Genodermatosis y síndromes con clave cutánea: del signo guía al gen y al riesgo sistémico

Lecturas clínicas · DermRX · Handbook of Dermatology: A Practical Manual, 2.ª ed. (2020) · Actualizada a octubre de 2026

Síntesis propia en español del manual (edición de 2020, Estados Unidos); no es una traducción. Incluye una capa de actualización a octubre de 2026 elaborada por DermRX y citada con sus fuentes. Revisión clínica pendiente: las dosis, indicaciones y disponibilidad deben contrastarse con la ficha técnica vigente antes de aplicarlas.

Fuente: Parte 1, pp. 179-199 del manual.

Pelo, uñas y ectodermo: el signo que orienta

El manual despacha decenas de genodermatosis en formato telegráfico; lo rentable es reconocer el hallazgo guía y saber a qué síndrome y gen conduce.

Tallo piloso. Los pili torti aparecen en Menkes, Björnstad (con sordera), Crandall (sordera e hipogonadismo), tricotiodistrofia, displasia ectodérmica hipohidrótica y Bazex. La tricorrexis invaginada («pelo en bambú») remite a Netherton. La tricorrexis nodosa se ve en aciduria argininosuccínica, citrulinemia, Menkes, tricotiodistrofia y Netherton, pero también con isotretinoína, hipotiroidismo y traumatismos.
Menkes (recesivo ligado al X, ATP7A): pelo «en lana de acero», epilepsia, hipotermia y cobre y ceruloplasmina bajos. Tricotiodistrofia: pelo quebradizo pobre en azufre, con bandas «en cola de tigre» a la luz polarizada, a veces con fotosensibilidad e ictiosis (PIBIDS).
Uñas. Paquioniquia congénita (AD): uñas engrosadas en pinza, queratodermia palmoplantar y leucoqueratosis oral en el tipo 1 (KRT6A y KRT16); el tipo 2 añade esteatocistomas múltiples y dientes natales (KRT6B y KRT17). Síndrome uña-rótula (AD, LMX1B): lúnula triangular, rótula ausente o hipoplásica, cuernos ilíacos posteriores y displasia renal. Disqueratosis congénita (DKC1 ligado al X; TERC AD): uñas adelgazadas con estrías longitudinales, leucoqueratosis oral premaligna y poiquilodermia del cuello.
Displasias ectodérmicas. Hipohidrótica (Christ-Siemens-Touraine): intolerancia al calor, hipodoncia, pelo fino y escaso, nariz en silla de montar y eccema; ligada al X por EDA, con formas AD (EDAR) y AR (EDAR, EDARADD), y con inmunodeficiencia si el defecto es de NEMO. Hidrótica (Clouston; AD, GJB6/conexina 30): hipotricosis, distrofia ungueal y queratodermia con dientes y sudoración normales.
Progerias. Hutchinson-Gilford (LMNA): piel atrófica esclerodermiforme, alopecia y muerte precoz por cardiopatía aterosclerótica. Rothmund-Thomson (RECQL4): poiquilodermia, queratosis del dorso de las manos (25 % de transformación a carcinoma epidermoide) y osteosarcomas.

Síndromes tumorales: piel, gen y neoplasia que vigilar

Síndrome	Gen o proteína	Clave cutánea	Riesgo extracutáneo
Birt-Hogg-Dubé	FLCN	Fibrofoliculomas, tricodiscomas, acrocordones	Carcinoma renal (50 % híbrido cromófobo/oncocítico), neumotórax, quistes pulmonares
Cowden	PTEN	Triquilemomas, papilomatosis oral «en empedrado», queratosis acras	Tiroides (2/3 con lesiones), mama, endometrio, poliposis digestiva
Gardner	APC	Quistes epidérmicos, fibromas, tumores desmoides, osteomas	Pólipos digestivos con alta tasa de malignización, hepatoblastoma
Muir-Torre	MSH2, MLH1, MSH6	Adenomas y carcinoma sebáceos, queratoacantomas	Cáncer colorrectal (50 %) y genitourinario (25 %)
Leiomiomatosis cutánea y uterina	Fumarato hidratasa	Leiomiomas cutáneos	Cáncer renal papilar tipo II o de conductos (15-60 %)
Gorlin	PTCH1	Carcinomas basocelulares, hoyuelos palmoplantares, milia	Quistes odontogénicos mandibulares, meduloblastoma, fibroma o carcinoma de ovario
Von Hippel-Lindau	VHL	Malformación capilar de cabeza y cuello	Hemangioblastoma retiniano y cerebeloso, carcinoma renal, feocromocitoma
Neoplasia endocrina múltiple 2A / 2B	RET	Amiloidosis macular y liquenoide (2A); neuromas mucosos (2B)	Carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma
Neurofibromatosis 1	Neurofibromina	Manchas café con leche, efélides axilares e inguinales, neurofibromas	Glioma óptico, feocromocitoma (1 %)
Esclerosis tuberosa	TSC1, TSC2	Angiofibromas, placa de chagrín, tumores de Koenen, máculas en hoja de fresno	Angiomiolipomas, rabdomiomas cardíacos, linfangioleiomiomatosis

Los criterios diagnósticos de NF1 del manual están superados (véase Actualización a 2026). El cuadro «NF1-like» por SPRED1 reúne efélides axilares, manchas café con leche, macrocefalia y aspecto tipo Noonan.

Fuera de la tabla: Brooke-Spiegler (CYLD; tricoepiteliomas, cilindromas y espiradenomas), Ferguson-Smith (queratoacantomas múltiples autoinvolutivos desde la segunda década) y Grzybowski (eruptivos, de 2-3 mm, en el adulto).

Síndromes vasculares y de sobrecrecimiento

Sturge-Weber (mutación somática): mancha en vino de Oporto en V1; V2 y V3 pueden participar, pero siempre junto a V1, y la afectación completa de V1 implica más riesgo que la parcial. Asocia glaucoma, convulsiones y malformación vascular meníngea ipsilateral.
Mosaicismos con sobrecrecimiento. CLOVES (PIK3CA activador): sobrecrecimiento lipomatoso congénito, malformación vascular, nevo epidérmico y mayor riesgo de embolia pulmonar. Klippel-Trenaunay (PIK3CA): malformación capilar con hipertrofia del miembro, malformaciones venosas o linfáticas y trombosis. Proteus (AKT1 activador): gigantismo parcial asimétrico y progresivo, con nevo conectivo cerebriforme.
Telangiectasia hemorrágica hereditaria (AD): telangiectasias en mucosas, cara, palmas y plantas, epistaxis, hemorragia digestiva y malformaciones arteriovenosas cerebrales, pulmonares y hepáticas. HHT-1 corresponde a endoglina (más malformaciones pulmonares) y HHT-2 a ALK1.
Ataxia-telangiectasia (AR, ATM): la ataxia aparece primero, hacia el año; las telangiectasias oculocutáneas, entre los 3 y los 6 años. Suma infecciones sinopulmonares, alfafetoproteína elevada, radiosensibilidad y neoplasias.

Metabolismo y porfirias

Fabry (recesiva ligada al X, alfa-galactosidasa A): angioqueratoma corporal difuso (también propio de la fucosidosis), opacidades corneales en remolino, parestesias dolorosas y «cruces de Malta» en orina. La afectación renal y los eventos cardiovasculares (ictus, infarto) son las principales causas de muerte.

Entre las lipodistrofias, la congénita generalizada de Berardinelli-Seip (AGPAT2 o seipina/BSCL2) cursa con acantosis nigricans, diabetes, hipertrigliceridemia y esteatosis hepática. La de Barraquer-Simons, adquirida y parcial, empieza en la cara tras una enfermedad vírica y desciende hasta las crestas ilíacas, con factor nefrítico C3 elevado y glomerulonefritis.

Porfiria	Enzima y herencia	Laboratorio	Clínica y manejo
Pseudoporfiria	Ninguna: AINE, tetraciclina, hemodiálisis, cabinas de bronceado, tiazidas, furosemida	Orina, sangre y heces normales	Como la PCT, sin hipertricosis, hiperpigmentación ni cambios esclerodermiformes
Cutánea tarda (PCT)	Uroporfirinógeno descarboxilasa; AD	Orina y sangre: uroporfirina 3 veces mayor que coproporfirina. Heces: isocoproporfirina	Ampollas fotosensibles, fragilidad, hipertricosis, cambios esclerodermiformes. Flebotomías, antipalúdicos; estudiar hierro, VHC y hemocromatosis
Hepatoeritropoyética	La misma enzima; AR (PCT homocigota)	Como la PCT, más protoporfirinas eritrocitarias elevadas	Como la de Günther: ampollas desde la lactancia, hipertricosis, anemia, eritrodoncia
Variegata	Protoporfirinógeno oxidasa; AD	Orina: ALA y PBG en la crisis; coproporfirina mayor que uroporfirina (al revés que la PCT). Sangre: fluorescencia a 626 nm	A menudo asintomática; piel tipo PCT y síntomas neurológicos y digestivos tipo aguda intermitente. Evitar desencadenantes
Aguda intermitente	Porfobilinógeno desaminasa; AD	Orina: PBG y ALA. Sangre: ALA	Dolor abdominal, debilidad muscular, síntomas psiquiátricos; sin clínica cutánea; riesgo de cáncer hepático
Coproporfiria hereditaria	Coproporfirinógeno oxidasa; AD	Orina: coproporfirina, ALA y PBG en la crisis. Heces: coproporfirina siempre	Piel tipo PCT y síntomas tipo aguda intermitente
Eritropoyética congénita (Günther)	Uroporfirinógeno III sintasa; AR	Orina, heces y hematíes: uroporfirina y coproporfirina	Fotosensibilidad grave, eritrodoncia, cicatrices mutilantes, orina roja, anemia. Transfundir para mantener un hematocrito del 33 %
Protoporfiria eritropoyética	Ferroquelatasa; AD o AR	Orina normal; protoporfirina en sangre, hematíes y heces	Fotosensibilidad intensa, púrpura, cicatrices, engrosamiento céreo de nariz y nudillos, colelitiasis, disfunción hepática. Betacaroteno, antihistamínicos y UVB de banda estrecha (véase Actualización a 2026)

Pigmentación: albinismos, pelo plateado y léntigos con fondo sistémico

Albinismo oculocutáneo (AR). OCA1 se debe a la tirosinasa: 1A sin actividad, 1B con actividad residual (la variante termosensible da un patrón «siamés»). OCA2 (gen P) es tirosinasa positivo. OCA3 (TYRP1) cursa con pelo cobrizo y OCA4 corresponde a MATP/SLC45A2. Con diátesis hemorrágica, pensar en Hermansky-Pudlak (HPS1-8; colitis granulomatosa y afectación pulmonar) o Chediak-Higashi.

Pelo plateado	Gen (AR)	Neurológico	Inmunológico
Chediak-Higashi	LYST	Normal (defectos raros en la forma adulta)	Defecto de neutrófilos, NK y linfocitos; fase acelerada mortal
Elejalde	MYO5A	Defectos mentales y motores graves, regresivos	Normal
Griscelli	MYO5A (tipo 1), RAB27A (tipo 2), MLPH o MYO5A (tipo 3)	Alterado en el tipo 1	Alterado en el tipo 2 (linfocitos y NK)

Léntigos y máculas. Peutz-Jeghers (AD, STK11): léntigos orales, faciales, acrales, genitales y perianales; afectación del intestino delgado en el 90 %, invaginación y riesgo de cáncer de mama, ovario, páncreas y pulmón. Laugier-Hunziker es su simulador no familiar y sin afectación digestiva, entre los 20 y los 40 años. Complejo de Carney (PRKAR1A): léntigos, nevos azules y mixoma auricular. McCune-Albright (GNAS1 activador en mosaico): manchas café con leche «en costa de Maine», pubertad precoz y displasia fibrosa poliostótica.
Hipopigmentación. Piebaldismo (AD, KIT inactivante): mechón blanco y placas despigmentadas. Waardenburg: mechón blanco, heterocromía del iris, distopia cantorum y defectos neurosensoriales; el tipo 4 añade megacolon. Incontinentia pigmenti (dominante ligada al X, NEMO): cuatro estadios (ampolloso, verrugoso, hiperpigmentado e hipopigmentado/atrófico).
Xeroderma pigmentoso (AR): tipos A-G; el A es el más grave y el más frecuente en Japón; C (30 %) y D (20 %) son los más comunes en conjunto.

Inmunodeficiencias, autoinflamatorias y miscelánea

Eccema con infecciones. Wiskott-Aldrich (ligado al X, WASP): varones con atopia, infecciones por encapsulados y trombocitopenia de plaquetas pequeñas; se trata con trasplante de médula ósea. Hiper-IgE (AD, STAT3): lesiones tipo dermatitis atópica, abscesos fríos, eosinofilia, candidiasis, facies tosca, retención de la dentición primaria y fracturas (para la forma AR, véase Actualización a 2026).
Enfermedad granulomatosa crónica: infecciones purulentas y granulomatosas por defecto de la NADPH oxidasa; el 60 % es ligada al X (CYBB) y las portadoras pueden tener clínica lupus-like.
APECED (AR, AIRE): candidiasis mucocutánea crónica, Addison o hipoparatiroidismo, alopecia y vitíligo.
Déficit selectivo de IgA: el 50 % sufre infecciones recurrentes y el 25 % enfermedad autoinmune; las inmunoglobulinas intravenosas pueden causar reacciones alérgicas por anticuerpos anti-IgA.
Fiebres periódicas. Fiebre mediterránea familiar (MEFV/pirina): poliserositis, eritema erisipeloide en las piernas y amiloidosis AA. Hiper-IgD (MVK): brotes de 3-7 días. TRAPS (receptor 1 del TNF): brotes de más de 5 días, mialgias con eritema migratorio. Síndromes asociados a criopirina (CIAS1): urticaria familiar por frío, Muckle-Wells (con sordera) y NOMID/CINCA; la histología muestra muchos neutrófilos y ningún mastocito.
Miscelánea. Epidermodisplasia verruciforme (AR, EVER1/EVER2): VPH 3, 5 y 8 y carcinoma epidermoide. Schnitzler: vasculitis urticarial, dolor óseo, fiebre y gammapatía monoclonal IgM.

Actualización a 2026

Elaboración de DermRX; no procede del manual.

Porfirias hepáticas agudas. El manual no recoge tratamiento específico. Givosirán (ARN de interferencia, subcutáneo y mensual) está autorizado en la UE desde el 2 de marzo de 2020 para la porfiria hepática aguda en adultos y adolescentes desde los 12 años.^[1]
Protoporfiria eritropoyética. El manual solo cita betacaroteno, antihistamínicos y fototerapia. La afamelanotida (implante subcutáneo cada 2 meses) está autorizada en la UE desde el 22 de diciembre de 2014 para prevenir la fototoxicidad en adultos.^[2] En EE. UU., la FDA emitió en febrero de 2026 una carta de respuesta completa (sin aprobación) para bitopertina, a la espera del ensayo de fase 3 APOLLO.^[3]
Criterios de NF1 y nomenclatura. El consenso de 2021 mantiene la regla de dos o más criterios (seis o más manchas café con leche; dos o más neurofibromas o uno plexiforme), añade la variante patogénica de NF1 y las anomalías coroideas y limita el criterio familiar al progenitor afecto. Define además el síndrome de Legius (SPRED1), el «NF1-like» del manual.^[4] En 2022 se retiró el término «neurofibromatosis 2».^[5]
Neurofibromas plexiformes. Dos inhibidores de MEK tienen autorización condicional europea para los plexiformes sintomáticos e inoperables de la NF1: selumetinib (17 de junio de 2021)^[6] y mirdametinib (17 de julio de 2025; desde los 2 años).^[7]
Von Hippel-Lindau y esclerosis tuberosa. Belzutifán tiene autorización condicional en la UE desde el 12 de febrero de 2025 para adultos con VHL que precisan tratar carcinoma renal localizado, hemangioblastomas del SNC o tumores neuroendocrinos pancreáticos cuando no son adecuados los procedimientos localizados.^[8] Sirólimus en gel, dos veces al día, está autorizado en la UE desde el 15 de mayo de 2023 para el angiofibroma facial de la esclerosis tuberosa a partir de los 6 años.^[9]
Sobrecrecimiento por PIK3CA (CLOVES, Klippel-Trenaunay). Tras una primera solicitud retirada en 2023, el CHMP emitió el 21 de mayo de 2026 opinión positiva para la autorización condicional de alpelisib en manifestaciones graves que requieren tratamiento sistémico, desde los 2 años; la autorización condicional de comercialización en la UE se emitió el 15 de julio de 2026.^[10]
Progeria. Lonafarnib está autorizado en la UE desde el 18 de julio de 2022 a partir de los 12 meses en el síndrome de Hutchinson-Gilford confirmado genéticamente.^[11]
Inmunodeficiencias. El manual atribuye el hiper-IgE recesivo a TYK2 y no cita DOCK8. La clasificación IUIS de 2024 («errores innatos de la inmunidad») sitúa el déficit de DOCK8 (AR, IgE muy elevada, atopia grave) entre las inmunodeficiencias combinadas y el de TYK2 entre los defectos de la inmunidad intrínseca e innata.^[12] Para Wiskott-Aldrich hay desde el 9 de enero de 2026 una terapia génica autorizada en la UE (etuvetidigén autotemcel), desde los 6 meses, si procede el trasplante y falta donante emparentado HLA compatible.^[13]

Fechas de autorización europea; la comercialización y financiación en España no se han comprobado aquí: véanse CIMA (AEMPS) y cada ficha técnica.

Fuentes de la actualización

Agencia Europea de Medicamentos. Givlaari (givosiran): EPAR. EMA; autorización de 2020, página actualizada en 2025. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/givlaari
Agencia Europea de Medicamentos. Scenesse (afamelanotide): EPAR. EMA; autorización de 2014, página actualizada en 2026. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/scenesse
HCPLive. FDA Issues Complete Response Letter for Bitopertin in Erythropoietic Protoporphyria. 13 de febrero de 2026. hcplive.com
Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5
Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: an international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
Agencia Europea de Medicamentos. Koselugo (selumetinib): EPAR. EMA; autorización de 2021, página actualizada en 2026. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/koselugo
Agencia Europea de Medicamentos. Ezmekly (mirdametinib): EPAR. EMA; 2025. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ezmekly
Agencia Europea de Medicamentos. Welireg (belzutifan): EPAR. EMA; autorización de 2025, página actualizada en 2026. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/welireg
Agencia Europea de Medicamentos. Hyftor (sirolimus): EPAR. EMA; autorización de 2023, página actualizada en 2026. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hyftor
Agencia Europea de Medicamentos. Vijoice (alpelisib): EPAR; autorización condicional de comercialización, 15 de julio de 2026 ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vijoice; y solicitud retirada en 2023 ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vijoice-w
Agencia Europea de Medicamentos. Zokinvy (lonafarnib): EPAR. EMA; autorización de 2022, página actualizada en 2026. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zokinvy
Poli MC, Aksentijevich I, Bousfiha AA, et al. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Hum Immun. 2025;1(1):e20250003. doi:10.70962/jhi.20250003
Agencia Europea de Medicamentos. Waskyra (etuvetidigene autotemcel): EPAR. EMA; 2026. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/waskyra

Fuente y alcance editorial

Mann MW, Popkin DL. Handbook of Dermatology: A Practical Manual. 2.ª ed. Hoboken (NJ): Wiley Blackwell; 2020. ISBN 978-1-118-40854-4. Páginas 179-199. Síntesis en español elaborada para DermRX a partir del texto de la obra aportado para esta lectura; no es una traducción ni sustituye al manual. El cuerpo resume el manual; los apartados «Actualización a 2026» y «Fuentes de la actualización» son elaboración de DermRX, con las fuentes consultadas en octubre de 2026. Revisión clínica individual pendiente. Lectura preparada el 8 de octubre de 2026.