| Situación clínica real | 🥇 | 🥈 | 🥉 |
|---|---|---|---|
| Un material promocional presenta un fármaco como «X veces más selectivo por JAK1» según su IC50 enzimática | Ese cociente procede de cinasas aisladas con ATP fijo. Lo que cuenta es la inhibición de cada vía citocina-pSTAT en sangre total a la concentración plasmática real durante 24 h. | No implica selectividad clínica: en sangre total, la potencia depende de la citocina, de la lectura de pSTAT y del tipo celular (Traves 2021). | Pedir datos en sangre total o ex vivo a la dosis autorizada: tiempo por encima de IC50 e inhibición media diaria. |
| Comparar dos «JAK1 selectivos» para una DA | A dosis clínicas, todos los JAK estudiados inhiben las vías JAK1 dependientes (IFN-α, IL-6) con intensidad parecida. Difieren en cuánto tocan JAK2 (GM-CSF, G-CSF, EPO) y JAK1/JAK3 (IL-2, IL-15, IL-21). | Ningún fármaco inhibe de forma continua una sola vía durante todo el intervalo de dosis (McInnes 2019). | Elegir por indicación, perfil de riesgo y ficha técnica, no por el cociente de selectividad. |
| Subir upadacitinib de 15 a 30 mg (o abrocitinib de 100 a 200 mg) | Más dosis implica más concentración plasmática, más vías inhibidas y más efectos adversos. Upadacitinib en DA: zóster 3,5 frente a 5,2/100 PA e infección grave 2,3 frente a 2,8/100 PA (15 frente a 30 mg). | La selectividad no es una propiedad fija de la molécula: disminuye al subir la dosis. | ≥65 años: upadacitinib solo 15 mg y abrocitinib 100 mg. Usar la dosis alta como inducción y bajar cuando se controle la enfermedad. |
| Adulto joven con DA, sin factores de riesgo, preocupado por ORAL Surveillance | ORAL Surveillance estudió AR, ≥50 años con riesgo CV y tofacitinib frente a anti-TNF. En ensayos dermatológicos (edad media ≈38 años), el metaanálisis no mostró aumento de MACE/mortalidad ni de TEV frente a placebo o comparador. | No implica ausencia de riesgo: el seguimiento medio del metaanálisis fue de unos 5 meses y los eventos son raros. | Explicarlo con cifras absolutas y reevaluar el riesgo si cambia la situación (tabaco, anticonceptivos, cirugía, envejecimiento). |
| Paciente ≥65 años con DA en tratamiento con abrocitinib | El riesgo crece con la edad incluso en DA: en ≥65 años, las tasas de acontecimientos adversos graves, cáncer, CCNM, linfopenia y TEV fueron claramente mayores que en 18–64 años. | La selectividad por JAK1 no protege frente al efecto de la edad. | Aplicar el art. 20: solo si no hay alternativa, 100 mg, historia de tabaco y cribado de cáncer cutáneo. |
| Herpes zóster durante un JAK | Efecto de clase (JAK1/JAK3 → IL-15/IFN, inmunidad frente a virus), dependiente de la dosis. Factores de riesgo con abrocitinib: zóster previo, dosis de 200 mg, ≥65 años, linfocitos <1 × 10³/mm³ y residir en Asia. | No lo evita elegir un fármaco «más selectivo»: aparece con todos los JAK orales. | Vacuna recombinante frente a zóster antes de iniciar si es posible; recuento de linfocitos; educar al paciente sobre los signos precoces. |
| CPK elevada, acné o aumento de LDL en controles | Efectos de clase, habitualmente leves. Upadacitinib en DA: acné 15,1 %; aumento medio de LDL a las 52 semanas de 0,41 mmol/l (15 mg) y 0,56 mmol/l (30 mg). | La CPK alta asintomática no equivale a miositis; el acné rara vez obliga a suspender. | Lípidos según ficha (abrocitinib a las 4 semanas; upadacitinib/baricitinib a las 12); pedir CPK si hay mialgias o se prevé ejercicio intenso; tratar el acné por su vía. |
| Anemia, trombopenia o neutropenia | Reflejan inhibición de JAK2 (EPO, TPO, GM-CSF/G-CSF). Todos los JAK estudiados la inhiben en cierto grado a dosis clínicas. Abrocitinib: descenso de plaquetas transitorio y dependiente de la dosis. | Tener un perfil «JAK1» no significa hemograma normal garantizado. | Umbrales de ficha: interrumpir si RAN <1 × 10⁹/l, linfocitos <0,5 × 10⁹/l o Hb <8 g/dl; con abrocitinib, suspender si plaquetas <50 × 10³/mm³. |
| Psoriasis: deucravacitinib frente a un JAK «clásico» | Selectividad funcional real por otro mecanismo (alostérico): a Cmax queda muy por debajo de la IC50 de JAK1/3 y JAK2/2 en sangre total. | No convierte a los JAK1/2/3 en «igual de seguros»; tampoco demuestra seguridad CV a largo plazo del propio deucravacitinib. | Su ficha no incluye las restricciones del art. 20; mantener cribado de TB y vigilar CPK. |
Ficha rápida
| Fármaco | Diana/Mecanismo | Pauta UE | Indicaciones UE/edad | Monitorización / seguridad clave |
|---|---|---|---|---|
| Abrocitinib (Cibinqo®) | JAK1 preferente; a 200 mg aumenta la inhibición fuera de JAK1 | 100 o 200 mg/día; 100 mg en ≥65 años | DA ≥12 años | Plaquetas y linfocitos a las 4 semanas; zóster dependiente de la dosis; art. 20 |
| Upadacitinib (Rinvoq®) | JAK1 preferente; inhibe con potencia la vía JAK1/JAK3 (IL-2, IL-15, IL-21) | 15 o 30 mg/día (solo 15 mg en ≥65 años) | DA, AA grave y vitíligo no segmentario ≥12 años | Zóster, acné, CPK, LDL dependientes de la dosis; art. 20 |
| Baricitinib (Olumiant®) | JAK1/JAK2; menor inhibición de JAK1/JAK3 que upadacitinib y tofacitinib | 4 mg/día; 2 mg en ≥75 años y a considerar en riesgo alto | DA ≥2 años; AA grave ≥12 años | Hemograma, lípidos a las 12 semanas; art. 20 |
| Tofacitinib (Xeljanz®) | JAK1/JAK3 > JAK2 | 5 mg/12 h (AR) | Sin indicación dermatológica UE (fuera de ficha técnica en España) | Fármaco de ORAL Surveillance; art. 20 |
| Deucravacitinib (Sotyktu®) | TYK2 alostérico; sin inhibición relevante de JAK1/2/3 a Cmax | 6 mg/día | Psoriasis y artritis psoriásica, adultos | CPK; cribado de TB; no incluido en art. 20 |
Evidencia que sostiene la tabla
La selectividad depende de la vía, la célula y la exposición, no solo de la enzima
McInnes et al. (Arthritis Res Ther, 2019; estudio financiado por Lilly) midieron la pSTAT inducida por citocinas en subpoblaciones leucocitarias de donantes sanos expuestas a baricitinib, upadacitinib y tofacitinib. Después calcularon, con perfiles de concentración de 24 h, el tiempo por encima de la IC50 y la inhibición media diaria. Tofacitinib y upadacitinib fueron los más potentes sobre las citocinas JAK1/3 (IL-2, IL-4, IL-15, IL-21) y baricitinib, el que menos inhibió esa vía. Los tres inhibieron vías JAK1/2 (IL-6, IFN-γ), JAK1/TYK2 (IFN-α, IL-10), JAK2/2 (GM-CSF, IL-3) y JAK2/TYK2 (G-CSF), en grados distintos. Ningún fármaco inhibió de forma potente y continua una sola vía durante todo el intervalo de dosis. Límite: sangre de donantes sanos, ensayo in vitro y conflicto de interés del patrocinador.
A dosis clínicas, la inhibición de JAK1 se parece entre fármacos; lo que cambia es JAK2/JAK3
Traves et al. (Ann Rheum Dis, 2021; estudio financiado por Gilead) compararon filgotinib, baricitinib, tofacitinib y upadacitinib en PBMC y sangre total de sanos y de pacientes con AR, y lo confirmaron ex vivo en voluntarios de fase 1. La potencia varió según la citocina, la lectura de pSTAT y el tipo celular. Las vías JAK1 dependientes (IFN-α/pSTAT5, IL-6/pSTAT1) fueron las más inhibidas por todos. A las dosis habituales (filgotinib 200 mg, tofacitinib 5 mg/12 h, upadacitinib 15 mg, baricitinib 4 mg), la inhibición media diaria de esas vías fue equivalente. Las diferencias estuvieron en las vías JAK2 y JAK3 dependientes (IL-2, IL-15, IL-4, IFN-γ, G-CSF, IL-12, IL-23, GM-CSF). Límite: filgotinib no tiene indicación dermatológica, y los estudios de fabricante tienden a favorecer su propia molécula.
ORAL Surveillance: riesgo real en una población concreta
Ytterberg et al. (N Engl J Med, 2022) aleatorizaron a 4362 pacientes con AR de ≥50 años y al menos un factor de riesgo CV a tofacitinib 5 o 10 mg/12 h o a un anti-TNF (mediana de 4 años). MACE: 3,4 % frente a 2,5 % (HR 1,33; IC 95 % 0,91–1,94). Cáncer: 4,2 % frente a 2,9 % (HR 1,48; IC 95 % 1,04–2,09). No se demostró la no inferioridad. En el análisis post hoc de Charles-Schoeman et al. (Ann Rheum Dis, 2023), el exceso de MACE se concentró en quienes tenían antecedentes de enfermedad CV aterosclerótica (HR 1,98; IC 95 % 0,95–4,14). Sin esos antecedentes, el HR con 5 mg/12 h fue de 1,03 (0,62–1,73). Límite: análisis exploratorio con poca potencia, un solo fármaco y AR (enfermedad con riesgo CV propio).
En ensayos dermatológicos (pacientes más jóvenes) no aparece la señal CV/TEV, con seguimiento corto
Ingrassia et al. (JAMA Dermatol, 2024) metaanalizaron 35 ensayos de fase 3 de JAK en dermatosis inmunomediadas (20 651 pacientes; edad media 38,5 años; seguimiento medio 4,9 meses). No encontraron diferencias frente a placebo o comparador en el compuesto MACE + mortalidad (OR 0,83; IC 95 % 0,44–1,57) ni en TEV (OR 0,52; IC 95 % 0,26–1,04). En el análisis integrado de upadacitinib (Burmester et al., Adv Ther, 2025; 2683 pacientes con DA dentro de 27 164 pacientes-año totales), la DA tuvo la tasa más baja de acontecimientos adversos graves (4,5/100 PA). El acné fue frecuente sobre todo en DA, y la CPK elevada llegó a 9,2/100 PA según la indicación. Límite: la potencia es insuficiente para eventos raros y los análisis integrados no tienen comparador a largo plazo.
La edad sigue mandando dentro de la DA
Simpson et al. (Am J Clin Dermatol, 2024) actualizaron la seguridad integrada de abrocitinib: 3802 pacientes y 5214 pacientes-año, hasta unos 4 años de exposición. En ≥65 años, frente a 18–64 años, las tasas por 100 PA fueron de 17,6 frente a 6,7 para acontecimientos adversos graves, 2,4 frente a 0,1 para cáncer excluido CCNM, 2,4 frente a 0,2 para CCNM y 1,7 frente a 0,1 para TEV. El CCNM fue mayor en fumadores o exfumadores (0,9 frente a 0,0). Fueron factores de riesgo de zóster: zóster previo, dosis de 200 mg, ≥65 años, linfocitos <1 × 10³/mm³ y residir en Asia. En el análisis integrado inicial (Simpson 2021), la reducción de plaquetas fue transitoria y dependiente de la dosis, y el acné fue del 4,7 % con 200 mg, del 1,6 % con 100 mg y del 0 % con placebo. Límite: sin comparador activo a largo plazo y pocos pacientes ≥65 años.
⛔ Usar la IC50 enzimática como argumento de seguridad. Evítalo preguntando qué inhibición produce la dosis autorizada en sangre total y qué muestran los datos clínicos de esa misma dosis.
⛔ Negar el riesgo a un paciente joven con DA porque «ORAL Surveillance era AR», o, al revés, negarle un JAK por ese ensayo. Evítalo estratificando por edad, tabaco, antecedentes CV y de TEV, y aplicando el art. 20 a quien corresponde.
⛔ Mantener indefinidamente la dosis alta (upadacitinib 30 mg, abrocitinib 200 mg) por inercia. Evítalo reevaluando cuando se alcance el control y bajando a la dosis mínima eficaz, como pide la ficha.
⛔ Aplicar a deucravacitinib las conclusiones de los JAK1/2/3, o viceversa. Evítalo recordando que es un inhibidor alostérico de TYK2, con ficha y datos propios.
🧠 Regla de oro (para cerrar la decisión)
- «Selectivo» es una propiedad de la dosis, no de la etiqueta: a más dosis, menos selectividad.
- A dosis clínicas, todos los JAK orales inhiben JAK1 de forma parecida; las diferencias están en JAK2 (hemograma) y JAK3 (linfocitos, zóster).
- ORAL Surveillance se aplica de lleno al paciente mayor, fumador o con aterosclerosis; en el joven sano el riesgo absoluto observado es bajo, pero el seguimiento es corto.
- Empieza con la dosis de ficha adaptada al riesgo y bájala cuando la enfermedad esté controlada.
- Vigilancia mínima de clase: hemograma, lípidos, CPK si hay síntomas, zóster (vacunación) y cáncer cutáneo.
Fuentes
- McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019. PMID 31375130 · DOI
- Traves PG, Murray B, Campigotto F, et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Ann Rheum Dis. 2021. PMID 33741556 · DOI
- Chimalakonda A, Burke J, Cheng L, et al. Selectivity Profile of the Tyrosine Kinase 2 Inhibitor Deucravacitinib Compared with Janus Kinase 1/2/3 Inhibitors. Dermatol Ther (Heidelb). 2021. PMID 34471993 · DOI
- Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022. PMID 35081280 · DOI
- Charles-Schoeman C, Buch MH, Dougados M, et al. Risk of major adverse cardiovascular events with tofacitinib versus tumour necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis with or without a history of atherosclerotic cardiovascular disease: a post hoc analysis from ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis. 2023. PMID 36137735 · DOI
- Ingrassia JP, Maqsood MH, Gelfand JM, et al. Cardiovascular and Venous Thromboembolic Risk With JAK Inhibitors in Immune-Mediated Inflammatory Skin Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Dermatol. 2024. PMID 37910098 · DOI
- Simpson EL, Silverberg JI, Nosbaum A, et al. Integrated Safety Analysis of Abrocitinib for the Treatment of Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis From the Phase II and Phase III Clinical Trial Program. Am J Clin Dermatol. 2021. PMID 34406619 · DOI
- Simpson EL, Silverberg JI, Nosbaum A, et al. Integrated Safety Update of Abrocitinib in 3802 Patients with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Data from More than 5200 Patient-Years with Up to 4 Years of Exposure. Am J Clin Dermatol. 2024. PMID 38888681 · DOI
- Burmester GR, Deodhar A, Irvine AD, et al. Safety Profile of Upadacitinib: Descriptive Analysis in Over 27,000 Patient-Years Across Rheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis, Axial Spondyloarthritis, Atopic Dermatitis, and Inflammatory Bowel Disease. Adv Ther. 2025. PMID 40875187 · DOI
- EMA. Janus kinase inhibitors (JAKi) – Article 20 procedure (referral), consultada 29/09/2026. EMA
- EMA. Ficha técnica de upadacitinib (Rinvoq®) (EPAR), consultada 29/09/2026. EMA
- EMA. Ficha técnica de abrocitinib (Cibinqo®) (EPAR), consultada 29/09/2026. EMA
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