Inhibidores de Hedgehog
Vismodegib y sonidegib: apagar SMO cuando PTCH1 está roto en el carcinoma basocelular
ObjetivoExplicar cómo la vía Hedgehog impulsa el carcinoma basocelular, cómo vismodegib y sonidegib la apagan al bloquear SMO, y por qué sus efectos adversos y su resistencia se derivan del mismo mecanismo.
La vía Hedgehog, paso a paso
se reproduce sola · 56 sEn la piel adulta, la vía está apagada
El receptor PTCH1 mantiene frenada a la proteína SMO. GLI, el factor que enciende los genes de proliferación, queda retenido en el citoplasma por SUFU.
Hedgehog abre la vía (situación normal)
Cuando llega la señal Hedgehog, por ejemplo durante el ciclo del pelo, encaja en PTCH1, que suelta a SMO. GLI entra en el núcleo y enciende la proliferación de forma controlada.
En el basocelular, PTCH1 está roto
En casi todos los carcinomas basocelulares, PTCH1 está mutado (o SMO activado): SMO queda siempre encendido, sin necesidad de señal, y las células proliferan sin parar. En el síndrome de Gorlin la mutación es hereditaria.
El vismodegib bloquea SMO
Vismodegib y sonidegib encajan en SMO y lo apagan aunque PTCH1 no funcione. GLI sale del núcleo.
El tumor se reduce
Los nidos tumorales dejan de crecer y se reducen: responde cerca de la mitad de los carcinomas localmente avanzados. La respuesta se mantiene mientras dura el tratamiento.
Resistencia
Si SMO muta en su bolsillo, el fármaco deja de encajar y la vía se reactiva. Es la causa de la mayoría de las resistencias; la alternativa es la inmunoterapia con cemiplimab.
La vía Hedgehog mantiene otros tejidos
También funciona en el músculo, el folículo piloso, las papilas gustativas y el embrión. Por eso los efectos adversos son calambres, alopecia, disgeusia, pérdida de peso y teratogenia.
¿Qué opción en el basocelular avanzado?
elige unoDos fármacos apagan la vía; otro reactiva la defensa inmunitaria. Al elegir uno se marca lo que hace.
Elige un fármaco para ver qué hace.
Vismodegib
- Dosis
- 150 mg/día
- Indicación (UE)
- Carcinoma basocelular metastásico sintomático o localmente avanzado no candidato a cirugía ni radioterapia.
- Qué cabe esperar
- Respuesta en el 43 % de los localmente avanzados (ERIVANCE). Muchos pacientes necesitan pausas por los efectos adversos. Anticoncepción en mujeres (24 meses tras terminar) y en hombres (preservativo, 2 meses); no donar sangre ni semen.
- Efectos
- 5 sí (de 7 en la tabla)
Sonidegib
- Dosis
- 200 mg/día
- Indicación (UE)
- Carcinoma basocelular localmente avanzado no candidato a cirugía ni radioterapia.
- Qué cabe esperar
- Eficacia similar (BOLT). Controlar CK y función renal; vigilar dolor muscular. Mismas precauciones de embarazo.
- Efectos
- 5 sí (de 7 en la tabla)
Cemiplimab
- Dosis
- 350 mg i. v. cada 3 semanas
- Indicación (UE)
- Basocelular localmente avanzado o metastásico tras progresión o intolerancia a un inhibidor de Hedgehog.
- Qué cabe esperar
- Respuestas menos frecuentes que en el epidermoide, pero duraderas. Toxicidad inmunitaria (ver lección de punto de control).
- Efectos
- 2 sí (de 7 en la tabla)
| Efecto | Dónde | Por qué |
|---|---|---|
| Apaga la vía Hedgehog (SMO)✓ sí✓ en menor grado | Smoothened | Funciona aunque PTCH1 esté mutado |
| Reactiva el linfocito T (PD-1)✓ sí✓ en menor grado | freno del linfocito | Segunda línea tras progresión o intolerancia a los inhibidores de Hedgehog |
| Calambres musculares✓ sí✓ en menor grado | músculo | Muy frecuentes; con sonidegib, más elevación de CK |
| Alopecia✓ sí✓ en menor grado | folículo | Hedgehog mantiene el ciclo del pelo; suele revertir |
| Disgeusia y pérdida de peso✓ sí✓ en menor grado | gusto y peso | Papilas gustativas; a menudo limita el tratamiento |
| Teratógeno✓ sí✓ en menor grado | embrión | Vía clave del desarrollo embrionario; programa de prevención de embarazo |
| Efectos adversos autoinmunes✓ sí✓ en menor grado | autoinmunidad | Piel, tiroides, colon, hígado |
Indicaciones y precauciones según las fichas técnicas europeas y la guía europea de 2023; comprobar siempre la ficha vigente.
Tres ideas para la consulta
- El carcinoma basocelular es una enfermedad de la vía Hedgehog: PTCH1 roto deja a SMO siempre encendido. Bloquear SMO apaga la vía aunque el defecto esté antes.
- Es tratamiento de los basocelulares difíciles (localmente avanzados o metastásicos), decidido en comité multidisciplinar; la cirugía sigue siendo la primera opción en el resto.
- Los efectos adversos son de la propia vía en tejidos sanos (músculo, pelo, gusto) y llevan a muchos pacientes a pausas: planificar descansos y vigilar el peso. Teratogenia: anticoncepción en mujeres y hombres.
Seguridad: qué explica el mecanismo
Lo que el mecanismo explica
- Calambres: Hedgehog regula el calcio en la fibra muscular; con sonidegib sube la CK.
- Alopecia: el ciclo del pelo necesita Hedgehog; suele recuperarse al suspender.
- Disgeusia, hiporexia y pérdida de peso: las papilas gustativas dependen de la vía.
- Teratogenia: Hedgehog organiza el desarrollo del embrión.
Lo que hay que comprobar
- Embarazo: prueba antes y durante; anticoncepción doble en mujeres; preservativo en hombres.
- No donar sangre ni semen durante y después del tratamiento.
- Sonidegib: CK basal y periódica.
- Respuesta: fotografía y medición seriadas; ante progresión, valorar cemiplimab.
Referencias
- Epstein EH. Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog. Nat Rev Cancer. 2008;8(10):743-754. PMID 18813320.
- Sekulic A, Migden MR, Oro AE, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2012;366(23):2171-2179. PMID 22670903.
- Migden MR, Guminski A, Gutzmer R, et al. Treatment with two different doses of sonidegib in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (BOLT). Lancet Oncol. 2015;16(6):716-728. PMID 25981810.
- Atwood SX, Sarin KY, Whitson RJ, et al. Smoothened variants explain the majority of drug resistance in basal cell carcinoma. Cancer Cell. 2015;27(3):342-353. PMID 25759020.
- Peris K, Fargnoli MC, Kaufmann R, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for diagnosis and treatment of basal cell carcinoma—update 2023. Eur J Cancer. 2023;192:113254. PMID 37604067.
- Fichas técnicas de cada medicamento (CIMA-AEMPS y EMA).
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.