Talidomida
Cómo un pegamento molecular reprograma cereblon para destruir proteínas concretas, y por qué eso explica a la vez su eficacia y su teratogenia
ObjetivoExplicar cómo la talidomida y sus derivados se unen a cereblon y provocan la degradación de Ikaros, Aiolos y SALL4, y cómo reducen el TNF-α, con sus consecuencias clínicas y de seguridad.
Cereblon y talidomida, paso a paso
se reproduce sola · 53 sUna máquina de marcar proteínas
La ubiquitina ligasa CRL4 pega cadenas de ubiquitina a las proteínas que deben destruirse; el proteasoma las tritura. Cereblon (CRBN) es la pieza que decide cuáles.
La talidomida se une a cereblon
Encaja en un bolsillo de cereblon y cambia su superficie. Actúa como un pegamento molecular: cereblon empieza a reconocer proteínas que antes ignoraba.
Ikaros y Aiolos: el efecto inmunomodulador
En los linfocitos, los factores IKZF1 e IKZF3 se marcan con ubiquitina y se destruyen. Los linfocitos T producen más IL-2 y las células de mieloma mueren.
SALL4: la teratogenia
En el embrión se destruye SALL4, un factor del desarrollo de extremidades, oído, ojo y corazón. Ocurre en humanos, primates y conejos, no en roedores: por eso no se detectó a tiempo.
En el monocito: menos TNF-α
A dosis clínicas reduce un 40 % la producción de TNF-α por los monocitos. Ese efecto explica su utilidad en el eritema nudoso leproso, el lupus cutáneo y el prurigo.
Neuropatía y trombosis
Produce neuropatía sensitiva, que puede persistir, y aumenta el riesgo de trombosis. También da somnolencia y estreñimiento.
Lo que hay que saber
Muy eficaz en lupus cutáneo refractario y en el eritema nudoso leproso, con estricto control de embarazo y vigilancia neurológica.
¿Talidomida o lenalidomida?
elige unoComparten mecanismo, pero no el mismo perfil. Al elegir uno se marca qué hace y qué hay que vigilar.
Elige un fármaco para ver su perfil.
Talidomida
- Dosis del estudio
- 100 mg/día en lupus cutáneo refractario
- Cómo actúa
- Pegamento molecular de cereblon; reduce TNF-α.
- Qué cabe esperar
- Lupus cutáneo refractario: respuesta en el 98 %, completa en el 85 %, ya a las 2 semanas; recaída en el 70 % al reducirla. El lupus subagudo queda en remisión con más frecuencia que el discoide.
- Efectos
- 6 sí, 1 en menor grado (de 7 en la tabla)
Lenalidomida
- Cómo actúa
- Más potente sobre Ikaros y Aiolos que la talidomida.
- Qué cabe esperar
- Uso principal en mieloma y síndromes mielodisplásicos; menos neuropatía, más mielosupresión. Experiencia limitada en lupus cutáneo.
- Efectos
- 5 sí, 2 en menor grado (de 7 en la tabla)
Hidroxicloroquina
- Comparación
- tiene su propia lección
- Qué cabe esperar
- Primera línea en lupus cutáneo; la talidomida se reserva para formas refractarias.
- Efectos
- 1 sí (de 7 en la tabla)
| Efecto | Dónde | Por qué |
|---|---|---|
| Se une a cereblon✓ sí✓ en menor grado | cereblon | Cambia la especificidad de la ubiquitina ligasa |
| Degrada Ikaros y Aiolos✓ sí✓ en menor grado | Ikaros/Aiolos | Inmunomodulación y efecto antimieloma |
| Reduce TNF-α✓ sí✓ en menor grado | TNF-α | Antiinflamatorio en monocitos |
| Teratógeno✓ sí✓ en menor grado | teratogenia | Degradación de SALL4 |
| Neuropatía sensitiva✓ sí✓ en menor grado | neuropatía | Dependiente de dosis acumulada |
| Riesgo de trombosis✓ sí✓ en menor grado | trombosis | Mayor con dexametasona o tabaco |
| Experiencia en lupus cutáneo✓ sí✓ en menor grado | lupus cutáneo | Formas refractarias |
Sheskin describió en 1965 su efecto en las reacciones leprosas al usarla como sedante en pacientes con eritema nudoso leproso.
Tres ideas para la consulta
- La talidomida no bloquea una enzima: reprograma cereblon para que destruya proteínas concretas. El mismo mecanismo explica el beneficio y la teratogenia.
- Es de las opciones más eficaces en lupus cutáneo refractario, sobre todo el subagudo, pero las recaídas al suspenderla son la norma en el discoide.
- Antes de prescribir: programa de prevención del embarazo, exploración neurológica basal y valoración del riesgo trombótico.
Seguridad: qué explica el mecanismo
Lo que el mecanismo explica
- Focomelia: degradación de SALL4 en el embrión.
- Diferencias entre especies: SALL4 de roedores no se degrada; los ensayos animales clásicos no lo detectaron.
- Trombosis: el mecanismo exacto no está claro; aumenta con otros factores de riesgo.
Lo que hay que comprobar
- Embarazo: pruebas periódicas y dos métodos anticonceptivos; preservativo en varones.
- Neuropatía: síntomas en cada visita; considerar estudio de conducción nerviosa.
- Somnolencia: tomarla por la noche; precaución al conducir.
Referencias
- Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345-1350. PMID 20223979.
- Krönke J, Udeshi ND, Narla A, et al. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science. 2014;343(6168):301-305. PMID 24292625.
- Donovan KA, An J, Nowak RP, et al. Thalidomide promotes degradation of SALL4, a transcription factor implicated in Duane Radial Ray syndrome. eLife. 2018;7:e38430. PMID 30067223.
- Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R, et al. Thalidomide selectively inhibits tumor necrosis factor alpha production by stimulated human monocytes. J Exp Med. 1991;173(3):699-703. PMID 1997652.
- Sheskin J. Thalidomide in the treatment of lepra reactions. Clin Pharmacol Ther. 1965;6:303-306. PMID 14296027.
- Cortés-Hernández J, Torres-Salido M, Castro-Marrero J, et al. Thalidomide in the treatment of refractory cutaneous lupus erythematosus: prognostic factors of clinical outcome. Br J Dermatol. 2012;166(3):616-623. PMID 21999437.
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.