IL-36 y espesolimab
Por qué la psoriasis pustulosa generalizada estalla en brotes, qué papel tienen el neutrófilo y el freno IL-36Ra, y cómo lo corta el espesolimab
ObjetivoExplicar la vía de IL-36 en el queratinocito, el círculo vicioso con los neutrófilos y el papel de las mutaciones de IL36RN en la psoriasis pustulosa generalizada, y cómo la bloquea el espesolimab.
La vía de IL-36, paso a paso
se reproduce sola · 53 sEl receptor de IL-36 y su freno natural
Los queratinocitos tienen el receptor IL-36R. En reposo lo ocupa IL-36Ra, un antagonista natural que encaja sin activarlo.
IL-36 nace inactiva
La IL-36 se fabrica como precursor (pro-IL-36). Las proteasas de los neutrófilos, como la catepsina G y la elastasa, la cortan y la hacen unas 500 veces más activa.
La señal: NF-κB e IL-8
La IL-36 activa desplaza al antagonista y activa el receptor (IL-1Rrp2 con IL-1RAcP). Se enciende NF-κB y el queratinocito libera IL-8 y otras quimiocinas.
Neutrófilos y pústulas: el círculo vicioso
Las quimiocinas atraen neutrófilos desde los vasos, que forman pústulas estériles bajo la capa córnea. Sus proteasas activan más IL-36: la inflamación se alimenta sola.
Psoriasis pustulosa generalizada: falta el freno
En muchos pacientes, mutaciones de IL36RN dejan un IL-36Ra inestable o ineficaz. Sin freno, cualquier chispa desencadena un brote con fiebre y pústulas generalizadas.
Espesolimab: bloquea el receptor
El anticuerpo ocupa IL-36R. La IL-36 ya no puede activarlo, se apaga NF-κB, dejan de llegar neutrófilos y las pústulas se secan en días.
Lo que hay que saber
Una dosis intravenosa trata el brote y la vía subcutánea previene los siguientes. Es el primer fármaco con ensayo aleatorizado específico en esta enfermedad.
¿Qué tratamiento?
elige unoSolo uno bloquea IL-36 directamente. Al elegir uno se marca su diana y lo que aporta.
Elige un tratamiento para ver qué hace.
Espesolimab
- Pauta de los ensayos
- brote: 900 mg intravenoso, repetible a la semana; prevención: 600 mg y luego 300 mg subcutáneos cada 4 semanas
- Cómo actúa
- Anticuerpo contra IL-36R.
- Qué cabe esperar
- Sin pústulas a la semana en el 54 % frente al 6 % con placebo. En prevención, brotes en el 10 % frente al 52 % a las 48 semanas. Infecciones en el 47 % a las 12 semanas, en su mayoría leves.
- Efectos
- 4 sí (de 7 en la tabla)
Inhibidor de IL-17
- Comparación
- secukinumab, ixekizumab, brodalumab; tienen su propia lección (IL-23/IL-17)
- Cómo actúa
- Bloquea un eslabón posterior a IL-36.
- Qué cabe esperar
- Datos sobre todo de estudios abiertos en esta enfermedad.
- Efectos
- 1 sí, 2 en menor grado (de 7 en la tabla)
Anakinra
- Cómo actúa
- Antagonista del receptor de IL-1, de la misma familia que IL-36.
- Qué cabe esperar
- Experiencia limitada a casos y series.
- Efectos
- 1 sí (de 7 en la tabla)
Acitretina
- Cómo actúa
- Retinoide oral: normaliza la diferenciación del queratinocito y reduce la quimiotaxis de neutrófilos.
- Qué cabe esperar
- Tratamiento clásico de mantenimiento; teratógeno con evitación del embarazo durante años tras suspenderlo.
- Efectos
- 1 sí, 1 en menor grado (de 7 en la tabla)
Ciclosporina
- Comparación
- tiene su propia lección (calcineurina)
- Cómo actúa
- Frena la activación de los linfocitos T.
- Qué cabe esperar
- Rápida en el brote; limitada por la toxicidad renal y la hipertensión.
- Efectos
- 1 sí (de 7 en la tabla)
| Efecto | Dónde | Por qué |
|---|---|---|
| Bloquea el receptor de IL-36✓ sí✓ en menor grado | IL-36R | Corta la señal en su origen |
| Bloquea IL-17✓ sí✓ en menor grado | IL-17 | Frena un eslabón posterior de la inflamación |
| Bloquea IL-1✓ sí✓ en menor grado | IL-1 | Otra citocina de la misma familia |
| Ensayo aleatorizado en psoriasis pustulosa generalizada✓ sí✓ en menor grado | ensayo aleatorizado | Frente a placebo, en brote y en prevención |
| Previene brotes✓ sí✓ en menor grado | prevención | Tratamiento de mantenimiento |
| Efecto en días✓ sí✓ en menor grado | rapidez | Clave en un brote con fiebre |
| Teratógeno✓ sí✓ en menor grado | teratogenia | Evitar en mujeres que puedan quedar embarazadas |
La psoriasis pustulosa generalizada por déficit de IL-36Ra también se conoce como DITRA.
Tres ideas para la consulta
- La psoriasis pustulosa generalizada es sobre todo una enfermedad de la inmunidad innata: el eje IL-36 y el neutrófilo, más que el linfocito T de la psoriasis en placas.
- El círculo neutrófilo-proteasa-IL-36 explica por qué los brotes son explosivos y por qué hay que cortarlos pronto.
- Una mutación de IL36RN orienta el diagnóstico en formas graves, familiares o de inicio precoz.
Seguridad: qué explica el mecanismo
Lo que el mecanismo explica
- Infecciones: la vía IL-36 participa en la defensa de la piel y las mucosas.
- Reacciones farmacológicas: descritas en el ensayo, incluida una con daño hepático.
- Brote al retirar corticoides sistémicos: desencadenante clásico de la enfermedad.
Lo que hay que comprobar
- Antes: tuberculosis latente e infecciones activas.
- En el brote: fiebre, neutrofilia, PCR, función hepática y renal, hidratación.
- Embarazo: la enfermedad puede debutar o empeorar; individualizar el tratamiento.
Referencias
- Towne JE, Garka KE, Renshaw BR, et al. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8, and IL-1F9 signal through IL-1Rrp2 and IL-1RAcP to activate the pathway leading to NF-kappaB and MAPKs. J Biol Chem. 2004;279(14):13677-13688. PMID 14734551.
- Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med. 2011;365(7):620-628. PMID 21848462.
- Onoufriadis A, Simpson MA, Pink AE, et al. Mutations in IL36RN/IL1F5 are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis. Am J Hum Genet. 2011;89(3):432-437. PMID 21839423.
- Henry CM, Sullivan GP, Clancy DM, et al. Neutrophil-derived proteases escalate inflammation through activation of IL-36 family cytokines. Cell Rep. 2016;14(4):708-722. PMID 26776523.
- Bachelez H, Choon SE, Marrakchi S, et al. Trial of spesolimab for generalized pustular psoriasis. N Engl J Med. 2021;385(26):2431-2440. PMID 34936739.
- Morita A, Strober B, Burden AD, et al. Efficacy and safety of subcutaneous spesolimab for the prevention of generalised pustular psoriasis flares (Effisayil 2): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2023;402(10412):1541-1551. PMID 37738999.
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.