Las interacciones que de verdad importan
Sobre Comprehensive Dermatologic Drug Therapy · Wolverton
Las listas de interacciones no se usan porque son infinitas. La obra resuelve el problema con un criterio explícito: recoger solo aquellas en las que existe potencial, por raro que sea, de muerte o de morbilidad grave irreversible. Esta lectura toma ese criterio, se queda con lo que un dermatólogo prescribe de verdad, y lo pasa por el arsenal y el anticoagulante que usamos aquí.
Obra de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1). Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.
En 20 segundos
- El criterio es la consecuencia, no el mecanismo. El apéndice recoge solo interacciones con potencial de muerte o de morbilidad grave irreversible.
- Azatioprina con alopurinol: al 25 o 33 % de la dosis, o mejor otro inmunosupresor. Con febuxostat, contraindicada.
- Aquí el anticoagulante es el acenocumarol. Su ficha técnica advierte de azoles, macrólidos, quinolonas, corticoides, cotrimoxazol y tetraciclinas.
- Y de dos tópicos: el miconazol y el metronidazol potencian el acenocumarol incluso aplicados localmente.
- Metotrexato y cotrimoxazol bloquean pasos consecutivos del folato. Es la mielosupresión que más veces se ve, y es evitable.
Claves de la lectura
El criterio que hace útil la lista
El apéndice de la obra no intenta recoger todas las interacciones: solo aquellas en las que existe potencial, por infrecuente que sea, de muerte o de morbilidad grave irreversible. Además ordena los fármacos dentro de cada categoría por riesgo decreciente, distinguiendo con dos signos si la diferencia es grande o pequeña. Es un criterio de consecuencia y no de mecanismo, y es lo que permite que una lista de interacciones se pueda memorizar y usar en consulta.
Cuatro situaciones distintas, y cada una se vigila de otra forma
Añadir un inhibidor a quien ya toma el sustrato: sube el efecto rápido, y al retirar el inhibidor hay que volver a subir la dosis del sustrato. Añadir el sustrato a quien ya toma un inhibidor: se empieza por debajo de la dosis habitual. Añadir un inductor: la pérdida de eficacia no se ve en días sino en una o dos semanas. Y retirar el inductor devuelve poco a poco los niveles. El orden en que se administran los fármacos es lo que define el plan de vigilancia.
Azatioprina: dos combinaciones que hay que conocer de memoria
Con alopurinol o febuxostat, la inhibición de la xantina oxidasa desvía el metabolito hacia la vía tóxica y produce mielosupresión, con más efecto si la actividad de la tiopurina metiltransferasa es baja. Si no hay alternativa, la dosis de azatioprina baja al 25 o al 33 % de la habitual; el febuxostat está contraindicado. Y la otra: azatioprina con inhibidores del factor de necrosis tumoral tiene un riesgo propio de linfoma T hepatoesplénico agresivo, sobre todo en varones jóvenes.
Ciclosporina: tres familias y tres consecuencias distintas
Los inhibidores del CYP3A4 suben sus niveles y con ellos la toxicidad renal, la hipertensión y las alteraciones lipídicas: eritromicina muy por encima de claritromicina y esta por encima de azitromicina; itraconazol por encima del fluconazol, y este solo por encima de 200 mg al día; diltiazem y verapamilo, que a diferencia del resto de calcioantagonistas también son inhibidores. Las rifamicinas hacen lo contrario y tardan una o dos semanas. Y los nefrotóxicos —gentamicina, tobramicina, cotrimoxazol, vancomicina— suman daño renal sin tocar los niveles.
La interacción del folato es la más frecuente y la más evitable
Es un bloqueo secuencial de la misma vía en dos pasos. Las sulfamidas y la dapsona inhiben la primera enzima; el metotrexato y el trimetoprim inhiben la segunda. Sumar cualquier combinación de las dos columnas produce mielosupresión. En la práctica española eso significa que el cotrimoxazol, que lleva a la vez sulfametoxazol y trimetoprim, bloquea los dos pasos por sí solo y no debe darse a un paciente con metotrexato. Es la interacción que más veces se ve y la más fácil de evitar.
QTc: las cifras que permiten decidir
La duración normal está por debajo de 440 ms, y por encima de 500 ms la asociación con arritmias es más frecuente. El mismo paciente puede variar de 50 a 75 ms a lo largo de 24 horas, y no hay acuerdo sobre qué grado de prolongación es seguro. Mayor riesgo con aumentos de más de 60 ms sobre el basal o por encima de 500 ms. Predisponen la hipopotasemia, la hipomagnesemia, la bradicardia, la hipertrofia cardiaca, la insuficiencia cardiaca y el sexo femenino.
Y la magnitud real del riesgo de torsades
Con los antiarrítmicos que prolongan la repolarización como parte de su efecto, la incidencia de torsades de pointes es menor del 5 %. Con los fármacos que no son antiarrítmicos —fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, algunas fluoroquinolonas y macrólidos— el riesgo es de aproximadamente uno entre cien mil. Sirve para no alarmar de más y, a la vez, para justificar por qué en ciertos pacientes conviene el electrocardiograma.
La terbinafina es un inhibidor potente del CYP2D6, y eso se olvida
Es un antifúngico que casi nadie considera un problema de interacciones. Sube los niveles de doxepina, amitriptilina y venlafaxina, con riesgo de sedación excesiva, arritmias e hipotensión ortostática, y con pimozida el riesgo es de prolongación del QTc y arritmias graves. Y el ejemplo del capítulo es el más cotidiano: añadir terbinafina a quien toma metoprolol puede potenciar la bradicardia, la hipotensión o la insuficiencia cardiaca.
Lugar en la terapéutica
Antes de firmar cualquier sistémico
- La lista corta
- No hace falta revisar todo: basta con las combinaciones que pueden matar o dejar secuela irreversible, que son las que recoge el apéndice de la obra.
- La pregunta que abre
- Qué toma ya el paciente, incluidos productos sin receta y plantas. El capítulo insiste en preguntar expresamente por las tres cosas.
- La secuencia
- No es lo mismo añadir un inhibidor a un sustrato que al revés. El orden define el plan de vigilancia.
- El anticoagulante
- Aquí es el acenocumarol, y su ficha técnica tiene su propia lista de potenciadores, más larga que la del apéndice.
Las combinaciones que obligan a cambiar de plan
- Azatioprina con alopurinol o febuxostat
- Reducir al 25 o 33 %, o mejor cambiar de inmunosupresor. El febuxostat está contraindicado.
- Metotrexato con cotrimoxazol
- Bloqueo secuencial del folato. No se ajusta: se evita.
- Azatioprina con anti-TNF
- Riesgo propio de linfoma T hepatoesplénico agresivo.
- Isotretinoína con tetraciclinas
- Hipertensión intracraneal idiopática. Es una combinación tentadora en acné y no debe hacerse.
- Metotrexato con acitretina
- Uso prolongado de ambos, con posible hepatopatía crónica por esteatosis y fibrosis.
Las que obligan a vigilar, no a cambiar
- Ciclosporina con inhibidores del CYP3A4
- Niveles y función renal. Diltiazem puede reducir la dosis necesaria hasta un 30 %.
- Metotrexato con furosemida, ácido etacrínico o AINE
- Pueden subir sus niveles séricos al reducir la excreción renal.
- Corticoide con antidiabéticos
- Aumenta la resistencia a la insulina, con potencial de hiperglucemia grave.
- Espironolactona con IECA, ARA-II o drospirenona
- Hiperpotasemia, y el riesgo es mayor en el paciente mayor con enfermedad cardiovascular o renal.
Lo que hay que preguntar aunque no sea un fármaco
- Zumo de pomelo
- Inhibe el CYP3A4 de la pared intestinal y sube la biodisponibilidad de muchos sustratos, entre ellos ciclosporina, colchicina, simvastatina y prednisona.
- Hierba de San Juan
- Baja los niveles de ciclosporina, reduce la concentración de ibuprofeno y disminuye la eficacia de los anticonceptivos orales.
- Ginkgo, ajo, jengibre y ginseng
- Pueden potenciar el sangrado o alterar la respuesta anticoagulante.
- Regaliz
- Contraindicado en hipertensión, diabetes, hipopotasemia y enfermedad hepática o renal, e interfiere con ciclosporina, digoxina, prednisona y tiazidas.
Cómo utilizarlo
Seis bloques por consecuencia clínica, con los protagonistas que de verdad aparecen en dermatología. El mecanismo se indica, pero no es lo que organiza la lista.
Lo que prescribe el dermatólogo, y con qué choca
Azatioprina
Con alopurinol o febuxostat: 25 a 33 % de la dosis habitual, si no hay alternativa.- Duración
- Mientras dure la combinación.
- Cuándo considerarlo
- La coincidencia con alopurinol es frecuente: gota y dermatosis inflamatoria en el mismo paciente.
- Limitaciones
- El febuxostat está contraindicado. Con inhibidores del factor de necrosis tumoral, riesgo de linfoma T hepatoesplénico.
- Monitorización
- Hemograma estrecho, y decirle al paciente que consulte ante fiebre, dolor de garganta, hematomas o sangrado.
Ciclosporina
Ajuste a la baja con inhibidores potentes; el diltiazem puede reducir la dosis necesaria hasta un 30 %.- Duración
- Mientras coexistan.
- Cuándo considerarlo
- Cualquier antibiótico macrólido, azol o calcioantagonista añadido durante el tratamiento.
- Limitaciones
- Con rifamicinas, pérdida de eficacia que tarda una o dos semanas en manifestarse. Con nefrotóxicos, suma de daño renal.
- Monitorización
- Niveles, creatinina, tensión arterial y lípidos.
Metotrexato
No hay ajuste que compense el bloqueo secuencial del folato.- Duración
- No aplicable
- Cuándo considerarlo
- La combinación a evitar es con cotrimoxazol, y también con dapsona o con trimetoprim solos.
- Limitaciones
- Con acitretina, hepatopatía crónica en uso prolongado. Con furosemida, ácido etacrínico o AINE, aumento de niveles por menor excreción renal.
- Monitorización
- Hemograma y función hepática y renal.
Terbinafina
Sin ajuste propio, pero obliga a revisar lo que toma el paciente.- Duración
- Semanas o meses en onicomicosis, que es cuando más importa.
- Cuándo considerarlo
- Inhibidor potente del CYP2D6.
- Limitaciones
- Pimozida, con riesgo de prolongación del QTc; doxepina, amitriptilina y venlafaxina, con sedación, arritmias e hipotensión ortostática; y metoprolol, con bradicardia e hipotensión.
- Monitorización
- Preguntar por psicofármacos y betabloqueantes antes de una pauta larga.
Isotretinoína
No combinar con tetraciclinas.- Duración
- No aplicable
- Cuándo considerarlo
- La tentación aparece en acné grave que ya venía con doxiciclina.
- Limitaciones
- Hipertensión intracraneal idiopática.
- Monitorización
- Cefalea y alteraciones visuales.
Corticoide sistémico
Prever el ajuste del tratamiento antidiabético al iniciar y al retirar.- Duración
- Toda la pauta, incluido el descenso.
- Cuándo considerarlo
- Cualquier paciente con diabetes.
- Limitaciones
- Aumento de la resistencia a la insulina con potencial de hiperglucemia grave.
- Monitorización
- Glucemia, y aviso al médico que lleva la diabetes.
Los inhibidores e inductores que hay que reconocer
Inhibidores del CYP3A4
Por potencia decreciente según el apéndice: eritromicina muy por encima de claritromicina, y esta por encima de azitromicina. Itraconazol, y fluconazol solo por encima de 200 mg al día.- Duración
- Efecto rápido.
- Cuándo considerarlo
- Con ciclosporina, tacrolimus oral y estatinas de metabolismo presistémico.
- Limitaciones
- El capítulo encabeza la lista con el ketoconazol oral, que en España no está comercializado.
- Monitorización
- Niveles del sustrato en la primera semana.
Diltiazem y verapamilo
Son la excepción entre los calcioantagonistas.- Duración
- Mientras coexistan.
- Cuándo considerarlo
- Todos los calcioantagonistas son sustratos del CYP3A4, pero solo estos dos son además inhibidores.
- Limitaciones
- Con ciclosporina puede aprovecharse para reducir dosis, pero exige control de niveles.
- Monitorización
- Niveles y toxicidad del sustrato.
Rifampicina, rifabutina y rifapentina
Inductores potentes.- Duración
- El efecto tarda de una a dos semanas.
- Cuándo considerarlo
- Pérdida de eficacia de ciclosporina, tacrolimus oral y anticoagulantes cumarínicos.
- Limitaciones
- Es la interacción que se pasa por alto porque no da síntomas inmediatos.
- Monitorización
- Niveles o INR a las dos semanas, no a los dos días.
Anticonvulsivantes inductores
Fenitoína, carbamazepina y fenobarbital.- Duración
- Días a semanas.
- Cuándo considerarlo
- Con talidomida, comprometen la anticoncepción hormonal en mujeres en edad fértil.
- Limitaciones
- El desenlace de esa combinación es teratogenia grave.
- Monitorización
- Método anticonceptivo no hormonal adicional.
Seguridad y monitorización
El anticoagulante, tal como es aquí
- Cuál es
- Acenocumarol, comercializado como Sintrom y como genérico. La warfarina existe pero es minoritaria. Todo el apéndice de la obra habla de warfarina.
- Por dónde se metaboliza
- Su ficha técnica señala el CYP2C9 como catalizador principal, con participación de CYP1A2 y CYP2C19 para el enantiómero R.
- Qué lo potencia, según su propia ficha
- Derivados imidazólicos, macrólidos como la eritromicina, quinolonas, alopurinol, corticoides como metilprednisolona y prednisona, metronidazol, sulfonamidas incluido el cotrimoxazol, y tetraciclinas.
- Y dos avisos que el apéndice no da
- La ficha técnica advierte de que el miconazol y el metronidazol pueden potenciar el acenocumarol incluso aplicados localmente. Es decir, un gel oral o una crema de rosácea entran en la ecuación.
Cuándo pedir un control
- La regla del capítulo
- En pacientes que toman un fármaco de margen terapéutico estrecho, hay que pedir un nivel adicional en la primera semana tras iniciar cualquier tratamiento nuevo, incluidas las plantas.
- Con inductores
- El control no va a la semana sino a las dos: la inducción tarda de una a dos semanas en manifestarse.
- Al retirar
- Retirar un inhibidor baja los niveles del sustrato, y retirar un inductor los sube. Las dos retiradas también necesitan control.
- Electrocardiograma
- Cuando se suman fármacos que prolongan el QTc, sobre todo si hay hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia, cardiopatía o el paciente es mujer.
Los desenlaces que definen la lista
- Mielosupresión
- Azatioprina con alopurinol o febuxostat; y el bloqueo secuencial del folato con sulfamidas, dapsona, metotrexato o trimetoprim.
- Hemorragia grave
- Fluconazol a cualquier dosis con warfarina, por inhibición del CYP2C9; y fluoroquinolonas con warfarina, por el CYP1A2.
- Arritmia
- Terbinafina con pimozida, y en general la suma de fármacos que prolongan el QTc.
- Toxicidad renal
- Ciclosporina con inhibidores del CYP3A4, y ciclosporina con nefrotóxicos.
- Neoplasia
- Azatioprina con inhibidores del factor de necrosis tumoral: linfoma T hepatoesplénico agresivo.
- Teratogenia
- Talidomida con inductores que comprometen la anticoncepción hormonal.
- Toxicidad retiniana
- Hidroxicloroquina con cloroquina. No es un riesgo de la combinación con quinacrina.
Interacciones
Zumo de pomelo
- Qué hace
- Inhibe el CYP3A4 de la pared del intestino delgado, reduce el metabolismo de primer paso y aumenta la biodisponibilidad y la concentración máxima de los sustratos.
- A quién afecta más
- A los fármacos con degradación presistémica alta: colchicina, felodipino, nifedipino, ciclosporina, midazolam, triazolam, etinilestradiol, prednisona, lovastatina y simvastatina.
- Por qué no se puede dosificar
- No está estandarizado: cambiar de marca o de lote puede alterar la interacción de forma impredecible. La idea de usarlo para ahorrar ciclosporina no es buena por eso.
- La alternativa
- El zumo de naranja, que no contiene el compuesto responsable y no inhibe.
Plantas y suplementos
- Hierba de San Juan
- Reduce los niveles de ciclosporina y la concentración de ibuprofeno, y disminuye la eficacia de los anticonceptivos orales.
- Ginkgo
- Puede causar sangrado espontáneo y potenciar aspirina, antiinflamatorios, warfarina y heparina.
- Ajo, jengibre y ginseng
- Pueden reducir la respuesta anticoagulante.
- Coenzima Q10
- Reduce la eficacia de la warfarina.
- Equinácea
- Precaución en infección por VIH, conectivopatías, tuberculosis y esclerosis múltiple, y en alérgicos a ambrosía o girasol. Interacciona con inmunomoduladores, ciclosporina, metotrexato y corticoides.
Las que no son de metabolismo
- Adrenalina con betabloqueantes no selectivos
- Propranolol, nadolol y timolol. Potencial de hipertensión maligna por efecto adrenérgico no contrarrestado. Importa en el infiltrado anestésico.
- Inmunosupresores entre sí
- Biológicos, inhibidores de JAK, azatioprina, ciclosporina, micofenolato, quimioterapia y corticoide a dosis altas: infecciones graves y mielosupresión al combinarlos.
- Colchicina y glucoproteína P
- Es sustrato de la glucoproteína P, y su uso con inhibidores de ese transportador ha producido toxicidad grave.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.
Si vas a añadir un fármaco a alguien que toma azatioprina
Lo primero que hay que preguntar no es por el citocromo, es si toma alopurinol o febuxostat. La combinación exige bajar la azatioprina al 25 % o 33 % de la dosis, y con febuxostat la obra la considera contraindicada. Es la interacción con más potencial de mielosupresión grave de toda la dermatología.
Si el paciente toma Sintrom y le vas a poner algo
Casi todo lo que prescribimos figura como potenciador en su ficha técnica: macrólidos, quinolonas, cotrimoxazol, tetraciclinas, alopurinol, corticoides y los derivados imidazólicos, incluido el miconazol aplicado localmente. La conducta no es evitar, es avisar al que controla el INR antes de empezar y acordar un control precoz.
Si vas a pautar gel oral de miconazol a alguien anticoagulado
No lo hagas sin hablarlo. Con warfarina está contraindicado en su ficha técnica y con acenocumarol figura expresamente como potenciador aunque se aplique localmente. Un gel oral parece inocuo y no lo es. Nistatina no comparte ese problema.
Si vas a combinar dos fármacos que interfieren con el folato
Metotrexato con cotrimoxazol o con trimetoprim es un bloqueo en dos escalones de la misma vía, y el riesgo es pancitopenia. Lo mismo vale para la asociación con dapsona en cuanto a hematología. No es cuestión de dosis pequeñas: se han descrito con la dosis semanal habitual.
Si vas a dar terbinafina a alguien con tratamiento crónico
Repasa qué toma para el corazón y para la cabeza. Es un inhibidor potente del CYP2D6, y por esa vía pasan metoprolol y otros betabloqueantes, muchos antidepresivos y antipsicóticos. El caso más cotidiano es bradicardia o hipotensión al añadirla a quien toma metoprolol.
Si vas a pautar ciclosporina
Piensa en tres bloques, no en una lista: lo que sube su nivel, lo que lo baja y lo que suma daño renal. Los macrólidos y azoles suben, la rifampicina y los anticonvulsivantes inductores bajan, y los AINE, aminoglucósidos y otros nefrotóxicos suman toxicidad renal sin tocar el nivel.
Si el paciente toma un fármaco que alarga el QTc y vas a añadir otro
Antes de sumar, comprueba lo que ya lleva y si hay hipopotasemia o hipomagnesemia, que es lo que convierte un riesgo teórico en uno real. En dermatología el ejemplo clásico es pimozida con eritromicina, claritromicina o azoles.
Si vas a dar isotretinoína a una adolescente que también toma un antibiótico
Pregunta específicamente por tetraciclinas. La asociación de retinoide sistémico con tetraciclina puede producir hipertensión intracraneal benigna. Es una combinación fácil de crear sin querer cuando el tratamiento previo del acné no se ha retirado del todo.
Si el paciente toma espironolactona y algo más que retenga potasio
El riesgo es hiperpotasemia, y la lista incluye IECA, ARA-II, AINE, suplementos de potasio y también trimetoprim. En una mujer joven sana el riesgo basal es bajo, pero deja de serlo si hay insuficiencia renal o si se suma cotrimoxazol.
Si vas a empezar rifampicina en alguien que toma anticonceptivo oral
Hay que decirlo de forma explícita y ofrecer un método adicional. Es un inductor potente y la pérdida de eficacia anticonceptiva es real. Merece la pena escribirlo en el informe, no solo decirlo.
Si el paciente pregunta por productos de herbolario
Los dos que más importan son la hierba de San Juan, que induce y puede hacer fracasar ciclosporina y anticonceptivos, y el zumo de pomelo, que inhibe el CYP3A4 intestinal y sube niveles. Preguntar por ellos no es un formalismo: no se declaran si no se pregunta.
Si el paciente ya lleva varios inmunosupresores
La interacción aquí no es farmacocinética, es de efecto: biológicos, inhibidores de JAK, azatioprina, ciclosporina, micofenolato y corticoide a dosis altas suman infección grave y mielosupresión. La combinación de azatioprina con anti-TNF tiene además el antecedente del linfoma hepatoesplénico de células T.
Si vas a infiltrar anestésico con adrenalina en alguien con betabloqueante no selectivo
Propranolol, nadolol y timolol, incluido el colirio, tienen potencial de hipertensión por efecto adrenérgico no contrarrestado. No obliga a renunciar, obliga a usar la cantidad mínima y a vigilar.
Si dudas de si una interacción es de las que importan
Aplica el criterio de la propia obra: importa si tiene potencial de muerte o de daño permanente, o si puede hacer fracasar el tratamiento. Todo lo demás se gestiona con seguimiento, no con miedo.
Alternativas que merece la pena recordar
Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.
Cambiar el antifúngico en lugar de suspender el otro fármaco
- Qué es
- La salida más frecuente cuando el problema es un azol sistémico.
- Cuándo puede ser útil
- Paciente anticoagulado, con estatina o con fármaco de margen estrecho que necesita antifúngico.
- Evidencia
- Itraconazol y ketoconazol son los inhibidores potentes del CYP3A4 de la familia; el perfil de interacción no es idéntico entre azoles.
- Cómo se utiliza
- Valorar terbinafina, que no comparte la vía del CYP3A4, o tratamiento tópico si la localización lo permite.
- Limitación principal
- La terbinafina traslada el problema al CYP2D6, que es donde están metoprolol y muchos psicofármacos.
Cambiar el antibiótico en lugar de vigilar el INR
- Qué es
- Alternativa cuando el paciente toma acenocumarol.
- Cuándo puede ser útil
- Infección cutánea que admite más de una familia.
- Evidencia
- La ficha técnica del acenocumarol enumera macrólidos, quinolonas, cotrimoxazol y tetraciclinas entre los potenciadores.
- Cómo se utiliza
- Elegir la opción con menos peso en esa lista y consensuarlo con quien controla la anticoagulación.
- Limitación principal
- A veces no hay alternativa razonable y entonces lo correcto es avisar y controlar, no cambiar por cambiar.
Nistatina en lugar de gel oral de miconazol
- Qué es
- Alternativa tópica oral sin el problema anticoagulante.
- Cuándo puede ser útil
- Candidiasis oral en paciente anticoagulado.
- Evidencia
- El miconazol, incluso aplicado localmente, figura como potenciador del acenocumarol y está contraindicado con warfarina.
- Cómo se utiliza
- Según la presentación disponible.
- Limitación principal
- Comodidad y sabor son peores, y la adherencia baja.
Suplementar folato en lugar de renunciar a la combinación
- Qué es
- Medida de reducción de riesgo, no sustituto de evitar la combinación peligrosa.
- Cuándo puede ser útil
- Metotrexato en tratamiento crónico.
- Evidencia
- El bloqueo de folato en dos escalones es el mecanismo de la pancitopenia descrita con metotrexato y cotrimoxazol.
- Cómo se utiliza
- El folato semanal forma parte del esquema habitual del metotrexato.
- Limitación principal
- No neutraliza la interacción con cotrimoxazol ni con trimetoprim: eso hay que evitarlo.
Corregir potasio y magnesio antes de añadir un fármaco que alarga el QTc
- Qué es
- Actuar sobre el factor modificable en vez de sobre el fármaco.
- Cuándo puede ser útil
- Necesidad clínica clara del fármaco.
- Evidencia
- La hipopotasemia y la hipomagnesemia son los factores que la obra señala como facilitadores de torsades.
- Cómo se utiliza
- Analítica previa y corrección antes de empezar.
- Limitación principal
- No sustituye a valorar el conjunto de fármacos que ya alargan el intervalo.
Perlas terapéuticas
◆Ordena por consecuencia, no por enzima
Nadie recuerda qué inhibe el CYP3A4. Todos recuerdan qué produce mielosupresión.
◆Aquí es Sintrom
Casi toda la literatura habla de warfarina. El anticoagulante de nuestros pacientes es el acenocumarol.
◆El miconazol tópico oral no es inocuo
Contraindicado con warfarina y potenciador del acenocumarol según ficha técnica.
◆Azatioprina y alopurinol es la primera pregunta
Reducción al 25 % o 33 %. Con febuxostat, contraindicada.
◆Dos golpes al mismo folato
Metotrexato con cotrimoxazol o trimetoprim: pancitopenia, no anemia leve.
◆Terbinafina entra por el CYP2D6
No por el 3A4. Por ahí pasan metoprolol y buena parte de la psiquiatría.
◆La ciclosporina tiene tres listas
Lo que sube, lo que baja y lo que suma daño renal sin tocar el nivel.
◆Pomelo y San Juan solo aparecen si preguntas
El paciente no los considera medicamentos.
◆Retinoide con tetraciclina
Hipertensión intracraneal benigna. Fácil de crear sin querer al solapar tratamientos del acné.
◆La rifampicina se lo lleva todo por delante
Incluida la eficacia del anticonceptivo oral. Dilo y escríbelo.
Actualización DermRX
Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.
Actualización DermRXEl anticoagulante del capítulo no es el nuestro
El capítulo y el apéndice construyen buena parte de su apartado de interacciones alrededor de la warfarina, como corresponde a un libro estadounidense. En España el anticoagulante cumarínico habitual es el acenocumarol: Sintrom 1 mg y 4 mg y Acenocumarol Aurovitas 1 mg y 4 mg figuran comercializados. La warfarina existe aquí como Aldocumar en presentaciones de 1, 3, 5 y 10 mg, pero es minoritaria. La traducción no es automática, porque el perfil metabólico no es idéntico, y por eso conviene leer la ficha técnica española en vez de trasladar la lista del libro.
Fuente: Consulta de los principios activos acenocumarol y warfarina en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados, 6 de septiembre de 2026.Actualización DermRXY su ficha técnica añade dos avisos que el libro no da
La ficha técnica de Sintrom 4 mg confirma que el metabolismo del acenocumarol depende principalmente del CYP2C9, con participación de CYP1A2 y CYP2C19 para el enantiómero R. Entre los potenciadores del efecto anticoagulante enumera macrólidos, quinolonas, alopurinol, corticoides, cotrimoxazol, tetraciclinas y los derivados imidazólicos, y ahí incluye expresamente el miconazol aplicado localmente. Ese es el aviso que no se encuentra en el apéndice de la obra y el que más fácil es pasar por alto: un gel oral se percibe como tópico y no lo es a estos efectos. El segundo aviso práctico es que la lista de potenciadores coincide casi punto por punto con lo que se prescribe en una consulta de dermatología.
Fuente: Ficha técnica de Sintrom 4 mg comprimidos, número de registro 25670, CIMA-AEMPS, apartados 4.5 y 5.2, consultada el 6 de septiembre de 2026.Actualización DermRXEl ketoconazol oral que el libro usa de ejemplo aquí no existe
El ketoconazol es el inhibidor del CYP3A4 que más veces aparece como ejemplo en las listas de interacciones. En España la consulta del principio activo devuelve solo presentaciones tópicas y ginecológicas: crema, gel y óvulos. No hay comprimidos comercializados. Conviene saberlo por dos motivos: porque una interacción con ketoconazol oral no se va a producir aquí, y porque el papel que el libro le asigna lo ocupa entre nosotros el itraconazol, que comparte la vía pero no el mismo perfil.
Fuente: Consulta del principio activo ketoconazol en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados, 6 de septiembre de 2026.Actualización DermRXEl criterio de selección del apéndice merece copiarse
El apéndice II no pretende ser exhaustivo. Declara un criterio explícito para entrar en la lista: que exista potencial, por infrecuente que sea, de muerte o de daño permanente, o de fracaso del tratamiento. Ese criterio es más útil que la lista misma, porque permite decidir ante una combinación que no aparece en ninguna tabla. Es también la razón por la que este texto está ordenado por consecuencia y no por enzima: la pregunta clínica nunca es qué inhibe el CYP3A4, es qué le puede pasar a este paciente.
Fuente: Apéndice II de la obra, nota introductoria sobre los criterios de inclusión.Actualización DermRXLo que aporta ordenar por consecuencia
Agrupadas por mecanismo, las interacciones son inmemorizables. Agrupadas por lo que producen, se reducen a unos pocos bloques que sí se retienen: mielosupresión, toxicidad renal, arritmia por QTc, hemorragia, fracaso del tratamiento y suma de inmunosupresión. Cada bloque tiene dos o tres protagonistas en dermatología, y eso ya es memorizable. El mecanismo sigue haciendo falta para entender qué hacer, pero no para acordarse de mirar.
Fuente: Elaboración de DermRX a partir del capítulo 66 y del apéndice II de la obra.Actualización DermRXUna cifra que ayuda a poner el QTc en su sitio
El capítulo da los números que permiten no exagerar ni minimizar: por debajo de 440 ms se considera normal, por encima de 500 ms aumenta el riesgo de arritmia, y hay una variación intraindividual de 50 a 75 ms a lo largo del día que obliga a no reaccionar ante cualquier cambio. Un aumento de más de 60 ms respecto al basal sí es señal. En magnitud, el riesgo de torsades es inferior al 5 % con antiarrítmicos y del orden de uno por cada 100.000 con fármacos no cardiológicos, cifra que cambia si hay hipopotasemia o hipomagnesemia.
Fuente: Capítulo 66 de la obra, apartado de prolongación del intervalo QT. Cifras no verificadas en las publicaciones originales.Prescripción práctica
Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.
- Preguntar por alopurinol o febuxostat si toma azatioprina
- Preguntar por acenocumarol o warfarina y, si los toma, avisar a quien controla el INR
- Preguntar por antiarrítmicos y psicofármacos si vas a dar terbinafina o un azol
- Preguntar expresamente por herbolario y por zumo de pomelo
Cuatro preguntas cubren la mayor parte de lo que puede hacer daño de verdad.
- Confirmar la indicación de ambos y valorar si el alopurinol puede retirarse
- Si se mantiene, reducir la azatioprina al 25 % o 33 % de la dosis prevista
- Hemograma con más frecuencia durante las primeras semanas
- Con febuxostat, no combinar
El riesgo es mielosupresión grave, no una alteración analítica menor.
- Elegir la familia con menos peso en la lista de potenciadores si hay alternativa razonable
- Comunicarlo a quien controla el INR antes de la primera dosis
- Acordar control precoz de INR durante el tratamiento
- Evitar el gel oral de miconazol
La conducta correcta casi nunca es no tratar; es tratar avisando.
- No asociar cotrimoxazol ni trimetoprim
- Revisar si el paciente toma dapsona por otro motivo
- Mantener el folato semanal del esquema habitual
- Hemograma si aparece fiebre, aftas o astenia
Se han descrito pancitopenias con la dosis semanal habitual, no solo con dosis altas.
- Sube el nivel: macrólidos, azoles, diltiazem y verapamilo, zumo de pomelo
- Baja el nivel: rifampicina, anticonvulsivantes inductores, hierba de San Juan
- Suma daño renal sin tocar el nivel: AINE, aminoglucósidos, anfotericina
- Ante cualquier cambio, control de función renal y tensión
La tercera lista es la que más se olvida porque no produce cambios de nivel.
- Revisar la medicación completa buscando otros que lo alarguen
- Comprobar potasio y magnesio y corregirlos si están bajos
- ECG basal si hay más de un fármaco implicado o cardiopatía
- Reevaluar si el aumento respecto al basal supera 60 ms
El riesgo aislado suele ser bajo; lo que lo eleva es la suma y el trastorno electrolítico.
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Referencias
Lectura de referencia
Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1)
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Lectura de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª ed., Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021. Capítulo 66, Drug Interactions, y apéndice II, The Most Potentially Serious Drug Interactions.
- Ficha técnica de Sintrom 4 mg comprimidos, número de registro 25670, CIMA-AEMPS, apartados 4.5 y 5.2, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí proceden la vía metabólica del acenocumarol y la lista de potenciadores, incluido el miconazol aplicado localmente.
- Consulta de los principios activos acenocumarol, warfarina y ketoconazol en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados. Consultada el 6 de septiembre de 2026.
- Cifras de intervalo QTc, de variación intraindividual y de incidencia de torsades, porcentajes de reducción de dosis de azatioprina y demás datos cuantitativos, según lo recogido en el capítulo 66 y en el apéndice II. No verificados en las publicaciones originales.
- La ordenación por consecuencia clínica y no por mecanismo, la selección de situaciones y las conductas propuestas son elaboración de DermRX.
