Inhibidores del punto de control
Anti-PD-1 y anti-CTLA-4: quitar los frenos del linfocito T, y por qué la piel es la primera en notarlo
ObjetivoExplicar cómo PD-1 y CTLA-4 frenan al linfocito T, cómo los anticuerpos que los bloquean reactivan la respuesta frente al tumor y por qué sus efectos adversos son autoinmunes, con la piel como órgano más afectado.
Los frenos del linfocito, paso a paso
se reproduce sola · 51 sEl linfocito T reconoce el tumor
El linfocito T citotóxico reconoce un antígeno del tumor con su receptor (TCR) y se prepara para destruir la célula.
El tumor pisa el freno PD-1
Muchas células tumorales expresan PD-L1, que encaja en el receptor PD-1 del linfocito. Es un freno fisiológico que evita la autoinmunidad, y el tumor lo aprovecha.
El linfocito queda agotado
Con el freno puesto, el linfocito deja de atacar y el tumor crece sin control inmunitario.
El anti-PD-1 ocupa el freno
El anticuerpo anti-PD-1 (cemiplimab, pembrolizumab, nivolumab) encaja en PD-1 y desplaza a PD-L1.
El linfocito vuelve a atacar
Sin freno, el linfocito se reactiva y libera perforina y granzimas: la célula tumoral muere. La respuesta puede ser duradera.
CTLA-4: el freno en el ganglio
En el ganglio, CTLA-4 compite con CD28 por B7 y limita la activación inicial. El anti-CTLA-4 (ipilimumab) retira este freno: se activan más linfocitos, con más eficacia y más toxicidad.
Efectos adversos inmunitarios
Al quitar frenos, el sistema inmune también puede atacar tejidos sanos. La piel es el órgano afectado con más frecuencia, y a menudo el primero; en el melanoma, el vitíligo se asocia a mejor supervivencia.
¿Qué freno se quita?
elige unoCada opción retira uno o dos frenos; a más frenos retirados, más eficacia y más toxicidad. Al elegir una se marca lo que hace.
Elige una opción para ver qué hace.
Anti-PD-1
- Fármacos
- cemiplimab, pembrolizumab, nivolumab
- Uso en dermatología
- Carcinoma epidermoide cutáneo avanzado (cemiplimab: respuesta en cerca de la mitad), melanoma avanzado y adyuvante, carcinoma de Merkel (también anti-PD-L1, avelumab).
- Qué cabe esperar
- Buena tolerancia general. La toxicidad cutánea suele ser leve y aparecer en las primeras semanas; casi siempre permite seguir con el tratamiento.
- Efectos
- 4 sí, 2 en menor grado (de 7 en la tabla)
Anti-CTLA-4
- Fármaco
- ipilimumab
- Uso en dermatología
- Melanoma avanzado, sobre todo combinado con nivolumab.
- Qué cabe esperar
- Más colitis e hipofisitis que los anti-PD-1. La toxicidad depende de la dosis.
- Efectos
- 5 sí, 1 en menor grado (de 7 en la tabla)
Nivolumab + ipilimumab
- Pauta
- combinación en inducción y luego nivolumab solo
- Uso en dermatología
- Melanoma avanzado, incluidas metástasis cerebrales.
- Qué cabe esperar
- La mayor eficacia y también la mayor toxicidad: efectos de grado 3-4 en más de la mitad de los pacientes (CheckMate 067).
- Efectos
- 7 sí (de 7 en la tabla)
| Efecto | Dónde | Por qué |
|---|---|---|
| Libera el freno en el tumor (PD-1)✓ sí✓ en menor grado | freno en el tumor | El linfocito agotado vuelve a atacar |
| Amplía la activación en el ganglio (CTLA-4)✓ sí✓ en menor grado | freno en el ganglio | Más linfocitos activados y más diversos |
| Toxicidad inmunitaria grave (grado 3-4)✓ sí✓ en menor grado | toxicidad grave | Alrededor de 1 de cada 10 con anti-PD-1 y más de la mitad con la combinación |
| Toxicidad cutánea✓ sí✓ en menor grado | piel | Exantema, prurito, liquenoide, eccematosa, penfigoide |
| Colitis✓ sí✓ en menor grado | intestino | Diarrea; más frecuente y grave con anti-CTLA-4 |
| Endocrinopatías✓ sí✓ en menor grado | glándulas endocrinas | Tiroiditis (anti-PD-1), hipofisitis (anti-CTLA-4); a menudo permanentes |
| Vitíligo en el melanoma✓ sí✓ en menor grado | melanocitos | Ataque a melanocitos sanos; se asocia a mejor supervivencia |
Frecuencias aproximadas según los ensayos y la revisión citados; las indicaciones oncológicas cambian con rapidez, comprobar siempre la ficha vigente.
Tres ideas para la consulta
- Estos fármacos no atacan el tumor: quitan los frenos del linfocito T. Por eso las respuestas pueden ser duraderas, y por eso su toxicidad es autoinmune.
- La piel es el órgano que se afecta con más frecuencia y antes. El dermatólogo debe tratarla para que el paciente pueda seguir con la inmunoterapia: corticoide tópico potente y antihistamínico en la mayoría; sistémico y consulta con oncología si es grave.
- Ante una erupción ampollosa o con afectación de mucosas en un paciente con inmunoterapia, pensar en penfigoide o en una reacción grave (Stevens-Johnson): requieren biopsia y valoración urgente.
Seguridad: qué explica el mecanismo
Lo que el mecanismo explica
- Toxicidad cutánea: exantema maculopapular, prurito, erupciones liquenoides y eccematosas, psoriasis inducida o agravada, penfigoide ampolloso.
- Vitíligo: los linfocitos que atacan el melanoma reconocen también antígenos de melanocitos sanos.
- Endocrinopatías: tiroiditis e hipofisitis; a menudo dejan déficit hormonal permanente.
- Aparición tardía: la toxicidad puede surgir meses después de empezar o incluso al terminar.
Lo que hay que comprobar
- Grado de la toxicidad cutánea (superficie y síntomas): define si se sigue, se pausa o se suspende.
- Signos de alarma: ampollas, mucosas, fiebre o despegamiento cutáneo.
- Enfermedad autoinmune previa (psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal): puede reactivarse.
- Tiroides y cortisol si hay cansancio, cefalea o alteraciones analíticas.
Referencias
- Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. PMID 22437870.
- Migden MR, Rischin D, Schmults CD, et al. PD-1 blockade with cemiplimab in advanced cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(4):341-351. PMID 29863979.
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34. PMID 26027431.
- Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378(2):158-168. PMID 29320654.
- Teulings HE, Limpens J, Jansen SN, et al. Vitiligo-like depigmentation in patients with stage III-IV melanoma receiving immunotherapy and its association with survival: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2015;33(7):773-781. PMID 25605840.
- Fichas técnicas de cada medicamento (CIMA-AEMPS y EMA).
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.