Toxicidad hematológica: cifras que obligan a actuar
Sobre Comprehensive Dermatologic Drug Therapy · Wolverton
Este capítulo tiene algo que casi ningún otro: cifras concretas para decidir. Cuándo bajar dosis, cuándo suspender, cuándo es una urgencia y con qué porcentaje se puede reintroducir. Y tiene, casi escondido en una revisión de estudios poblacionales, un dato español que cambia a quién hay que preguntar por su medicación habitual.
Obra de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1). Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.
En 20 segundos
- Neutrófilos de 1500 a 2000: bajar dosis. Por debajo de 1500: valorar suspender. Por debajo de 1000: suspender.
- Plaquetas por debajo de 100.000: valorar suspender. Por debajo de 50.000: suspender.
- Fiebre con menos de 500 neutrófilos es una urgencia médica: hospital y antibiótico de amplio espectro.
- Dos enzimas se miden antes de empezar: la TPMT antes de la azatioprina y la G6PD antes de la dapsona sistémica.
- El estudio español que cita el libro señala metamizol y dobesilato cálcico entre los más asociados a agranulocitosis aquí.
Claves de la lectura
Las cifras que deciden
La obra da una escala numérica que se puede aplicar tal cual. Considerar reducción de dosis con neutropenia nueva de 1500 a 2000 por mm3 o leucopenia de 3000 a 3500. Considerar la suspensión con neutropenia por debajo de 1500 o trombocitopenia por debajo de 100.000. Y suspender con seguridad el fármaco sospechoso cuando los neutrófilos bajen de 1000 o las plaquetas de 50.000. Tras recuperarse, se puede reintroducir al 50 o al 75 por ciento de la dosis previa según el grado de toxicidad y la gravedad de la enfermedad de base, y no se debe reutilizar el fármaco que produjo toxicidad de grado 3 o 4. En mayores de 65 años conviene empezar o reanudar en el extremo bajo del rango, o algo por debajo, porque tienen menos reserva medular.
La agranulocitosis febril es una urgencia, no una consulta
Fiebre con recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 por mm3 es una urgencia médica que exige tratamiento hospitalario inmediato con antibiótico de amplio espectro, a la espera de los cultivos. La agranulocitosis se define por debajo de 500, aunque la obra advierte de que en terapéutica dermatológica conviene ser cauto ya a dos o tres veces esa cifra. Suele acompañarse de fiebre, faringitis, disfagia y úlceras orales. La mortalidad ha bajado al 5 por ciento, con un rango del 0 al 23 por ciento, y empeoran el pronóstico la edad avanzada, la infección grave, el fallo renal y la comorbilidad.
El dato español que el libro cita y casi nadie lee
En la revisión de estudios poblacionales, la obra recoge un estudio realizado en España que sitúa la incidencia anual de agranulocitosis por fármacos en 3,46 casos por millón de pacientes-año, y nombra los que aquí se asociaron con más fuerza: ticlopidina, dobesilato cálcico, antitiroideos, dipirona (es decir, metamizol) y espironolactona. Entre los de riesgo significativo añade sulfamidas, fenitoína, betalactámicos, eritromicina y diclofenaco. Dos de esos nombres son invisibles para un lector estadounidense y muy visibles aquí: el metamizol, que se toma para casi todo, y el dobesilato cálcico. Preguntar por ellos ante una neutropenia inexplicada es barato y puede cambiar el diagnóstico.
Dos enzimas que se miden antes de empezar
La TPMT antes de la azatioprina: el déficit homocigoto, autosómico recesivo, aparece en el 0,3 por ciento de la población caucásica y produce mielosupresión grave; alrededor del 11 por ciento son heterocigotos con actividad intermedia. La determinación previa, de actividad o de genotipo, predice quién hará citopenias graves y quién metaboliza tan rápido que necesitará dosis mayores. La G6PD antes de la dapsona sistémica, y la obra insiste en pedirla sea cual sea el origen étnico. El gel tópico de dapsona al 5 por ciento no produce hemólisis ni siquiera en el paciente deficiente.
La citopenia del metotrexato puede llegar muy tarde
Es probablemente el dato más contraintuitivo del capítulo. En pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con metotrexato, la mediana de retraso hasta la neutropenia fue de 16,9 meses y hasta la trombocitopenia de 9,4 meses. Es decir, aparece con dosis estable y mucho después del inicio, lo que sugiere efecto acumulativo, y a menudo se debe a una interacción añadida por el camino. La consecuencia práctica es doble: usar dosis de prueba al empezar y no espaciar el hemograma solo porque el paciente lleve un año bien. La trombocitopenia aislada aparece en el 4 por ciento y la pancitopenia en el 1 al 4 por ciento de los pacientes reumatológicos.
La cronología de la dapsona tiene dos tiempos
Primero la hemólisis, que es precoz y en cierto grado esperable, porque los metabolitos hidroxilamina oxidan el eritrocito; y después la agranulocitosis, que aparece entre las semanas 3 y 12. Por eso la monitorización que propone la obra es semanal las 2 primeras semanas y luego cada 2 semanas durante los 3 primeros meses, con hemograma y reticulocitos. Un recuento corregido de reticulocitos por encima del 3 por ciento indica respuesta medular adecuada al grado de hemólisis. La metahemoglobinemia suele quedarse por debajo del 15 por ciento y no se mide ni se trata salvo síntomas; por encima del 50 por ciento puede ser mortal.
Lo que hay que decirle al paciente antes de irse
Es la parte del capítulo que más vidas salva y no cuesta nada: instruir al paciente para que consulte de inmediato si aparece fiebre, escalofríos, faringitis, disfagia o úlceras orales. La obra lo dice para la dapsona, pero vale para cualquier fármaco con riesgo de agranulocitosis, y coincide palabra por palabra con lo que la ficha técnica española del metamizol obliga a advertir. Un paciente informado acorta días de neutropenia, y la mortalidad depende directamente de la gravedad y de la duración de esa neutropenia.
La interacción que más mielosupresión produce sigue siendo la misma
Alopurinol o febuxostat con azatioprina o mercaptopurina. La inhibición de la xantina oxidasa aumenta mucho la mielotoxicidad, de modo que lo prudente es evitar la combinación; si es imprescindible, la obra indica reducir la dosis del antimetabolito en un 75 por ciento. Con el metotrexato el equivalente es el cotrimoxazol, que produce citopenias graves por bloqueo añadido de la dihidrofolato reductasa, aunque las dosis profilácticas pueden no dar esa reacción; y las sulfamidas, que lo desplazan de la albúmina y aumentan su biodisponibilidad. Los antiinflamatorios contribuyen por vía renal, reduciendo su excreción.
Lugar en la terapéutica
Qué hacer con el recuento
- Neutrófilos de 1500 a 2000, o leucocitos de 3000 a 3500
- Considerar reducción de dosis. Es el primer escalón, no todavía la retirada.
- Neutrófilos por debajo de 1500
- Considerar la suspensión del fármaco.
- Plaquetas por debajo de 100.000
- Considerar la suspensión.
- Neutrófilos por debajo de 1000
- Suspender el fármaco sospechoso, sin condicionales.
- Plaquetas por debajo de 50.000
- Suspender.
- Fiebre con neutrófilos por debajo de 500
- Urgencia médica. Hospital y antibiótico de amplio espectro de inmediato, sin esperar cultivos.
Reintroducir, si procede
- Tras recuperar el recuento
- Reiniciar al 50 o al 75 por ciento de la dosis previa, según el grado de toxicidad y la gravedad de la enfermedad de base.
- Toxicidad de grado 3 o 4
- No se reutiliza el fármaco.
- Mayores de 65 años
- Empezar o reanudar en el extremo bajo del rango recomendado, o algo por debajo: menos reserva medular.
- Con qué criterio se decide
- La gravedad de la dermatosis pesa en la balanza. La mayoría de las que tratamos no lo justifican.
Transfusión y factores estimulantes
- Anemia
- Sin cardiopatía significativa, la mayoría tolera un hematocrito del 26 por ciento. Se transfunde si hay síntomas.
- Plaquetas
- Transfusión con 50.000 si hay sangrado. Profiláctica por debajo de 10.000 a 20.000.
- G-CSF
- Se han usado para acelerar la recuperación. Producen dolor óseo en el 10 al 20 por ciento y pueden dar reacciones cutáneas, incluidas vasculitis y síndrome de Sweet.
- Lo que la obra matiza
- Fuera del contexto de la quimioterapia oncológica, no se ha demostrado que acorten la neutropenia ni reduzcan la mortalidad. La justificación es indirecta: la mortalidad depende de la gravedad y la duración de la neutropenia.
- Inmunoglobulina intravenosa
- Se ha usado en la trombocitopenia inmune y en la agranulocitosis por fármacos, a 0,4 mg/kg al día durante 3 a 5 días según recoge la obra.
Antes de empezar: dos determinaciones
- TPMT antes de azatioprina
- Déficit homocigoto en el 0,3 por ciento de la población caucásica; heterocigotos con actividad intermedia, alrededor del 11 por ciento.
- G6PD antes de dapsona sistémica
- En todos los pacientes, sea cual sea el origen étnico. La variante mediterránea da hemólisis no autolimitada.
- Si no puede esperarse a la G6PD
- Hemograma cada 1 o 2 días las primeras 1 a 2 semanas y reticulocitos al menos semanales.
- Lo que no requiere G6PD
- El gel tópico de dapsona al 5 por ciento no produce hemólisis ni en el paciente deficiente.
Cómo utilizarlo
Primero los que recetamos, con su cronología de vigilancia. Después los que el paciente ya toma y aquí importan, empezando por el metamizol.
Los fármacos dermatológicos y su calendario
Metotrexato
Dosis semanal. La obra recomienda dosis de prueba al iniciar.- Duración
- Tratamiento prolongado.
- Cuándo considerarlo
- Psoriasis y otras indicaciones.
- Limitaciones
- Trombocitopenia aislada en el 4 por ciento y pancitopenia en el 1 al 4 por ciento de pacientes reumatológicos. Mayor riesgo en ancianos, insuficiencia renal e hipoalbuminemia.
- Monitorización
- Hemograma y función renal a largo plazo, sin espaciar por el hecho de llevar tiempo estable: la mediana hasta la neutropenia fue de 16,9 meses y hasta la trombocitopenia de 9,4 meses. La eritropoyesis megaloblástica en médula es común, la anemia macrocítica no.
Azatioprina
Según protocolo y actividad de la TPMT.- Duración
- Tratamiento prolongado.
- Cuándo considerarlo
- Enfermedad ampollosa, dermatitis atópica grave y otras.
- Limitaciones
- Entre el 2 y el 17 por ciento desarrollan toxicidad hematológica, sobre todo neutropenia. La trombocitopenia y la anemia macrocítica son poco frecuentes.
- Monitorización
- Hemograma semanal las 4 primeras semanas y cada 2 semanas el mes siguiente, porque las citopenias pueden retrasarse. En lupus la correlación con la TPMT es peor y hay que vigilar más de cerca.
Dapsona
Sin presentaciones comercializadas en España; su uso pasa por la vía de medicamentos en situaciones especiales.- Duración
- Según indicación.
- Cuándo considerarlo
- Dermatitis herpetiforme y dermatosis neutrofílicas.
- Limitaciones
- Hemólisis precoz, en cierto grado esperable. Agranulocitosis entre las semanas 3 y 12, con una incidencia poblacional de 65 casos por millón de pacientes-año, multiplicada por 25 a 33 en dermatitis herpetiforme y prácticamente nula en lepra.
- Monitorización
- G6PD antes de empezar. Hemograma y reticulocitos semanales 2 semanas y luego cada 2 semanas durante 3 meses. Reticulocitos corregidos por encima del 3 por ciento indican respuesta medular adecuada. Suplementar ácido fólico es razonable.
Sulfasalazina
Salazopyrina 500 mg comprimidos. Es la única presentación comercializada en España.- Duración
- Según indicación.
- Cuándo considerarlo
- Uso dermatológico ocasional.
- Limitaciones
- Es la sulfamida con peor perfil hematológico según la obra. Riesgo de agranulocitosis de 87 casos por millón de pacientes-año, concentrado casi por completo en los 3 primeros meses: 1 de cada 2400 pacientes en el primer mes, 1 de cada 700 en los meses 2 y 3, y 1 de cada 11.200 entre los meses 3 y 12.
- Monitorización
- Hemograma concentrado en los 3 primeros meses, que es donde está el riesgo. La mortalidad descrita fue del 6,5 por ciento y el 90 por ciento recuperó el recuento 15 días después de suspender.
Cotrimoxazol
Según indicación.- Duración
- Cursos cortos habitualmente.
- Cuándo considerarlo
- Infección cutánea y profilaxis.
- Limitaciones
- Riesgo propio de citopenias, y el problema mayor es la combinación: con metotrexato produce citopenias graves por bloqueo añadido de la dihidrofolato reductasa, aunque las dosis profilácticas pueden no darla.
- Monitorización
- Si coincide con metotrexato, hemograma. Mejor evitar la coincidencia.
Ciclofosfamida
Uso infrecuente en dermatología.- Duración
- Según protocolo.
- Cuándo considerarlo
- Enfermedad ampollosa grave y vasculitis.
- Limitaciones
- Neutropenia en el 15 por ciento de los pacientes reumatológicos. A diferencia de otros alquilantes, la supresión medular suele ser reversible, por la aldehído deshidrogenasa de las células madre.
- Monitorización
- Hemograma según protocolo. Los alquilantes tienen más riesgo de neoplasia hematológica que los antimetabolitos.
Fármacos que aquí toma el paciente y allí no
Metamizol
25 presentaciones comercializadas: cápsulas de 575 mg, gotas, solución inyectable.- Duración
- La ficha técnica lo define como medicamento para uso a corto plazo.
- Cuándo considerarlo
- Analgésico y antitérmico de uso muy extendido en España, prácticamente ausente del mercado estadounidense.
- Limitaciones
- La ficha técnica dice que puede causar agranulocitosis, que puede ser mortal, y que es una reacción idiosincrática que no depende de la dosis. En el estudio español que cita la propia obra figura entre los más asociados, con un riesgo relativo estimado de 25,8 en su tabla.
- Monitorización
- Advertir al paciente de fiebre, escalofríos, dolor de garganta y cambios dolorosos en mucosas de boca, nariz, garganta o zona genital o anal, con instrucción de interrumpir y consultar de inmediato. Ante sospecha, hemograma inmediato y suspensión. Si se confirma, no se reinicia nunca, y hay riesgo cruzado con otras pirazolonas y pirazolidinas.
Dobesilato cálcico
Doxium Fuerte 500 mg cápsulas. Única presentación comercializada.- Duración
- Según indicación.
- Cuándo considerarlo
- Su indicación autorizada hoy en España es la retinopatía diabética no proliferativa.
- Limitaciones
- Figura en el estudio español entre los fármacos más asociados a agranulocitosis. Su ficha técnica la recoge con frecuencia desconocida, junto con leucopenia y neutropenia.
- Monitorización
- La ficha advierte de que la agranulocitosis puede manifestarse con sintomatología inespecífica de proceso infeccioso, y de que ante ello debe hacerse control hematológico y leucocitario y suspender el tratamiento.
Ticlopidina
Una sola presentación comercializada.- Duración
- Según indicación cardiológica.
- Cuándo considerarlo
- Antiagregante hoy minoritario.
- Limitaciones
- Encabeza la lista del estudio español y tiene un riesgo relativo estimado de 103,2 en la tabla de la obra.
- Monitorización
- No es fármaco nuestro, pero conviene reconocerlo en la lista de medicación del paciente con citopenia.
Espironolactona
Ampliamente usada en dermatología por su efecto antiandrogénico.- Duración
- Tratamiento prolongado.
- Cuándo considerarlo
- Acné e hirsutismo en la mujer, fuera de ficha técnica.
- Limitaciones
- Aparece en el estudio español entre los más asociados a agranulocitosis, con un riesgo relativo estimado de 20,0. Es el nombre de esa lista que más nos afecta directamente.
- Monitorización
- Es una asociación poblacional, no una obligación de hemograma sistemático. Pero ante una neutropenia en una paciente que la toma, no se descarta por ser un fármaco percibido como benigno.
Seguridad y monitorización
Cronología: cuándo mirar
- Dapsona, hemólisis
- Precoz. Hemograma y reticulocitos semanales las 2 primeras semanas.
- Dapsona, agranulocitosis
- Entre las semanas 3 y 12. Control cada 2 semanas durante los 3 primeros meses.
- Sulfasalazina
- La agranulocitosis se concentra casi por completo en los 3 primeros meses.
- Azatioprina
- Hemograma semanal las 4 primeras semanas y cada 2 semanas el mes siguiente, porque la citopenia puede retrasarse.
- Metotrexato
- La ventana no se cierra: mediana de 16,9 meses hasta la neutropenia y 9,4 hasta la trombocitopenia en artritis reumatoide. El hemograma no se espacia por llevar tiempo estable.
Lo que hay que advertir siempre
- Los cinco síntomas
- Fiebre, escalofríos, faringitis, disfagia y úlceras orales. Consultar de inmediato, no esperar a la revisión.
- Por qué importa
- La mortalidad de la agranulocitosis depende directamente de la gravedad y de la duración de la neutropenia. Un paciente advertido acorta días.
- La versión de la ficha técnica española
- Para el metamizol: fiebre, escalofríos, dolor de garganta y cambios dolorosos en mucosas de boca, nariz, garganta o zona genital o anal.
- Y una consecuencia definitiva
- Si se confirma agranulocitosis por metamizol, el tratamiento no se reinicia nunca, y el paciente tiene alto riesgo de reaccionar igual a otras pirazolonas y pirazolidinas.
Las dos enzimas y lo que predicen
- TPMT baja
- Acumulación de metabolitos tioguanínicos activos y mielosupresión marcada con dosis convencionales de azatioprina o mercaptopurina.
- TPMT alta
- Metabolización rápida a metabolitos inactivos: paciente potencialmente resistente, que necesitará dosis mayores.
- El límite de la TPMT
- En lupus con azatioprina la correlación entre TPMT y neutropenia es mala. Ahí hay que vigilar el hemograma de cerca aunque la enzima sea normal.
- G6PD, variante A
- Hemólisis marcada pero autolimitada, porque los reticulocitos jóvenes tienen niveles casi normales de la enzima.
- G6PD, variante mediterránea
- Hemólisis no autolimitada. Hay que retirar el fármaco para frenar el proceso. Es la variante que aquí importa.
- Metahemoglobinemia
- Suele quedarse por debajo del 15 por ciento; no se mide ni se trata salvo síntomas. Por encima del 50 por ciento puede ser mortal. El azul de metileno la trata, pero no se usa en el deficiente de G6PD porque produce hemólisis.
Riesgo de neoplasia hematológica
- Alquilantes frente a antimetabolitos
- Las neoplasias hematológicas son menos frecuentes con antimetabolitos (metotrexato, azatioprina, mercaptopurina) que con alquilantes.
- Síndrome linfoproliferativo
- Puede regresar al retirar el inmunosupresor, de modo que cabe una espera vigilada antes de decidir quimioterapia.
- Leucemia aguda
- Prácticamente nunca regresa de forma espontánea. Suele asociar alteraciones citogenéticas de los cromosomas 5 o 7 y tiene mal pronóstico.
- Metotrexato y linfoma
- Hay comunicaciones crecientes de trastornos linfoproliferativos, también en psoriasis. La obra aconseja explorar ganglios periféricos cada 3 a 6 meses, aunque más de la mitad de esos linfomas aparecen en localización extraganglionar.
- Azatioprina
- Incidencia de neoplasia del 1 al 8 por ciento en trasplantados que reciben además otros inmunosupresores; en monoterapia, ligero aumento de leucemia, linfoma y carcinoma escamoso cutáneo. No hay grandes estudios en pacientes dermatológicos.
Interacciones
Las que producen mielosupresión directa
- Alopurinol o febuxostat con azatioprina
- La inhibición de la xantina oxidasa aumenta mucho la mielotoxicidad. Lo prudente es evitarla; si es imprescindible, reducir el antimetabolito un 75 por ciento.
- Metotrexato con cotrimoxazol o trimetoprim
- Bloqueo añadido de la dihidrofolato reductasa y citopenias graves. Las dosis profilácticas pueden no producirlo, pero no es un margen en el que convenga apoyarse.
- Metotrexato con sulfamidas
- Lo desplazan de la albúmina y aumentan su biodisponibilidad.
- Metotrexato con antiinflamatorios
- Contribuyen a la nefrotoxicidad y reducen su excreción.
- Metotrexato con inhibidores de la bomba de protones
- Hay casos descritos de citopenia. Con hemograma regular no está contraindicado, según recoge la obra en el contexto reumatológico.
La citopenia tardía casi siempre tiene una causa nueva
- Qué significa
- Las citopenias de aparición tardía con metotrexato suelen ser consecuencia de una interacción añadida por el camino, no del paso del tiempo.
- Qué hacer con ese dato
- Ante una citopenia en un paciente estable desde hace meses, la primera pregunta es qué ha empezado a tomar, no si hay que bajar la dosis.
- Incluye lo que no receta el dermatólogo
- Analgésicos de mostrador, antiácidos, antibióticos de otra consulta y herbolario.
Manejo cuando la citopenia ya está
- Metotrexato con citopenia grave
- Medir niveles séricos y administrar leucovorina a 15 mg/m2 por vía intravenosa cada 6 horas hasta que el nivel sea indetectable. Con insuficiencia renal pueden hacer falta dosis mayores.
- Causas corregibles de eritropoyesis insuficiente
- Infección subyacente, enfermedad inflamatoria crónica y déficit de hierro o de vitaminas. Buscarlas y corregirlas.
- Ácido fólico
- Razonable en el paciente con dapsona, porque la hemólisis crónica aumenta el requerimiento. Con metotrexato, de 1 a 5 mg al día reduce la toxicidad, sobre todo hepática, sin interferir con la eficacia.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.
Si el hemograma trae neutrófilos entre 1500 y 2000
Reduce dosis y acorta el intervalo del siguiente control. Es el escalón de ajuste, no todavía el de retirada. Lo mismo con leucocitos entre 3000 y 3500.
Si bajan de 1500, o las plaquetas de 100.000
Valora suspender. La palabra de la obra es considerar, no obligar, y ahí pesa la gravedad de la dermatosis; pero conviene recordar que la mayoría de las que tratamos no justifican mucho riesgo.
Si bajan de 1000, o las plaquetas de 50.000
Suspende el fármaco sospechoso. Aquí la obra no admite matices, y el intervalo hasta el siguiente control debe ser de días, no de semanas.
Si hay fiebre y menos de 500 neutrófilos
Es una urgencia médica. Hospital y antibiótico de amplio espectro de inmediato, sin esperar a los cultivos. No es una consulta preferente ni una analítica de control: es un traslado.
Si vas a reintroducir un fármaco tras una citopenia
Al 50 o al 75 por ciento de la dosis previa, según el grado de toxicidad. Si fue de grado 3 o 4, no se reutiliza. Y si el paciente tiene más de 65 años, empieza en el extremo bajo del rango o algo por debajo.
Si aparece una citopenia en alguien estable desde hace meses
La primera pregunta no es la dosis, es qué ha empezado a tomar. Con metotrexato, la mediana hasta la neutropenia fue de 16,9 meses, y esas citopenias tardías suelen deberse a una interacción añadida por el camino. Incluye analgésicos de mostrador, antiácidos y herbolario en la pregunta.
Si tienes delante una neutropenia inexplicada y el paciente es español
Pregunta por metamizol. Es un analgésico que aquí se toma para casi todo, tiene agranulocitosis idiosincrática en su ficha técnica y figura entre los más asociados en el estudio español que cita el propio libro. Pregunta también por dobesilato cálcico, ticlopidina y antitiroideos.
Si vas a empezar azatioprina
Determina la TPMT antes. Predice quién hará mielosupresión grave y quién metaboliza tan rápido que necesitará más dosis. En lupus, además, la correlación con la neutropenia es mala, así que ahí el hemograma manda aunque la enzima salga normal.
Si vas a empezar dapsona sistémica
Pide G6PD, sea cual sea el origen del paciente. Si no puede esperarse, hemograma cada 1 o 2 días las primeras 1 o 2 semanas y reticulocitos al menos semanales. El gel tópico al 5 por ciento no requiere nada de esto.
Si el paciente con dapsona está algo hemolizado
Mira reticulocitos corregidos: por encima del 3 por ciento indica respuesta medular adecuada al grado de hemólisis. Y suplementa fólico, porque la hemólisis crónica aumenta el requerimiento y el déficit puede ser la causa de una respuesta reticulocitaria pobre.
Si el paciente con dapsona está cianótico pero asintomático
La metahemoglobinemia suele quedarse por debajo del 15 por ciento y no hace falta medirla ni tratarla salvo síntomas. Por encima del 50 por ciento puede ser mortal. El azul de metileno la trata, pero no se usa si hay déficit de G6PD porque produce hemólisis.
Si vas a asociar alopurinol a alguien con azatioprina
Evítalo. Si es imprescindible, reduce la azatioprina un 75 por ciento y controla el hemograma con mucha más frecuencia. Con febuxostat, la conducta es la misma o más restrictiva.
Si empiezas sulfasalazina
Concentra los controles en los 3 primeros meses, que es donde está prácticamente todo el riesgo: 1 de cada 2400 pacientes en el primer mes y 1 de cada 700 en los meses 2 y 3, frente a 1 de cada 11.200 entre los meses 3 y 12.
Si el paciente pregunta qué síntomas debe vigilar
Fiebre, escalofríos, dolor de garganta, dificultad para tragar y llagas en la boca. Que consulte el mismo día. Es la instrucción que más rendimiento tiene de todo el capítulo, y no cuesta nada darla.
Alternativas que merece la pena recordar
Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.
Determinar la enzima en lugar de vigilar más
- Qué es
- TPMT antes de azatioprina, G6PD antes de dapsona.
- Cuándo puede ser útil
- Siempre que se vaya a iniciar cualquiera de los dos.
- Evidencia
- Déficit homocigoto de TPMT en el 0,3 por ciento y actividad intermedia en torno al 11 por ciento; la variante mediterránea de G6PD da hemólisis no autolimitada.
- Cómo se utiliza
- Actividad enzimática o genotipo, según disponibilidad.
- Limitación principal
- La TPMT no lo predice todo: en lupus la correlación con la neutropenia es mala.
Retirar el alopurinol en lugar de reducir la azatioprina
- Qué es
- La solución más limpia de la interacción con más mielosupresión.
- Cuándo puede ser útil
- Cuando la hiperuricemia admite otro manejo.
- Evidencia
- La obra recomienda evitar la combinación y, si es imprescindible, reducir el antimetabolito un 75 por ciento.
- Cómo se utiliza
- Consensuar con quien lleva la hiperuricemia.
- Limitación principal
- No siempre es posible, y entonces la reducción del 75 por ciento y el control estrecho son obligatorios.
Otro analgésico en lugar de metamizol
- Qué es
- La alternativa más sencilla en el paciente con citopenia o antecedente de reacción.
- Cuándo puede ser útil
- Cualquier indicación analgésica común.
- Evidencia
- Su ficha técnica describe la agranulocitosis como idiosincrática, independiente de la dosis y potencialmente mortal, y el estudio español citado por la obra lo sitúa entre los más asociados.
- Cómo se utiliza
- Paracetamol u otra familia, según el cuadro.
- Limitación principal
- Si ya hubo agranulocitosis por metamizol, hay riesgo cruzado con otras pirazolonas y pirazolidinas, y el fármaco no se reinicia nunca.
Factores estimulantes de colonias
- Qué es
- Acelerar la recuperación de la neutropenia por fármacos.
- Cuándo puede ser útil
- Neutropenia grave, sobre todo si hay infección.
- Evidencia
- Fuera del contexto de la quimioterapia oncológica no se ha demostrado que acorten la neutropenia ni reduzcan la mortalidad. La justificación es que la mortalidad depende de la gravedad y la duración de esa neutropenia.
- Cómo se utiliza
- Decisión de hematología, no del dermatólogo.
- Limitación principal
- Dolor óseo en el 10 al 20 por ciento, reacciones cutáneas incluidas vasculitis y síndrome de Sweet, e infiltrados pulmonares a veces mortales, menos frecuentes con G-CSF que con GM-CSF.
Leucovorina en la citopenia grave por metotrexato
- Qué es
- El rescate específico.
- Cuándo puede ser útil
- Citopenia potencialmente mortal en paciente con metotrexato.
- Evidencia
- La obra indica medir niveles séricos y administrar 15 mg/m2 intravenosos cada 6 horas hasta que el nivel sea indetectable.
- Cómo se utiliza
- En medio hospitalario y con hematología.
- Limitación principal
- Con insuficiencia renal pueden hacer falta dosis mayores.
Perlas terapéuticas
◆1500 y 1000
Por debajo de 1500 valora suspender; por debajo de 1000, suspende.
◆100.000 y 50.000
La misma lógica con plaquetas.
◆Fiebre con menos de 500 es un traslado
No una consulta preferente.
◆Pregunta por el metamizol
Está en el estudio español que cita el libro y aquí lo toma medio mundo.
◆La citopenia tardía tiene nombre de fármaco nuevo
Mediana de 16,9 meses con metotrexato: casi siempre hay una interacción reciente detrás.
◆TPMT y G6PD, antes de empezar
Son las dos enzimas del capítulo.
◆El gel de dapsona no necesita G6PD
No produce hemólisis ni en el deficiente.
◆Sulfasalazina: todo el riesgo está en tres meses
1 de cada 2400 en el primer mes; 1 de cada 11.200 después.
◆Reintroducir al 50 o al 75 por ciento
Y nunca tras toxicidad de grado 3 o 4.
◆Más de 65 años, empezar por abajo
Menos reserva medular.
◆Cinco síntomas y consultar hoy
Fiebre, escalofríos, faringitis, disfagia y llagas orales.
Actualización DermRX
Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.
Actualización DermRXEl libro cita un estudio español y nombra dos fármacos que aquí lo cambian todo
En su revisión de estudios poblacionales sobre agranulocitosis, la obra recoge un estudio realizado en España que sitúa la incidencia anual en 3,46 casos por millón de pacientes-año y enumera los fármacos que aquí se asociaron con más fuerza: ticlopidina, dobesilato cálcico, antitiroideos, dipirona y espironolactona. Dipirona es metamizol. Un lector estadounidense pasa por encima de esa frase porque ninguno de los dos primeros forma parte de su práctica; para nosotros son el analgésico que toma media consulta y un producto que sigue comercializado. Es el hallazgo más útil del capítulo para una consulta española, y está escondido en un párrafo de epidemiología.
Fuente: Capítulo 63 de la obra, apartado de agranulocitosis, revisión de estudios poblacionales. Dato no verificado en la publicación original española.Actualización DermRXQué dice la ficha técnica española del metamizol
Lo dice sin rodeos: el tratamiento con metamizol puede causar agranulocitosis, que puede ser mortal, y se trata de una reacción adversa idiosincrática que no depende de la dosis. Obliga a indicar al paciente que interrumpa el tratamiento y busque atención médica inmediata ante fiebre, escalofríos, dolor de garganta y cambios dolorosos en las mucosas, especialmente en boca, nariz y garganta o en la zona genital o anal. Ante la sospecha, hemograma completo inmediato y suspensión. Si se confirma, el tratamiento no se debe reiniciar, y el paciente con reacción inmunológica al metamizol tiene alto riesgo de reaccionar igual a otras pirazolonas y pirazolidinas. La ficha lo define además como medicamento para uso a corto plazo. Hay 25 presentaciones comercializadas.
Fuente: Ficha técnica de Metamizol Cinfa 575 mg cápsulas duras, número de registro 68116, CIMA-AEMPS, apartados 4.2 y 4.4, y consulta del principio activo, 6 de septiembre de 2026.Actualización DermRXY qué dice la del dobesilato cálcico
Doxium Fuerte 500 mg cápsulas es la única presentación comercializada, y su indicación autorizada hoy es la retinopatía diabética no proliferativa, más estrecha de lo que muchos recuerdan. Su ficha técnica recoge la agranulocitosis con frecuencia desconocida, junto a leucopenia y neutropenia, y advierte de algo que vale la pena retener: que puede manifestarse con sintomatología inespecífica característica de un proceso infeccioso, con fiebre y afectación de mucosas. Ante ello indica realizar control hematológico y leucocitario y suspender el tratamiento. Es decir, el aviso del estudio epidemiológico está también en la ficha técnica.
Fuente: Ficha técnica de Doxium Fuerte 500 mg cápsulas duras, número de registro 54553, CIMA-AEMPS, apartados 4.1, 4.4 y 4.8, consultada el 6 de septiembre de 2026.Actualización DermRXLa disponibilidad española cambia el peso de tres protagonistas
La dapsona ocupa buena parte del capítulo y no tiene ningún medicamento comercializado en España: su uso pasa por la vía de medicamentos en situaciones especiales. La sulfasalazina, que la obra presenta como la sulfamida con peor perfil hematológico, existe aquí en una sola presentación, Salazopyrina 500 mg. La ticlopidina, que encabeza el estudio español, mantiene también una sola presentación comercializada. Nada de esto invalida el capítulo, pero conviene saber qué se puede encontrar realmente en la lista de medicación de un paciente.
Fuente: Consulta de los principios activos dapsona, sulfasalazina y ticlopidina en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados, 6 de septiembre de 2026.Actualización DermRXLo mejor del capítulo son las cifras, y son transferibles
La escala de actuación (1500 a 2000, reducir; por debajo de 1500 o de 100.000 plaquetas, considerar suspender; por debajo de 1000 o de 50.000, suspender) y los criterios de reintroducción al 50 o al 75 por ciento son de las pocas cifras de toda la obra que se pueden usar tal cual delante del paciente, sin traducción regulatoria. Lo mismo vale para el umbral de urgencia: fiebre con menos de 500 neutrófilos. Conviene tenerlas memorizadas porque llegan por teléfono, con el paciente en casa y sin tiempo para consultar.
Fuente: Capítulo 63 de la obra, apartado de tratamiento de las toxicidades hematológicas.Actualización DermRXY un dato que corrige una intuición muy extendida
Se tiende a pensar que si un paciente lleva un año con metotrexato sin incidencias, el riesgo hematológico ha pasado. La obra da lo contrario: en artritis reumatoide, la mediana de retraso hasta la neutropenia fue de 16,9 meses y hasta la trombocitopenia de 9,4 meses, con dosis estable, y atribuye buena parte de esas citopenias tardías a interacciones aparecidas por el camino. La conducta que se deriva no es analizar más, es preguntar mejor: ante una citopenia en paciente estable, lo primero es qué ha empezado a tomar.
Fuente: Capítulo 63 de la obra, apartado de metotrexato. Cifras no verificadas en la publicación original.Prescripción práctica
Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.
- Situar el valor: 1500-2000 reducir; menos de 1500 o menos de 100.000 plaquetas, valorar suspender
- Menos de 1000 neutrófilos o menos de 50.000 plaquetas, suspender
- Fiebre con menos de 500 neutrófilos, derivación urgente a hospital
- Revisar toda la medicación nueva, incluida la que no hemos recetado nosotros
El intervalo hasta el siguiente control debe ser de días cuando se ha suspendido, no de semanas.
- Determinar la actividad o el genotipo de la TPMT
- Revisar si toma alopurinol o febuxostat
- Hemograma semanal las 4 primeras semanas y cada 2 semanas el mes siguiente
- Explicar los cinco síntomas de alarma
En lupus, vigilar el hemograma de cerca aunque la TPMT sea normal.
- Determinar G6PD, sea cual sea el origen del paciente
- Hemograma y reticulocitos semanales las 2 primeras semanas
- Después cada 2 semanas durante los 3 primeros meses
- Suplementar ácido fólico
Si no puede esperarse a la G6PD: hemograma cada 1 o 2 días las primeras 1 o 2 semanas y reticulocitos semanales. El gel tópico no requiere nada de esto.
- Preguntar por metamizol de forma expresa, por marca y por uso ocasional
- Preguntar por dobesilato cálcico, ticlopidina y antitiroideos
- Preguntar por analgésicos de mostrador y herbolario
- Si el paciente toma espironolactona, no descartarla por parecer benigna
Son las asociaciones que el estudio español recogido en la obra señala como más fuertes aquí.
- Fiebre, escalofríos, dolor de garganta, dificultad para tragar o llagas en la boca
- Consultar el mismo día, sin esperar a la revisión
- No tomar antitérmico y esperar a ver qué pasa
- Traer la lista completa de lo que toma, incluido lo de mostrador
La mortalidad depende directamente de la gravedad y de la duración de la neutropenia.
- Solo si la enfermedad de base lo justifica
- Al 50 o al 75 por ciento de la dosis previa según el grado de toxicidad
- Nunca tras toxicidad de grado 3 o 4
- En mayores de 65 años, en el extremo bajo del rango o algo por debajo
Dejar por escrito la fecha del control siguiente y comprobar que se hace.
Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1)
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Lectura de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª ed., Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021. Capítulo 63, Hematologic Toxicity of Drug Therapy (Piette WW, Broussard-Steinberg CM).
- Ficha técnica de Metamizol Cinfa 575 mg cápsulas duras, número de registro 68116, CIMA-AEMPS, apartados 4.2 y 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí proceden el carácter idiosincrático e independiente de la dosis de la agranulocitosis, la lista de síntomas de alarma y la prohibición de reiniciar.
- Ficha técnica de Doxium Fuerte 500 mg cápsulas duras, número de registro 54553, CIMA-AEMPS, apartados 4.1, 4.4 y 4.8, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí proceden la indicación autorizada y el aviso sobre sintomatología inespecífica.
- Consulta de los principios activos metamizol, dobesilato cálcico, ticlopidina, sulfasalazina y dapsona en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados. Consultada el 6 de septiembre de 2026.
- Umbrales de recuento para reducción y suspensión, criterios de transfusión y de reintroducción, cifras de incidencia de agranulocitosis, datos del estudio español citado por la obra, retrasos medianos hasta la citopenia con metotrexato y frecuencias de toxicidad por fármaco, según lo recogido en el capítulo 63. No verificados en las publicaciones originales.
