Ciencias básicas en dermatología: genes, melanoma, anejos, prurito e inmunología

Lecturas clínicas · DermRX · Dermatology Simplified: Outlines and Mnemonics (2016) · Actualizada a octubre de 2026

Síntesis propia en español del libro (edición de 2016, Estados Unidos); no es una traducción. Incluye una capa de actualización a octubre de 2026 elaborada por DermRX y citada con sus fuentes. Revisión clínica pendiente: las dosis, indicaciones y disponibilidad deben contrastarse con la ficha técnica vigente antes de aplicarlas.

Fuente: Parte 4, pp. 525-548 del libro.

Genes supresores, oncogenes y genodermatosis

La distinción que más rinde en clínica es la de mecanismo: un gen supresor de tumores causa cáncer por mutación con pérdida de función; un protooncogén, por mutación con ganancia de función (por eso los ratones knockout sirven para estudiar supresores y los transgénicos, oncogenes). Recuerde también que el brazo corto del cromosoma es «p» (de «petite») y el largo, «q».

Reglas del libro: CYLD = «CYLinDromas», y la enfermedad de Hailey-Hailey (ATP2C1) se recuerda con «to see one Halley’s comet in a lifetime» (en inglés «to see one» suena a «2-C-1»; no funciona en español). La enfermedad de Darier corresponde a ATP2A2 (SERCA2); ambas son defectos de bombas de calcio del retículo endoplásmico. Otras asociaciones: LMNA en la progeria de Hutchinson-Gilford y LEMD3 en el síndrome de Buschke-Ollendorff.

TSC1 y TSC2 forman un complejo que inhibe mTOR, por debajo de NF1 y PTEN; la rapamicina suple esa inhibición en la esclerosis tuberosa (véase Actualización a 2026). Los VPH de alto riesgo inactivan p53 (oncoproteína E6) y Rb (E7).

Vías de señalización, melanoma y radiación ultravioleta

El libro resume el melanoma en cuatro vías: proliferación (NRAS → BRAF → MEK → ERK, y PI3K/AKT, frenada por PTEN), supresión tumoral por CDKN2A, apoptosis (Bcl-2 la inhibe; BAX la promueve) y desarrollo del melanocito (c-KIT, que puede activar NRAS).

• CDKN2A codifica p14 y p16, que mantienen activos p53 y Rb al inhibir MDM2 y CDK4, respectivamente: «inhibir a los inhibidores». Probablemente por eso p53 se muta poco en el melanoma (frecuencia: carcinoma epidermoide > basocelular > melanoma).
• BRAF (60 %) y NRAS (20 %) son las mutaciones mayoritarias y no suelen coexistir, porque tienen el mismo efecto. El 90 % de las mutaciones de BRAF son V600E. soRAFenib es un inhibidor inespecífico poco eficaz; vemurafenib inhibe específicamente BRAF V600E, y añadir un inhibidor de MEK mejora respuesta y supervivencia y reduce los carcinomas epidermoides y queratoacantomas (atribuidos a activación paradójica de la vía MAPK).
• c-KIT solo se muta en melanomas mucosos, acrales y de piel con daño solar crónico; imatinib es un posible tratamiento.
• Estas mutaciones también aparecen en nevos comunes: el melanoma exigiría como mínimo pérdida de supresión tumoral más activación de protooncogenes. El bloqueo de PD-1 figuraba solo como línea «prometedora» (véase Actualización a 2026).

La UVB genera dímeros de ciclobutano-pirimidina (los más frecuentes, sobre todo timina-timina) y fotoproductos 6,4, que repara la escisión de nucleótidos, defectuosa en el xeroderma pigmentoso. Las mutaciones con «firma UVB» (C → T y CC → TT) aparecen en la mayoría de los cánceres cutáneos no melanoma, pero no en el melanoma: pese a su clara asociación con la radiación ultravioleta, no está claro cómo esta lo causa (quizá intervenga la UVA).

En la vía de Sonic hedgehog, Shh inhibe a PTCH, que a su vez frena a Smoothened (SMO), activador de Gli; la inactivación de PTCH o la activación de SMO activan Gli de forma constitutiva y causan carcinoma basocelular. En la vía Wnt-β-catenina, las mutaciones activadoras de β-catenina se ven en el pilomatricoma, y en el síndrome de Gardner (inactivación de APC) los quistes epidérmicos pueden mostrar cambios de tipo pilomatricoma.

Defectos de reparación del ADN: helicasas RecQ (Werner, Bloom, Rothmund-Thomson; todos con envejecimiento prematuro y canicie), escisión de nucleótidos (Cockayne, defecto local; xeroderma pigmentoso, global; tricotiodistrofia), ATM (ataxia-telangiectasia) y telomerasa (disqueratosis congénita: disquerina en la forma ligada al X; hTERT y hTR en la autosómica dominante).

Embriología, melanocito, uña y glándula sebácea

El desarrollo cutáneo pasa por especificación (0–60 días), morfogénesis (2–5 meses; la estratificación depende de p63, cuya mutación causa displasias ectodérmicas como Hay-Wells/AEC) y diferenciación (5–9 meses), donde se concentran los errores del desarrollo porque los previos suelen ser incompatibles con la vida. La dermis embrionaria tiene una relación colágeno III:I de 3:1 (la inversa del adulto) y puede cicatrizar desde el final del segundo trimestre.

Melanocito. La unión de MSH al receptor de melanocortina 1 (MC1-R) estimula la eumelanina (marrón-negra, melanosomas elípticos) y la de la proteína agutí, la feomelanina (amarillo-rojiza, melanosomas esféricos). El color depende del tamaño y la distribución de los melanosomas y de la cantidad y el tipo de melanina, no del número de melanocitos: 1 por cada 10 queratinocitos basales, y cada uno abastece a unos 30 queratinocitos. La miosina Va es defectuosa en el síndrome de Griscelli.

Uña. La matriz proximal forma la lámina dorsal (por eso la paraqueratosis psoriásica produce piqueteado ungueal) y la distal, visible como lúnula, la ventral. El síndrome uña-rótula (LMX1B, autosómico dominante) da lúnulas triangulares patognomónicas, uñas hipoplásicas, rótulas ausentes o pequeñas, displasia renal e iris de Lester; pida sistemático de orina (proteinuria) y radiografía pélvica (cuernos ilíacos).

Sebo. Secreción holocrina; el componente mayoritario son los triglicéridos y los exclusivos, el escualeno y los ésteres de cera.

Pelo y prurito

El folículo se divide en infundíbulo (hasta la desembocadura sebácea), istmo (hasta el músculo erector, donde está la protuberancia o bulge, con células madre positivas para queratinas 15 y 19) y segmento inferior. Ciclo: anágeno 85–90 %, catágeno <1 %, telógeno 10–15 %, con la regla «3 años, 3 semanas, 3 meses» para su duración. La vaina radicular interna tiene tres capas (Henle, Huxley y cutícula; «Henle hugs Huxley»): se queratiniza primero Henle, luego las dos cutículas y por último Huxley. Bajo la línea de Auber está la matriz mitótica.

Prurito. Lo conducen sobre todo fibras C lentas. La histamina solo media en la urticaria, las picaduras y las reacciones alérgicas a fármacos; en la mayoría de los pruritos los antihistamínicos no funcionan. Para el libro, los receptores del picor no estaban identificados (quizá TRPV3) y el papel de la sustancia P y el prurito por opioides eran inciertos (véase Actualización a 2026). El calor baja el umbral del picor y las prostaglandinas potencian el inducido por histamina.

Inmunidad innata

• Complemento: vía clásica (complejos antígeno-anticuerpo; IgM es la mejor activadora, también IgG1 e IgG3), alternativa (polisacáridos microbianos) y de las lectinas; las tres convergen en C3b. C3a, C4a y C5a son anafilatoxinas («todas acaban en a»); C5b-C9 forman el complejo de ataque a la membrana.
• Correlaciones: el déficit de inhibidor de C1 esterasa causa angioedema hereditario, nunca urticaria; el angioedema adquirido cursa con C4 y C1q bajos y se asocia a linfoproliferativos B; el déficit de C2 es el más frecuente; el de C5–C9 predispone a Neisseria; la vasculitis urticarial hipocomplementémica se define por complemento bajo y precipitinas anti-C1q.
• Receptores tipo Toll: TLR2 (lepra, acné; aumentado en la rosácea), TLR4 (dermatitis de contacto por níquel), TLR7 (diana del imiquimod).
• Péptidos antimicrobianos (catelicidina LL-37, defensinas): aumentados en la psoriasis y disminuidos en la dermatitis atópica, lo que explicaría la sobreinfección del eccema; la catelicidina está elevada en la rosácea.
• Células: en la enfermedad granulomatosa crónica falla la NADPH oxidasa (sensibilidad a bacterias catalasa positivas). El mastocito, activado por antígeno unido a IgE sobre FcεRI, libera mediadores preformados (histamina, heparina, triptasa, quimasa) y neoformados (prostaglandinas, leucotrienos, factor activador plaquetario).

Inmunidad adaptativa e inmunodeficiencias

Las células de Langerhans expresan E-cadherina, CD1a (el marcador más útil en epidermis), S100 y langerina (CD207), asociada a los gránulos de Birbeck. Los CD4 reconocen antígeno con MHC II; los CD8, antígeno intracelular con MHC I. Sin segunda señal coestimuladora (B7–CD28, LFA-1–ICAM-1, LFA-3–CD2) hay anergia. Los superantígenos pueden activar el 20 % del sistema inmunitario (shock tóxico). Los defectos de RAG-1/RAG-2 causan inmunodeficiencia combinada grave; el síndrome de Omenn es su forma autosómica recesiva con eritrodermia, alopecia, diarrea y hepatoesplenomegalia. Los linfocitos B expresan CD20, diana del rituximab.

El propio libro advierte que el paradigma Th1/Th2 es una simplificación (véase Actualización a 2026). Otras inmunodeficiencias que recoge, además de la enfermedad granulomatosa crónica: hiper-IgE (Job: candidiasis, abscesos estafilocócicos «fríos», dermatitis atópica), agammaglobulinemia de Bruton (BTK), DiGeorge, inmunodeficiencia combinada grave, déficit de adhesión leucocitaria, ataxia-telangiectasia, APECED, Chédiak-Higashi, Nezelof y Wiskott-Aldrich (WASP: dermatitis atópica, trombocitopenia e infecciones por bacterias encapsuladas).

Actualización a 2026

Elaboración de DermRX; no procede del libro.

• Melanoma. El libro veía el bloqueo de PD-1 como línea de investigación. La guía europea EADO/EDF/EORTC de 2024 recomienda en el melanoma irresecable estadio III/IV anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con anti-CTLA-4 o anti-LAG-3 en primera línea; inhibidores de BRAF/MEK como alternativa en casos seleccionados de estadio IV con BRAF V600, y terapia adyuvante (anti-PD-1, o dabrafenib más trametinib en estadio III con BRAF V600) y neoadyuvante en enfermedad macroscópica resecable^[1].
• Psoriasis y nuevas dianas. El libro situaba la psoriasis entre las enfermedades Th1 y solo citaba ustekinumab. La guía S3 alemana adaptada de EuroGuiDerm (2026) destaca más el uso de biológicos o pequeñas moléculas en primera línea e incorpora bimekizumab y deucravacitinib^[2]. Deucravacitinib, inhibidor de TYK2 (familia JAK), está autorizado por la EMA desde el 24 de marzo de 2023 para psoriasis en placas moderada-grave^[3]; spesolimab, anti-receptor de IL-36, tiene autorización condicional de la EMA (9 de diciembre de 2022) para el tratamiento y la prevención de brotes de psoriasis pustulosa generalizada a partir de los 12 años^[4].
• Dermatitis atópica y prurito: IL-13 e IL-31. Tralokinumab (anti-IL-13) está autorizado por la EMA desde el 17 de junio de 2021 para dermatitis atópica moderada-grave a partir de los 12 años^[5], y nemolizumab, que bloquea la vía de IL-31, desde el 12 de febrero de 2025 para dermatitis atópica moderada-grave (≥12 años) y prurigo nodular del adulto^[6].
• Receptores del prurito. Frente a la incertidumbre del libro sobre el papel de la sustancia P en el mastocito, se identificó en este el receptor MRGPRX2 (ortólogo murino Mrgprb2), activado por secretagogos catiónicos (entre ellos la sustancia P) y por numerosos fármacos asociados a reacciones pseudoalérgicas, independientemente de la IgE^[7].
• Opioides y picor. Difelikefalin, agonista del receptor opioide κ, está autorizado por la EMA (25 de abril de 2022) para el prurito moderado-grave asociado a enfermedad renal crónica en hemodiálisis^[8].
• Esclerosis tuberosa. Además de la rapamicina sistémica que menciona el libro, la EMA autorizó el 15 de mayo de 2023 sirolimus en gel para angiofibromas faciales a partir de los 6 años^[9].
• Nomenclatura de inmunodeficiencias. La lista del libro debe leerse hoy con la clasificación IUIS de errores congénitos de la inmunidad, cuya actualización de 2024 recoge 508 genes y 17 fenocopias, con una clasificación fenotípica en árboles de decisión de 559 entidades^[10][11].

Fuentes de la actualización

1. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment – Update 2024. Eur J Cancer. 2024;215:115153. doi:10.1016/j.ejca.2024.115153
2. Nast A, Altenburg A, Augustin M, et al. S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris, adapted from EuroGuiDerm – part 1: Treatment recommendations and monitoring. J Dtsch Dermatol Ges. 2026;24(1):122-137. doi:10.1111/ddg.16002
3. Agencia Europea de Medicamentos. Sotyktu (deucravacitinib): EPAR. ema.europa.eu
4. Agencia Europea de Medicamentos. Spevigo (spesolimab): EPAR. ema.europa.eu
5. Agencia Europea de Medicamentos. Adtralza (tralokinumab): EPAR. ema.europa.eu
6. Agencia Europea de Medicamentos. Nemluvio (nemolizumab): EPAR. ema.europa.eu
7. McNeil BD, Pundir P, Meeker S, et al. Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions. Nature. 2015;519(7542):237-41. PMID 25517090
8. Agencia Europea de Medicamentos. Kapruvia (difelikefalin): EPAR. ema.europa.eu
9. Agencia Europea de Medicamentos. Hyftor (sirolimus): EPAR. ema.europa.eu
10. Poli MC, Aksentijevich I, Bousfiha AA, et al. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Hum Immun. 2025;1(1):e20250003. doi:10.70962/jhi.20250003
11. Bousfiha AA, Jeddane L, Moundir A, et al. The 2024 update of IUIS phenotypic classification of human inborn errors of immunity. J Hum Immun. 2025;1(1):e20250002. doi:10.70962/jhi.20250002

Fuente y alcance editorial

Lipoff J. Dermatology Simplified: Outlines and Mnemonics. Cham: Springer; 2016. ISBN 978-3-319-19730-2. doi:10.1007/978-3-319-19731-9. Páginas 525-548. Síntesis en español elaborada para DermRX a partir del texto de la obra aportado para esta lectura; no es una traducción ni sustituye al libro. El cuerpo resume el libro; los apartados «Actualización a 2026» y «Fuentes de la actualización» son elaboración de DermRX, con las fuentes consultadas en octubre de 2026. Revisión clínica individual pendiente. Lectura preparada el 8 de octubre de 2026.