 7,5 a 30 mg semanales en el momento de la concepción, sin malformaciones congénitas ni exceso de abortos espontáneos. La ficha técnica española mantiene, pese a ello, anticoncepción durante el tratamiento y al menos 3 meses después en el varón, con prohibición de donar semen en ese periodo, y al menos 6 meses en la mujer. Cuantifica además el riesgo teratógeno documentado: 42,5 por ciento de abortos espontáneos y 6,6 por ciento de malformaciones congénitas importantes. Mientras la ficha técnica mantenga esos plazos, son los que se aplican y se documentan.

Fuente: Ficha técnica de Metotrexato Semanal Wyeth 2,5 mg comprimidos, CIMA-AEMPS.

Actualización DermRXLa elastografía como cribado hepático de primera línea

La propia obra incorpora una nota del editor reconociendo que la elastografía de transición se ha convertido en la prueba de cribado principal de la hepatopatía por metotrexato, junto con las transaminasas, con primer estudio al año de tratamiento y repetición anual en colaboración con digestivo, reservando la biopsia percutánea para los pacientes con rigidez elevada. En el contexto español esta vía es plenamente aplicable, y el marcador PIIINP, que la obra señala como no disponible comercialmente en Estados Unidos, sí está ampliamente disponible en Europa.

Fuente: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, capítulo de metotrexato (nota del editor) y Talme T, et al., citado en la obra.

Para la consulta

Prescripción práctica

Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.

Rp/Inicio en psoriasis en placas del adulto

Metotrexato semanal 2,5 mg comprimidos
7,5 mg (3 comprimidos) una vez por semana, siempre el mismo día.
Ácido fólico 5 mg: 1 comprimido 48 horas después del metotrexato.
Analítica de control 5-6 días después de la dosis, antes de cada subida.
Escalado de 2,5 en 2,5 mg semanales según respuesta y tolerancia.

Escribir el día de la semana en la receta y entregar la tarjeta de paciente. Comprobar el filtrado glomerular estimado antes de iniciar y ante cualquier enfermedad intercurrente. No asociar cotrimoxazol.

Rp/Paso a vía subcutánea por respuesta parcial

Metotrexato pluma precargada 17,5 mg
17,5 mg por vía subcutánea una vez por semana, el mismo día.
Valorar 22,5 mg semanales si la respuesta es insuficiente a las 8 semanas.
Mantener ácido fólico 5 mg semanales, 48 horas después.
Reevaluación de la respuesta a las 16 semanas.

Adiestramiento de la técnica en consulta y comprobación de la primera administración. La vía subcutánea no reduce la necesidad de analítica ni de vigilancia renal.

Rp/Cribado previo al inicio

Hemograma con plaquetas, transaminasas, bilirrubina y albúmina.
Creatinina con filtrado glomerular estimado.
Serología de hepatitis B y C; VIH si hay factores de riesgo.
Cribado de tuberculosis (IGRA o prueba de tuberculina).
Radiografía de tórax basal.
Calendario vacunal: vivas atenuadas al menos 4 semanas antes; inactivadas y recombinantes, 2 semanas antes.

Las vacunas de microorganismos vivos atenuados quedan contraindicadas una vez iniciado el tratamiento. Registrar en la historia el consumo de alcohol cuantificado, el índice de masa corporal y la medicación concomitante, incluidos AINE, protectores gástricos y antibióticos recientes.

Recursos relacionados

Conectar con DermRX

Ficha de metotrexato→Calculadora de dosis de metotrexato→Cribado previo a sistémicos→Monitorización por fármaco→Generador de monitorización→Interacciones en dermatología→Vacunación e inmunomoduladores→Tratamientos en embarazo y lactancia→Uso fuera de ficha técnica en dermatología→Sistémicos clásicos en psoriasis: comparativa→Elección de fármaco según comorbilidad en psoriasis→Macros de monitorización terapéutica→Lectura clínica de psoriasis→Lectura clínica de dermatitis atópica→

Fuentes

Referencias

Lectura de referencia

Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1)

Fuentes consultadas para contrastar y actualizar

Lectura de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021. Capítulo 14, Methotrexate (Callen JP, Kulp-Shorten CL), páginas 156-168.
Ficha técnica de Metotrexato Semanal Wyeth 2,5 mg comprimidos. CIMA-AEMPS.
AEMPS. Metotrexato: nuevas medidas para evitar reacciones adversas por errores en su administración. Nota informativa MUH (FV), 18 de julio de 2019.
Warren RB, Mrowietz U, von Kiedrowski R, et al. An intensified dosing schedule of subcutaneous methotrexate in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis (METOP): a 52 week, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389(10068):528-537.
Kalb RE, Strober B, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation consensus conference. J Am Acad Dermatol 2009;60(5):824-837.
Roenigk HH Jr, Auerbach R, Maibach H, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate in psoriasis: consensus conference. J Am Acad Dermatol 1998;38(3):478-485.
Roenigk HH Jr, Auerbach R, Maibach HI, Weinstein GD. Methotrexate in psoriasis: revised guidelines. J Am Acad Dermatol 1988;19(1 Pt 1):145-156.
Carrascosa JM, de la Cueva P, Ara M, et al. Metotrexato en psoriasis moderada-grave: revisión de la literatura y recomendaciones de experto. Actas Dermosifiliogr 2016;107(3):194-206.
Ministerio de Sanidad. Vacunación en grupos de riesgo: inmunodeficiencias y tratamiento inmunosupresor.
van Roon EN, van de Laar MA. Methotrexate bioavailability. Clin Exp Rheumatol 2010;28(5 Suppl 61):S27-S32.