Toxicidad hematológica

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Toxicidad hematológica: cifras que obligan a actuar

Sobre Comprehensive Dermatologic Drug Therapy · Wolverton

Este capítulo tiene algo que casi ningún otro: cifras concretas para decidir. Cuándo bajar dosis, cuándo suspender, cuándo es una urgencia y con qué porcentaje se puede reintroducir. Y tiene, casi escondido en una revisión de estudios poblacionales, un dato español que cambia a quién hay que preguntar por su medicación habitual.

1500 y 1000MetamizolTPMT y G6PDNeutropenia febrilCitopenia tardía

Obra de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1). Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.

Decisiones esenciales

En 20 segundos

  • Neutrófilos de 1500 a 2000: bajar dosis. Por debajo de 1500: valorar suspender. Por debajo de 1000: suspender.
  • Plaquetas por debajo de 100.000: valorar suspender. Por debajo de 50.000: suspender.
  • Fiebre con menos de 500 neutrófilos es una urgencia médica: hospital y antibiótico de amplio espectro.
  • Dos enzimas se miden antes de empezar: la TPMT antes de la azatioprina y la G6PD antes de la dapsona sistémica.
  • El estudio español que cita el libro señala metamizol y dobesilato cálcico entre los más asociados a agranulocitosis aquí.
Lo que merece la pena retener

Claves de la lectura

1

Las cifras que deciden

La obra da una escala numérica que se puede aplicar tal cual. Considerar reducción de dosis con neutropenia nueva de 1500 a 2000 por mm3 o leucopenia de 3000 a 3500. Considerar la suspensión con neutropenia por debajo de 1500 o trombocitopenia por debajo de 100.000. Y suspender con seguridad el fármaco sospechoso cuando los neutrófilos bajen de 1000 o las plaquetas de 50.000. Tras recuperarse, se puede reintroducir al 50 o al 75 por ciento de la dosis previa según el grado de toxicidad y la gravedad de la enfermedad de base, y no se debe reutilizar el fármaco que produjo toxicidad de grado 3 o 4. En mayores de 65 años conviene empezar o reanudar en el extremo bajo del rango, o algo por debajo, porque tienen menos reserva medular.

2

La agranulocitosis febril es una urgencia, no una consulta

Fiebre con recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 por mm3 es una urgencia médica que exige tratamiento hospitalario inmediato con antibiótico de amplio espectro, a la espera de los cultivos. La agranulocitosis se define por debajo de 500, aunque la obra advierte de que en terapéutica dermatológica conviene ser cauto ya a dos o tres veces esa cifra. Suele acompañarse de fiebre, faringitis, disfagia y úlceras orales. La mortalidad ha bajado al 5 por ciento, con un rango del 0 al 23 por ciento, y empeoran el pronóstico la edad avanzada, la infección grave, el fallo renal y la comorbilidad.

3

El dato español que el libro cita y casi nadie lee

En la revisión de estudios poblacionales, la obra recoge un estudio realizado en España que sitúa la incidencia anual de agranulocitosis por fármacos en 3,46 casos por millón de pacientes-año, y nombra los que aquí se asociaron con más fuerza: ticlopidina, dobesilato cálcico, antitiroideos, dipirona (es decir, metamizol) y espironolactona. Entre los de riesgo significativo añade sulfamidas, fenitoína, betalactámicos, eritromicina y diclofenaco. Dos de esos nombres son invisibles para un lector estadounidense y muy visibles aquí: el metamizol, que se toma para casi todo, y el dobesilato cálcico. Preguntar por ellos ante una neutropenia inexplicada es barato y puede cambiar el diagnóstico.

4

Dos enzimas que se miden antes de empezar

La TPMT antes de la azatioprina: el déficit homocigoto, autosómico recesivo, aparece en el 0,3 por ciento de la población caucásica y produce mielosupresión grave; alrededor del 11 por ciento son heterocigotos con actividad intermedia. La determinación previa, de actividad o de genotipo, predice quién hará citopenias graves y quién metaboliza tan rápido que necesitará dosis mayores. La G6PD antes de la dapsona sistémica, y la obra insiste en pedirla sea cual sea el origen étnico. El gel tópico de dapsona al 5 por ciento no produce hemólisis ni siquiera en el paciente deficiente.

5

La citopenia del metotrexato puede llegar muy tarde

Es probablemente el dato más contraintuitivo del capítulo. En pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con metotrexato, la mediana de retraso hasta la neutropenia fue de 16,9 meses y hasta la trombocitopenia de 9,4 meses. Es decir, aparece con dosis estable y mucho después del inicio, lo que sugiere efecto acumulativo, y a menudo se debe a una interacción añadida por el camino. La consecuencia práctica es doble: usar dosis de prueba al empezar y no espaciar el hemograma solo porque el paciente lleve un año bien. La trombocitopenia aislada aparece en el 4 por ciento y la pancitopenia en el 1 al 4 por ciento de los pacientes reumatológicos.

6

La cronología de la dapsona tiene dos tiempos

Primero la hemólisis, que es precoz y en cierto grado esperable, porque los metabolitos hidroxilamina oxidan el eritrocito; y después la agranulocitosis, que aparece entre las semanas 3 y 12. Por eso la monitorización que propone la obra es semanal las 2 primeras semanas y luego cada 2 semanas durante los 3 primeros meses, con hemograma y reticulocitos. Un recuento corregido de reticulocitos por encima del 3 por ciento indica respuesta medular adecuada al grado de hemólisis. La metahemoglobinemia suele quedarse por debajo del 15 por ciento y no se mide ni se trata salvo síntomas; por encima del 50 por ciento puede ser mortal.

7

Lo que hay que decirle al paciente antes de irse

Es la parte del capítulo que más vidas salva y no cuesta nada: instruir al paciente para que consulte de inmediato si aparece fiebre, escalofríos, faringitis, disfagia o úlceras orales. La obra lo dice para la dapsona, pero vale para cualquier fármaco con riesgo de agranulocitosis, y coincide palabra por palabra con lo que la ficha técnica española del metamizol obliga a advertir. Un paciente informado acorta días de neutropenia, y la mortalidad depende directamente de la gravedad y de la duración de esa neutropenia.

8

La interacción que más mielosupresión produce sigue siendo la misma

Alopurinol o febuxostat con azatioprina o mercaptopurina. La inhibición de la xantina oxidasa aumenta mucho la mielotoxicidad, de modo que lo prudente es evitar la combinación; si es imprescindible, la obra indica reducir la dosis del antimetabolito en un 75 por ciento. Con el metotrexato el equivalente es el cotrimoxazol, que produce citopenias graves por bloqueo añadido de la dihidrofolato reductasa, aunque las dosis profilácticas pueden no dar esa reacción; y las sulfamidas, que lo desplazan de la albúmina y aumentan su biodisponibilidad. Los antiinflamatorios contribuyen por vía renal, reduciendo su excreción.

Dónde encaja

Lugar en la terapéutica

Qué hacer con el recuento

Neutrófilos de 1500 a 2000, o leucocitos de 3000 a 3500
Considerar reducción de dosis. Es el primer escalón, no todavía la retirada.
Neutrófilos por debajo de 1500
Considerar la suspensión del fármaco.
Plaquetas por debajo de 100.000
Considerar la suspensión.
Neutrófilos por debajo de 1000
Suspender el fármaco sospechoso, sin condicionales.
Plaquetas por debajo de 50.000
Suspender.
Fiebre con neutrófilos por debajo de 500
Urgencia médica. Hospital y antibiótico de amplio espectro de inmediato, sin esperar cultivos.

Reintroducir, si procede

Tras recuperar el recuento
Reiniciar al 50 o al 75 por ciento de la dosis previa, según el grado de toxicidad y la gravedad de la enfermedad de base.
Toxicidad de grado 3 o 4
No se reutiliza el fármaco.
Mayores de 65 años
Empezar o reanudar en el extremo bajo del rango recomendado, o algo por debajo: menos reserva medular.
Con qué criterio se decide
La gravedad de la dermatosis pesa en la balanza. La mayoría de las que tratamos no lo justifican.

Transfusión y factores estimulantes

Anemia
Sin cardiopatía significativa, la mayoría tolera un hematocrito del 26 por ciento. Se transfunde si hay síntomas.
Plaquetas
Transfusión con 50.000 si hay sangrado. Profiláctica por debajo de 10.000 a 20.000.
G-CSF
Se han usado para acelerar la recuperación. Producen dolor óseo en el 10 al 20 por ciento y pueden dar reacciones cutáneas, incluidas vasculitis y síndrome de Sweet.
Lo que la obra matiza
Fuera del contexto de la quimioterapia oncológica, no se ha demostrado que acorten la neutropenia ni reduzcan la mortalidad. La justificación es indirecta: la mortalidad depende de la gravedad y la duración de la neutropenia.
Inmunoglobulina intravenosa
Se ha usado en la trombocitopenia inmune y en la agranulocitosis por fármacos, a 0,4 mg/kg al día durante 3 a 5 días según recoge la obra.

Antes de empezar: dos determinaciones

TPMT antes de azatioprina
Déficit homocigoto en el 0,3 por ciento de la población caucásica; heterocigotos con actividad intermedia, alrededor del 11 por ciento.
G6PD antes de dapsona sistémica
En todos los pacientes, sea cual sea el origen étnico. La variante mediterránea da hemólisis no autolimitada.
Si no puede esperarse a la G6PD
Hemograma cada 1 o 2 días las primeras 1 a 2 semanas y reticulocitos al menos semanales.
Lo que no requiere G6PD
El gel tópico de dapsona al 5 por ciento no produce hemólisis ni en el paciente deficiente.
Fármaco por fármaco, con calendario

Cómo utilizarlo

Primero los que recetamos, con su cronología de vigilancia. Después los que el paciente ya toma y aquí importan, empezando por el metamizol.

Los fármacos dermatológicos y su calendario

Metotrexato

Dosis semanal. La obra recomienda dosis de prueba al iniciar.
Duración
Tratamiento prolongado.
Cuándo considerarlo
Psoriasis y otras indicaciones.
Limitaciones
Trombocitopenia aislada en el 4 por ciento y pancitopenia en el 1 al 4 por ciento de pacientes reumatológicos. Mayor riesgo en ancianos, insuficiencia renal e hipoalbuminemia.
Monitorización
Hemograma y función renal a largo plazo, sin espaciar por el hecho de llevar tiempo estable: la mediana hasta la neutropenia fue de 16,9 meses y hasta la trombocitopenia de 9,4 meses. La eritropoyesis megaloblástica en médula es común, la anemia macrocítica no.

Azatioprina

Según protocolo y actividad de la TPMT.
Duración
Tratamiento prolongado.
Cuándo considerarlo
Enfermedad ampollosa, dermatitis atópica grave y otras.
Limitaciones
Entre el 2 y el 17 por ciento desarrollan toxicidad hematológica, sobre todo neutropenia. La trombocitopenia y la anemia macrocítica son poco frecuentes.
Monitorización
Hemograma semanal las 4 primeras semanas y cada 2 semanas el mes siguiente, porque las citopenias pueden retrasarse. En lupus la correlación con la TPMT es peor y hay que vigilar más de cerca.

Dapsona

Sin presentaciones comercializadas en España; su uso pasa por la vía de medicamentos en situaciones especiales.
Duración
Según indicación.
Cuándo considerarlo
Dermatitis herpetiforme y dermatosis neutrofílicas.
Limitaciones
Hemólisis precoz, en cierto grado esperable. Agranulocitosis entre las semanas 3 y 12, con una incidencia poblacional de 65 casos por millón de pacientes-año, multiplicada por 25 a 33 en dermatitis herpetiforme y prácticamente nula en lepra.
Monitorización
G6PD antes de empezar. Hemograma y reticulocitos semanales 2 semanas y luego cada 2 semanas durante 3 meses. Reticulocitos corregidos por encima del 3 por ciento indican respuesta medular adecuada. Suplementar ácido fólico es razonable.

Sulfasalazina

Salazopyrina 500 mg comprimidos. Es la única presentación comercializada en España.
Duración
Según indicación.
Cuándo considerarlo
Uso dermatológico ocasional.
Limitaciones
Es la sulfamida con peor perfil hematológico según la obra. Riesgo de agranulocitosis de 87 casos por millón de pacientes-año, concentrado casi por completo en los 3 primeros meses: 1 de cada 2400 pacientes en el primer mes, 1 de cada 700 en los meses 2 y 3, y 1 de cada 11.200 entre los meses 3 y 12.
Monitorización
Hemograma concentrado en los 3 primeros meses, que es donde está el riesgo. La mortalidad descrita fue del 6,5 por ciento y el 90 por ciento recuperó el recuento 15 días después de suspender.

Cotrimoxazol

Según indicación.
Duración
Cursos cortos habitualmente.
Cuándo considerarlo
Infección cutánea y profilaxis.
Limitaciones
Riesgo propio de citopenias, y el problema mayor es la combinación: con metotrexato produce citopenias graves por bloqueo añadido de la dihidrofolato reductasa, aunque las dosis profilácticas pueden no darla.
Monitorización
Si coincide con metotrexato, hemograma. Mejor evitar la coincidencia.

Ciclofosfamida

Uso infrecuente en dermatología.
Duración
Según protocolo.
Cuándo considerarlo
Enfermedad ampollosa grave y vasculitis.
Limitaciones
Neutropenia en el 15 por ciento de los pacientes reumatológicos. A diferencia de otros alquilantes, la supresión medular suele ser reversible, por la aldehído deshidrogenasa de las células madre.
Monitorización
Hemograma según protocolo. Los alquilantes tienen más riesgo de neoplasia hematológica que los antimetabolitos.

Fármacos que aquí toma el paciente y allí no

Metamizol

25 presentaciones comercializadas: cápsulas de 575 mg, gotas, solución inyectable.
Duración
La ficha técnica lo define como medicamento para uso a corto plazo.
Cuándo considerarlo
Analgésico y antitérmico de uso muy extendido en España, prácticamente ausente del mercado estadounidense.
Limitaciones
La ficha técnica dice que puede causar agranulocitosis, que puede ser mortal, y que es una reacción idiosincrática que no depende de la dosis. En el estudio español que cita la propia obra figura entre los más asociados, con un riesgo relativo estimado de 25,8 en su tabla.
Monitorización
Advertir al paciente de fiebre, escalofríos, dolor de garganta y cambios dolorosos en mucosas de boca, nariz, garganta o zona genital o anal, con instrucción de interrumpir y consultar de inmediato. Ante sospecha, hemograma inmediato y suspensión. Si se confirma, no se reinicia nunca, y hay riesgo cruzado con otras pirazolonas y pirazolidinas.

Dobesilato cálcico

Doxium Fuerte 500 mg cápsulas. Única presentación comercializada.
Duración
Según indicación.
Cuándo considerarlo
Su indicación autorizada hoy en España es la retinopatía diabética no proliferativa.
Limitaciones
Figura en el estudio español entre los fármacos más asociados a agranulocitosis. Su ficha técnica la recoge con frecuencia desconocida, junto con leucopenia y neutropenia.
Monitorización
La ficha advierte de que la agranulocitosis puede manifestarse con sintomatología inespecífica de proceso infeccioso, y de que ante ello debe hacerse control hematológico y leucocitario y suspender el tratamiento.

Ticlopidina

Una sola presentación comercializada.
Duración
Según indicación cardiológica.
Cuándo considerarlo
Antiagregante hoy minoritario.
Limitaciones
Encabeza la lista del estudio español y tiene un riesgo relativo estimado de 103,2 en la tabla de la obra.
Monitorización
No es fármaco nuestro, pero conviene reconocerlo en la lista de medicación del paciente con citopenia.

Espironolactona

Ampliamente usada en dermatología por su efecto antiandrogénico.
Duración
Tratamiento prolongado.
Cuándo considerarlo
Acné e hirsutismo en la mujer, fuera de ficha técnica.
Limitaciones
Aparece en el estudio español entre los más asociados a agranulocitosis, con un riesgo relativo estimado de 20,0. Es el nombre de esa lista que más nos afecta directamente.
Monitorización
Es una asociación poblacional, no una obligación de hemograma sistemático. Pero ante una neutropenia en una paciente que la toma, no se descarta por ser un fármaco percibido como benigno.
Antes, durante y después

Seguridad y monitorización

Cronología: cuándo mirar

Dapsona, hemólisis
Precoz. Hemograma y reticulocitos semanales las 2 primeras semanas.
Dapsona, agranulocitosis
Entre las semanas 3 y 12. Control cada 2 semanas durante los 3 primeros meses.
Sulfasalazina
La agranulocitosis se concentra casi por completo en los 3 primeros meses.
Azatioprina
Hemograma semanal las 4 primeras semanas y cada 2 semanas el mes siguiente, porque la citopenia puede retrasarse.
Metotrexato
La ventana no se cierra: mediana de 16,9 meses hasta la neutropenia y 9,4 hasta la trombocitopenia en artritis reumatoide. El hemograma no se espacia por llevar tiempo estable.

Lo que hay que advertir siempre

Los cinco síntomas
Fiebre, escalofríos, faringitis, disfagia y úlceras orales. Consultar de inmediato, no esperar a la revisión.
Por qué importa
La mortalidad de la agranulocitosis depende directamente de la gravedad y de la duración de la neutropenia. Un paciente advertido acorta días.
La versión de la ficha técnica española
Para el metamizol: fiebre, escalofríos, dolor de garganta y cambios dolorosos en mucosas de boca, nariz, garganta o zona genital o anal.
Y una consecuencia definitiva
Si se confirma agranulocitosis por metamizol, el tratamiento no se reinicia nunca, y el paciente tiene alto riesgo de reaccionar igual a otras pirazolonas y pirazolidinas.

Las dos enzimas y lo que predicen

TPMT baja
Acumulación de metabolitos tioguanínicos activos y mielosupresión marcada con dosis convencionales de azatioprina o mercaptopurina.
TPMT alta
Metabolización rápida a metabolitos inactivos: paciente potencialmente resistente, que necesitará dosis mayores.
El límite de la TPMT
En lupus con azatioprina la correlación entre TPMT y neutropenia es mala. Ahí hay que vigilar el hemograma de cerca aunque la enzima sea normal.
G6PD, variante A
Hemólisis marcada pero autolimitada, porque los reticulocitos jóvenes tienen niveles casi normales de la enzima.
G6PD, variante mediterránea
Hemólisis no autolimitada. Hay que retirar el fármaco para frenar el proceso. Es la variante que aquí importa.
Metahemoglobinemia
Suele quedarse por debajo del 15 por ciento; no se mide ni se trata salvo síntomas. Por encima del 50 por ciento puede ser mortal. El azul de metileno la trata, pero no se usa en el deficiente de G6PD porque produce hemólisis.

Riesgo de neoplasia hematológica

Alquilantes frente a antimetabolitos
Las neoplasias hematológicas son menos frecuentes con antimetabolitos (metotrexato, azatioprina, mercaptopurina) que con alquilantes.
Síndrome linfoproliferativo
Puede regresar al retirar el inmunosupresor, de modo que cabe una espera vigilada antes de decidir quimioterapia.
Leucemia aguda
Prácticamente nunca regresa de forma espontánea. Suele asociar alteraciones citogenéticas de los cromosomas 5 o 7 y tiene mal pronóstico.
Metotrexato y linfoma
Hay comunicaciones crecientes de trastornos linfoproliferativos, también en psoriasis. La obra aconseja explorar ganglios periféricos cada 3 a 6 meses, aunque más de la mitad de esos linfomas aparecen en localización extraganglionar.
Azatioprina
Incidencia de neoplasia del 1 al 8 por ciento en trasplantados que reciben además otros inmunosupresores; en monoterapia, ligero aumento de leucemia, linfoma y carcinoma escamoso cutáneo. No hay grandes estudios en pacientes dermatológicos.
Lo que conviene cruzar

Interacciones

Las que producen mielosupresión directa

Alopurinol o febuxostat con azatioprina
La inhibición de la xantina oxidasa aumenta mucho la mielotoxicidad. Lo prudente es evitarla; si es imprescindible, reducir el antimetabolito un 75 por ciento.
Metotrexato con cotrimoxazol o trimetoprim
Bloqueo añadido de la dihidrofolato reductasa y citopenias graves. Las dosis profilácticas pueden no producirlo, pero no es un margen en el que convenga apoyarse.
Metotrexato con sulfamidas
Lo desplazan de la albúmina y aumentan su biodisponibilidad.
Metotrexato con antiinflamatorios
Contribuyen a la nefrotoxicidad y reducen su excreción.
Metotrexato con inhibidores de la bomba de protones
Hay casos descritos de citopenia. Con hemograma regular no está contraindicado, según recoge la obra en el contexto reumatológico.

La citopenia tardía casi siempre tiene una causa nueva

Qué significa
Las citopenias de aparición tardía con metotrexato suelen ser consecuencia de una interacción añadida por el camino, no del paso del tiempo.
Qué hacer con ese dato
Ante una citopenia en un paciente estable desde hace meses, la primera pregunta es qué ha empezado a tomar, no si hay que bajar la dosis.
Incluye lo que no receta el dermatólogo
Analgésicos de mostrador, antiácidos, antibióticos de otra consulta y herbolario.

Manejo cuando la citopenia ya está

Metotrexato con citopenia grave
Medir niveles séricos y administrar leucovorina a 15 mg/m2 por vía intravenosa cada 6 horas hasta que el nivel sea indetectable. Con insuficiencia renal pueden hacer falta dosis mayores.
Causas corregibles de eritropoyesis insuficiente
Infección subyacente, enfermedad inflamatoria crónica y déficit de hierro o de vitaminas. Buscarlas y corregirlas.
Ácido fólico
Razonable en el paciente con dapsona, porque la hemólisis crónica aumenta el requerimiento. Con metotrexato, de 1 a 5 mg al día reduce la toxicidad, sobre todo hepática, sin interferir con la eficacia.
Escenarios clínicos

Qué haría en consulta

Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.

Si el hemograma trae neutrófilos entre 1500 y 2000

Reduce dosis y acorta el intervalo del siguiente control. Es el escalón de ajuste, no todavía el de retirada. Lo mismo con leucocitos entre 3000 y 3500.

Si bajan de 1500, o las plaquetas de 100.000

Valora suspender. La palabra de la obra es considerar, no obligar, y ahí pesa la gravedad de la dermatosis; pero conviene recordar que la mayoría de las que tratamos no justifican mucho riesgo.

Si bajan de 1000, o las plaquetas de 50.000

Suspende el fármaco sospechoso. Aquí la obra no admite matices, y el intervalo hasta el siguiente control debe ser de días, no de semanas.

Si hay fiebre y menos de 500 neutrófilos

Es una urgencia médica. Hospital y antibiótico de amplio espectro de inmediato, sin esperar a los cultivos. No es una consulta preferente ni una analítica de control: es un traslado.

Si vas a reintroducir un fármaco tras una citopenia

Al 50 o al 75 por ciento de la dosis previa, según el grado de toxicidad. Si fue de grado 3 o 4, no se reutiliza. Y si el paciente tiene más de 65 años, empieza en el extremo bajo del rango o algo por debajo.

Si aparece una citopenia en alguien estable desde hace meses

La primera pregunta no es la dosis, es qué ha empezado a tomar. Con metotrexato, la mediana hasta la neutropenia fue de 16,9 meses, y esas citopenias tardías suelen deberse a una interacción añadida por el camino. Incluye analgésicos de mostrador, antiácidos y herbolario en la pregunta.

Si tienes delante una neutropenia inexplicada y el paciente es español

Pregunta por metamizol. Es un analgésico que aquí se toma para casi todo, tiene agranulocitosis idiosincrática en su ficha técnica y figura entre los más asociados en el estudio español que cita el propio libro. Pregunta también por dobesilato cálcico, ticlopidina y antitiroideos.

Si vas a empezar azatioprina

Determina la TPMT antes. Predice quién hará mielosupresión grave y quién metaboliza tan rápido que necesitará más dosis. En lupus, además, la correlación con la neutropenia es mala, así que ahí el hemograma manda aunque la enzima salga normal.

Si vas a empezar dapsona sistémica

Pide G6PD, sea cual sea el origen del paciente. Si no puede esperarse, hemograma cada 1 o 2 días las primeras 1 o 2 semanas y reticulocitos al menos semanales. El gel tópico al 5 por ciento no requiere nada de esto.

Si el paciente con dapsona está algo hemolizado

Mira reticulocitos corregidos: por encima del 3 por ciento indica respuesta medular adecuada al grado de hemólisis. Y suplementa fólico, porque la hemólisis crónica aumenta el requerimiento y el déficit puede ser la causa de una respuesta reticulocitaria pobre.

Si el paciente con dapsona está cianótico pero asintomático

La metahemoglobinemia suele quedarse por debajo del 15 por ciento y no hace falta medirla ni tratarla salvo síntomas. Por encima del 50 por ciento puede ser mortal. El azul de metileno la trata, pero no se usa si hay déficit de G6PD porque produce hemólisis.

Si vas a asociar alopurinol a alguien con azatioprina

Evítalo. Si es imprescindible, reduce la azatioprina un 75 por ciento y controla el hemograma con mucha más frecuencia. Con febuxostat, la conducta es la misma o más restrictiva.

Si empiezas sulfasalazina

Concentra los controles en los 3 primeros meses, que es donde está prácticamente todo el riesgo: 1 de cada 2400 pacientes en el primer mes y 1 de cada 700 en los meses 2 y 3, frente a 1 de cada 11.200 entre los meses 3 y 12.

Si el paciente pregunta qué síntomas debe vigilar

Fiebre, escalofríos, dolor de garganta, dificultad para tragar y llagas en la boca. Que consulte el mismo día. Es la instrucción que más rendimiento tiene de todo el capítulo, y no cuesta nada darla.

Segunda mirada

Alternativas que merece la pena recordar

Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.

Determinar la enzima en lugar de vigilar más

Qué es
TPMT antes de azatioprina, G6PD antes de dapsona.
Cuándo puede ser útil
Siempre que se vaya a iniciar cualquiera de los dos.
Evidencia
Déficit homocigoto de TPMT en el 0,3 por ciento y actividad intermedia en torno al 11 por ciento; la variante mediterránea de G6PD da hemólisis no autolimitada.
Cómo se utiliza
Actividad enzimática o genotipo, según disponibilidad.
Limitación principal
La TPMT no lo predice todo: en lupus la correlación con la neutropenia es mala.

Retirar el alopurinol en lugar de reducir la azatioprina

Qué es
La solución más limpia de la interacción con más mielosupresión.
Cuándo puede ser útil
Cuando la hiperuricemia admite otro manejo.
Evidencia
La obra recomienda evitar la combinación y, si es imprescindible, reducir el antimetabolito un 75 por ciento.
Cómo se utiliza
Consensuar con quien lleva la hiperuricemia.
Limitación principal
No siempre es posible, y entonces la reducción del 75 por ciento y el control estrecho son obligatorios.

Otro analgésico en lugar de metamizol

Qué es
La alternativa más sencilla en el paciente con citopenia o antecedente de reacción.
Cuándo puede ser útil
Cualquier indicación analgésica común.
Evidencia
Su ficha técnica describe la agranulocitosis como idiosincrática, independiente de la dosis y potencialmente mortal, y el estudio español citado por la obra lo sitúa entre los más asociados.
Cómo se utiliza
Paracetamol u otra familia, según el cuadro.
Limitación principal
Si ya hubo agranulocitosis por metamizol, hay riesgo cruzado con otras pirazolonas y pirazolidinas, y el fármaco no se reinicia nunca.

Factores estimulantes de colonias

Qué es
Acelerar la recuperación de la neutropenia por fármacos.
Cuándo puede ser útil
Neutropenia grave, sobre todo si hay infección.
Evidencia
Fuera del contexto de la quimioterapia oncológica no se ha demostrado que acorten la neutropenia ni reduzcan la mortalidad. La justificación es que la mortalidad depende de la gravedad y la duración de esa neutropenia.
Cómo se utiliza
Decisión de hematología, no del dermatólogo.
Limitación principal
Dolor óseo en el 10 al 20 por ciento, reacciones cutáneas incluidas vasculitis y síndrome de Sweet, e infiltrados pulmonares a veces mortales, menos frecuentes con G-CSF que con GM-CSF.

Leucovorina en la citopenia grave por metotrexato

Qué es
El rescate específico.
Cuándo puede ser útil
Citopenia potencialmente mortal en paciente con metotrexato.
Evidencia
La obra indica medir niveles séricos y administrar 15 mg/m2 intravenosos cada 6 horas hasta que el nivel sea indetectable.
Cómo se utiliza
En medio hospitalario y con hematología.
Limitación principal
Con insuficiencia renal pueden hacer falta dosis mayores.
Detalles que cambian la conducta

Perlas terapéuticas

1500 y 1000

Por debajo de 1500 valora suspender; por debajo de 1000, suspende.

100.000 y 50.000

La misma lógica con plaquetas.

Fiebre con menos de 500 es un traslado

No una consulta preferente.

Pregunta por el metamizol

Está en el estudio español que cita el libro y aquí lo toma medio mundo.

La citopenia tardía tiene nombre de fármaco nuevo

Mediana de 16,9 meses con metotrexato: casi siempre hay una interacción reciente detrás.

TPMT y G6PD, antes de empezar

Son las dos enzimas del capítulo.

El gel de dapsona no necesita G6PD

No produce hemólisis ni en el deficiente.

Sulfasalazina: todo el riesgo está en tres meses

1 de cada 2400 en el primer mes; 1 de cada 11.200 después.

Reintroducir al 50 o al 75 por ciento

Y nunca tras toxicidad de grado 3 o 4.

Más de 65 años, empezar por abajo

Menos reserva medular.

Cinco síntomas y consultar hoy

Fiebre, escalofríos, faringitis, disfagia y llagas orales.

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Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.

Actualización DermRXEl libro cita un estudio español y nombra dos fármacos que aquí lo cambian todo

En su revisión de estudios poblacionales sobre agranulocitosis, la obra recoge un estudio realizado en España que sitúa la incidencia anual en 3,46 casos por millón de pacientes-año y enumera los fármacos que aquí se asociaron con más fuerza: ticlopidina, dobesilato cálcico, antitiroideos, dipirona y espironolactona. Dipirona es metamizol. Un lector estadounidense pasa por encima de esa frase porque ninguno de los dos primeros forma parte de su práctica; para nosotros son el analgésico que toma media consulta y un producto que sigue comercializado. Es el hallazgo más útil del capítulo para una consulta española, y está escondido en un párrafo de epidemiología.

Fuente: Capítulo 63 de la obra, apartado de agranulocitosis, revisión de estudios poblacionales. Dato no verificado en la publicación original española.

Actualización DermRXQué dice la ficha técnica española del metamizol

Lo dice sin rodeos: el tratamiento con metamizol puede causar agranulocitosis, que puede ser mortal, y se trata de una reacción adversa idiosincrática que no depende de la dosis. Obliga a indicar al paciente que interrumpa el tratamiento y busque atención médica inmediata ante fiebre, escalofríos, dolor de garganta y cambios dolorosos en las mucosas, especialmente en boca, nariz y garganta o en la zona genital o anal. Ante la sospecha, hemograma completo inmediato y suspensión. Si se confirma, el tratamiento no se debe reiniciar, y el paciente con reacción inmunológica al metamizol tiene alto riesgo de reaccionar igual a otras pirazolonas y pirazolidinas. La ficha lo define además como medicamento para uso a corto plazo. Hay 25 presentaciones comercializadas.

Fuente: Ficha técnica de Metamizol Cinfa 575 mg cápsulas duras, número de registro 68116, CIMA-AEMPS, apartados 4.2 y 4.4, y consulta del principio activo, 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXY qué dice la del dobesilato cálcico

Doxium Fuerte 500 mg cápsulas es la única presentación comercializada, y su indicación autorizada hoy es la retinopatía diabética no proliferativa, más estrecha de lo que muchos recuerdan. Su ficha técnica recoge la agranulocitosis con frecuencia desconocida, junto a leucopenia y neutropenia, y advierte de algo que vale la pena retener: que puede manifestarse con sintomatología inespecífica característica de un proceso infeccioso, con fiebre y afectación de mucosas. Ante ello indica realizar control hematológico y leucocitario y suspender el tratamiento. Es decir, el aviso del estudio epidemiológico está también en la ficha técnica.

Fuente: Ficha técnica de Doxium Fuerte 500 mg cápsulas duras, número de registro 54553, CIMA-AEMPS, apartados 4.1, 4.4 y 4.8, consultada el 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXLa disponibilidad española cambia el peso de tres protagonistas

La dapsona ocupa buena parte del capítulo y no tiene ningún medicamento comercializado en España: su uso pasa por la vía de medicamentos en situaciones especiales. La sulfasalazina, que la obra presenta como la sulfamida con peor perfil hematológico, existe aquí en una sola presentación, Salazopyrina 500 mg. La ticlopidina, que encabeza el estudio español, mantiene también una sola presentación comercializada. Nada de esto invalida el capítulo, pero conviene saber qué se puede encontrar realmente en la lista de medicación de un paciente.

Fuente: Consulta de los principios activos dapsona, sulfasalazina y ticlopidina en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados, 6 de septiembre de 2026.

Actualización DermRXLo mejor del capítulo son las cifras, y son transferibles

La escala de actuación (1500 a 2000, reducir; por debajo de 1500 o de 100.000 plaquetas, considerar suspender; por debajo de 1000 o de 50.000, suspender) y los criterios de reintroducción al 50 o al 75 por ciento son de las pocas cifras de toda la obra que se pueden usar tal cual delante del paciente, sin traducción regulatoria. Lo mismo vale para el umbral de urgencia: fiebre con menos de 500 neutrófilos. Conviene tenerlas memorizadas porque llegan por teléfono, con el paciente en casa y sin tiempo para consultar.

Fuente: Capítulo 63 de la obra, apartado de tratamiento de las toxicidades hematológicas.

Actualización DermRXY un dato que corrige una intuición muy extendida

Se tiende a pensar que si un paciente lleva un año con metotrexato sin incidencias, el riesgo hematológico ha pasado. La obra da lo contrario: en artritis reumatoide, la mediana de retraso hasta la neutropenia fue de 16,9 meses y hasta la trombocitopenia de 9,4 meses, con dosis estable, y atribuye buena parte de esas citopenias tardías a interacciones aparecidas por el camino. La conducta que se deriva no es analizar más, es preguntar mejor: ante una citopenia en paciente estable, lo primero es qué ha empezado a tomar.

Fuente: Capítulo 63 de la obra, apartado de metotrexato. Cifras no verificadas en la publicación original.
Para la consulta

Prescripción práctica

Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.

Rp/Ante un hemograma alterado en paciente con sistémico
  1. Situar el valor: 1500-2000 reducir; menos de 1500 o menos de 100.000 plaquetas, valorar suspender
  2. Menos de 1000 neutrófilos o menos de 50.000 plaquetas, suspender
  3. Fiebre con menos de 500 neutrófilos, derivación urgente a hospital
  4. Revisar toda la medicación nueva, incluida la que no hemos recetado nosotros

El intervalo hasta el siguiente control debe ser de días cuando se ha suspendido, no de semanas.

Rp/Antes de iniciar azatioprina
  1. Determinar la actividad o el genotipo de la TPMT
  2. Revisar si toma alopurinol o febuxostat
  3. Hemograma semanal las 4 primeras semanas y cada 2 semanas el mes siguiente
  4. Explicar los cinco síntomas de alarma

En lupus, vigilar el hemograma de cerca aunque la TPMT sea normal.

Rp/Antes de iniciar dapsona sistémica
  1. Determinar G6PD, sea cual sea el origen del paciente
  2. Hemograma y reticulocitos semanales las 2 primeras semanas
  3. Después cada 2 semanas durante los 3 primeros meses
  4. Suplementar ácido fólico

Si no puede esperarse a la G6PD: hemograma cada 1 o 2 días las primeras 1 o 2 semanas y reticulocitos semanales. El gel tópico no requiere nada de esto.

Rp/Ante una neutropenia inexplicada
  1. Preguntar por metamizol de forma expresa, por marca y por uso ocasional
  2. Preguntar por dobesilato cálcico, ticlopidina y antitiroideos
  3. Preguntar por analgésicos de mostrador y herbolario
  4. Si el paciente toma espironolactona, no descartarla por parecer benigna

Son las asociaciones que el estudio español recogido en la obra señala como más fuertes aquí.

Rp/Instrucción al paciente que empieza un fármaco de riesgo
  1. Fiebre, escalofríos, dolor de garganta, dificultad para tragar o llagas en la boca
  2. Consultar el mismo día, sin esperar a la revisión
  3. No tomar antitérmico y esperar a ver qué pasa
  4. Traer la lista completa de lo que toma, incluido lo de mostrador

La mortalidad depende directamente de la gravedad y de la duración de la neutropenia.

Rp/Reintroducción tras una citopenia
  1. Solo si la enfermedad de base lo justifica
  2. Al 50 o al 75 por ciento de la dosis previa según el grado de toxicidad
  3. Nunca tras toxicidad de grado 3 o 4
  4. En mayores de 65 años, en el extremo bajo del rango o algo por debajo

Dejar por escrito la fecha del control siguiente y comprobar que se hace.

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Fuentes

Referencias

Lectura de referencia

Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1)

Fuentes consultadas para contrastar y actualizar

  1. Lectura de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª ed., Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021. Capítulo 63, Hematologic Toxicity of Drug Therapy (Piette WW, Broussard-Steinberg CM).
  2. Ficha técnica de Metamizol Cinfa 575 mg cápsulas duras, número de registro 68116, CIMA-AEMPS, apartados 4.2 y 4.4, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí proceden el carácter idiosincrático e independiente de la dosis de la agranulocitosis, la lista de síntomas de alarma y la prohibición de reiniciar.
  3. Ficha técnica de Doxium Fuerte 500 mg cápsulas duras, número de registro 54553, CIMA-AEMPS, apartados 4.1, 4.4 y 4.8, consultada el 6 de septiembre de 2026. De ahí proceden la indicación autorizada y el aviso sobre sintomatología inespecífica.
  4. Consulta de los principios activos metamizol, dobesilato cálcico, ticlopidina, sulfasalazina y dapsona en CIMA-AEMPS, filtrando por medicamentos comercializados. Consultada el 6 de septiembre de 2026.
  5. Umbrales de recuento para reducción y suspensión, criterios de transfusión y de reintroducción, cifras de incidencia de agranulocitosis, datos del estudio español citado por la obra, retrasos medianos hasta la citopenia con metotrexato y frecuencias de toxicidad por fármaco, según lo recogido en el capítulo 63. No verificados en las publicaciones originales.

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