Inhibidores de JAK
Una sola vía, muchas citocinas: qué bloquean y qué parte de su perfil se explica por la diana
ObjetivoExplicar cómo un inhibidor de JAK frena la señal de varias citocinas a la vez y relacionar la JAK que bloquea cada fármaco con su eficacia y sus efectos adversos esperables.
La vía JAK-STAT, paso a paso
se reproduce sola · 53 sLa célula en reposo
Muchas citocinas de la inflamación cutánea no actúan solas: necesitan un receptor de dos cadenas y unas enzimas pegadas a su cara interna, las JAK. Hay cuatro: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2.
La citocina encaja en su receptor
La citocina acerca las dos cadenas y encaja en la muesca que forman al juntarse, como una llave. Las dos JAK quedan enfrentadas. Cada citocina usa una pareja concreta de JAK.
Las JAK se activan con ATP
Cada JAK toma ATP en su bolsillo y lo usa para fosforilar: primero a la otra JAK, después la cola del receptor. Los fosfatos (P) son puntos de anclaje.
Llegan las STAT
Las proteínas STAT se acoplan a los puntos de anclaje y las JAK también las fosforilan.
Las STAT viajan al núcleo
Fosforiladas, las STAT se emparejan, se sueltan del receptor y entran en el núcleo.
Se encienden genes
En el núcleo se unen al ADN y activan genes de inflamación y prurito. La misma maquinaria sirve a muchas citocinas: bloquear la JAK frena varias señales a la vez.
Entra el inhibidor de JAK
El inhibidor entra en la célula y su pestaña ocupa el bolsillo del ATP. La citocina sigue llegando, pero la JAK no puede fosforilar: las STAT no se activan. Deucravacitinib es la excepción: se une a otro dominio de TYK2.
¿Qué frena cada fármaco?
elige unoCada citocina usa una pareja concreta de JAK. Al elegir un fármaco se marcan las JAK que bloquea de forma preferente y las señales que quedan frenadas.
Elige un fármaco para ver qué señales frena.
Abrocitinib
- Diana preferente
- JAK1
- Vía
- oral
- Indicación (UE)
- Dermatitis atópica moderada-grave (12 años o más).
- Qué cabe esperar
- Frena IL-4, IL-13, IL-31 e interferones; respeta en gran parte la señal de EPO y TPO. Náuseas y acné frecuentes; trombocitopenia transitoria dependiente de dosis.
- Señales frenadas
- 0 del todo, 8 en parte (de 10 en la tabla)
Upadacitinib
- Diana preferente
- JAK1
- Vía
- oral
- Indicación (UE)
- Dermatitis atópica moderada-grave (12 años o más); también artritis psoriásica y otras indicaciones no dermatológicas.
- Qué cabe esperar
- Perfil de diana similar al de abrocitinib. Acné y elevación de CPK frecuentes.
- Señales frenadas
- 0 del todo, 8 en parte (de 10 en la tabla)
Ritlecitinib
- Diana preferente
- JAK3
- Vía
- oral
- Indicación (UE)
- Alopecia areata grave (12 años o más).
- Qué cabe esperar
- Solo afecta a las citocinas de la cadena γ común (IL-15 incluida). También inhibe quinasas de la familia TEC, que intervienen en la actividad citotóxica de linfocitos T y NK.
- Señales frenadas
- 0 del todo, 2 en parte (de 10 en la tabla)
Deucravacitinib
- Diana preferente
- TYK2
- Vía
- oral
- Indicación (UE)
- Psoriasis en placas moderada-grave del adulto.
- Qué cabe esperar
- Inhibidor alostérico: se une al dominio regulador de TYK2. Frena IL-23, IL-12 e interferones tipo I sin tocar JAK1-3 a dosis terapéuticas: perfil hematológico y lipídico más limpio.
- Señales frenadas
- 0 del todo, 5 en parte (de 10 en la tabla)
Ruxolitinib crema
- Diana preferente
- JAK1, JAK2
- Vía
- tópica
- Indicación (UE)
- Vitíligo no segmentario con afectación facial (12 años o más).
- Qué cabe esperar
- Frena IFN-γ, clave en el vitíligo. Exposición sistémica baja.
- Señales frenadas
- 3 del todo, 7 en parte (de 10 en la tabla)
Delgocitinib crema
- Diana preferente
- JAK1, JAK2, JAK3, TYK2
- Vía
- tópica
- Indicación (UE)
- Eccema crónico de manos moderado-grave del adulto, si los corticoides tópicos no bastan o no están indicados.
- Qué cabe esperar
- Pan-JAK. Exposición sistémica muy baja.
- Señales frenadas
- 10 del todo (de 10 en la tabla)
| Señal | JAK que usa | Para qué sirve |
|---|---|---|
| IL-4 (receptor tipo I)⬇ frenada⬇ en parte | JAK1JAK3 | Respuesta Th2 e IgE: dermatitis atópica |
| IL-4 e IL-13 (receptor tipo II)⬇ frenada⬇ en parte | JAK1TYK2 | Barrera cutánea, inflamación Th2, prurito |
| IL-31⬇ frenada⬇ en parte | JAK1JAK2 | Prurito, sobre las neuronas sensitivas |
| IL-22⬇ frenada⬇ en parte | JAK1TYK2 | Engrosamiento epidérmico |
| IFN-γ⬇ frenada⬇ en parte | JAK1JAK2 | Linfocitos T CD8 citotóxicos: vitíligo, alopecia areata |
| IL-2, IL-7, IL-15, IL-21 (cadena γ común)⬇ frenada⬇ en parte | JAK1JAK3 | Linfocitos T y células NK, defensa antiviral |
| Interferones tipo I (α, β)⬇ frenada⬇ en parte | JAK1TYK2 | Defensa antiviral; lupus cutáneo |
| IL-12 e IL-23⬇ frenada⬇ en parte | JAK2TYK2 | Eje Th17: psoriasis |
| IL-6⬇ frenada⬇ en parte | JAK1JAK2TYK2 | Inflamación sistémica |
| EPO, TPO, GM-CSF⬇ frenada⬇ en parte | JAK2JAK2 | Formación de hematíes, plaquetas y granulocitos |
Cada señal usa una pareja de JAK. «Frenada del todo»: el fármaco bloquea todas las JAK de la pareja; «en parte»: solo una. Aun así, bloquear una de las dos ya reduce la señal de forma relevante. La selectividad es relativa y depende de la dosis.
Tres ideas para la consulta
- Las JAK son el paso común, dentro de la célula, de muchas citocinas. Bloquearlas frena varias señales a la vez, incluidas IL-4, IL-13 e IL-31; por eso el prurito de la dermatitis atópica mejora en pocos días.
- La JAK diana explica parte del perfil: JAK2 sostiene la hematopoyesis (EPO, TPO); JAK1 y JAK3, las citocinas de la cadena γ común que mantienen linfocitos y células NK. La selectividad es relativa y depende de la dosis.
- Los riesgos de clase de los inhibidores orales (eventos cardiovasculares mayores, trombosis venosa, neoplasias, infección grave) no se deducen solo de la diana: se seleccionan pacientes según las recomendaciones de la EMA.
Seguridad: qué explica la diana y qué no
Lo que el mecanismo explica
- Herpes zóster e infecciones: menor señal de interferones y de IL-15 sobre células NK y linfocitos T. Descrito con todos los inhibidores de JAK orales.
- Anemia, trombocitopenia, neutropenia: EPO, TPO y GM-CSF dependen de JAK2; más esperable con fármacos que la bloquean.
- Linfopenia: citocinas de la cadena γ común (IL-2, IL-7, IL-15), vía JAK1 y JAK3.
Lo que no se explica solo por la diana
- MACE, trombosis venosa, neoplasias y mortalidad: señal del ensayo ORAL Surveillance (tofacitinib frente a anti-TNF en artritis reumatoide, pacientes de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular).
- EMA 2023 (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, abrocitinib, filgotinib): en mayores de 65 años, fumadores o exfumadores de larga duración y pacientes con riesgo cardiovascular o de cáncer, usar solo si no hay alternativa adecuada; precaución si hay riesgo de trombosis; dosis más baja eficaz.
- Lípidos, CPK y acné: frecuentes, con mecanismo no aclarado del todo.
- Formulaciones tópicas: exposición sistémica baja; las advertencias aplicables son las de su ficha técnica.
Referencias
- O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. PMID 25587654.
- Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862. PMID 29104284.
- Oetjen LK, Mack MR, Feng J, et al. Sensory neurons co-opt classic immune signaling pathways to mediate chronic itch. Cell. 2017;171(1):217-228. PMID 28890086.
- Burke JR, Cheng L, Gillooly KM, et al. Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain. Sci Transl Med. 2019;11(502):eaaw1736. PMID 31341059.
- Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326. PMID 35081280.
- Agencia Europea de Medicamentos. Janus kinase inhibitors (JAKi): procedimiento de arbitraje del artículo 20, medidas para minimizar el riesgo de efectos adversos graves en enfermedades inflamatorias crónicas. 2023.
- Fichas técnicas de cada medicamento (CIMA-AEMPS y EMA).
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.