Genodermatosis: genes, proteínas y herencia agrupados por patrones útiles en consulta

Lecturas clínicas · DermRX · Handbook of Dermatology: A Practical Manual, 2.ª ed. (2020) · Actualizada a octubre de 2026

Síntesis propia en español del manual (edición de 2020, Estados Unidos); no es una traducción. Incluye una capa de actualización a octubre de 2026 elaborada por DermRX y citada con sus fuentes. Revisión clínica pendiente: las dosis, indicaciones y disponibilidad deben contrastarse con la ficha técnica vigente antes de aplicarlas.

Fuente: Parte 1, pp. 142-170 del manual.

Cómo sacar partido a la tabla

El capítulo es una única tabla alfabética de casi treinta páginas que da, para cada genodermatosis, cuatro datos: gen, proteína, herencia y un comentario breve. No desarrolla la clínica (solo alguna clave suelta en los comentarios) ni el tratamiento; sirve para orientar el estudio genético y para recordar qué entidades comparten gen. Leída por grupos, permite recordar la herencia por bloques:

• La herencia sigue a la función. En la tabla, los defectos de queratinas y los de genes supresores tumorales son casi siempre autosómicos dominantes (AD); los de reparación del ADN (salvo Muir-Torre, AD) y la mayoría de las ictiosis congénitas, autosómicos recesivos (AR).
• Ligadas al X dominantes (XLD): incontinentia pigmenti (NEMO), CHILD (NSDHL), condrodisplasia punctata 2 de Conradi-Hünermann (EBP), MIDAS (HCCS) y orofaciodigital 1 (CXORF5).
• Ligadas al X recesivas (XLR): ictiosis ligada al X (STS, sulfatasa esteroidea), displasia ectodérmica anhidrótica (EDA), Fabry (GLA), Menkes (ATP7A), Wiskott-Aldrich (WAS), agammaglobulinemia de Bruton (BTK), enfermedad granulomatosa crónica por CYBB, IPEX (FOXP3), Hunter (IDS) y Lesch-Nyhan.
• Esporádicas o somáticas: McCune-Albright (GNAS1, mutación somática), síndrome cardiofaciocutáneo, Klippel-Trenaunay (el defecto de VG5Q/AGGF1 solo se halla en algunos casos; véase Actualización a 2026) y, con predominio esporádico sobre AD, Beckwith-Wiedemann y Cornelia de Lange.

Un mismo gen, varios fenotipos

El comentario más repetido de la tabla es «alélico a…». Reconocer estas parejas evita pedir estudios redundantes y obliga a buscar las manifestaciones del fenotipo «hermano».

Otras parejas útiles: ABCA12 (ictiosis arlequín e ictiosis laminar 2), LOR, loricrina (Vohwinkel con ictiosis y eritroqueratodermia simétrica progresiva), CYLD (Brooke-Spiegler y tricoepitelioma múltiple familiar), IRF6 (Van der Woude y pterigium poplíteo) y MITF (Waardenburg 2A y síndrome de Tietz). Wilson, en cambio, depende de ATP7B (AR).

Queratinas, desmosomas y conexinas

Queratinas (filamentos intermedios, AD). El par afectado predice el fenotipo:

• KRT1/KRT10: eritrodermia ictiosiforme congénita ampollosa (hiperqueratosis epidermolítica). KRT2A (2e): ictiosis ampollosa de Siemens. KRT1: ictiosis hystrix de Curth-Macklin. Son los nombres del manual; la nomenclatura vigente figura en la Actualización a 2026.
• KRT9: queratodermia palmoplantar (QPP) epidermolítica de Vörner. KRT1 y KRT16: QPP no epidermolítica de Unna-Thost.
• KRT6A/KRT16: paquioniquia congénita 1. KRT6B/KRT17: paquioniquia congénita 2; KRT17 causa también el esteatocistoma múltiple.
• KRT4/KRT13: nevo blanco esponjoso. KRT3/KRT12: distrofia corneal de Meesmann. Queratinas básicas del pelo (KRTHB1, 3 y 6): monilétrix.

Desmosoma. DSG1, desmogleína 1, el antígeno del pénfigo foliáceo, causa la QPP estriada tipo 1, y DSP (desmoplaquina), la tipo 2. La combinación de QPP, pelo lanoso y miocardiopatía señala a la desmoplaquina (síndrome de Carvajal, AR, miocardiopatía dilatada) o a la placoglobina, JUP (enfermedad de Naxos, AR, miocardiopatía del ventrículo derecho). PKP1 (placofilina 1) da la displasia ectodérmica con fragilidad cutánea y CDSN (corneodesmosina), la hipotricosis simple.

Conexinas. Además de GJB2, la eritroqueratodermia variabilis se debe a GJB3 y GJB4 (conexinas 31 y 30.3) y la displasia ectodérmica hidrótica de Clouston a GJB6 (conexina 30), el mismo gen de una sordera no sindrómica. Bombas de calcio: ATP2A2 en Darier y ATP2C1 en Hailey-Hailey, ambas AD.

Epidermólisis ampollosas e ictiosis

En las epidermólisis ampollosas (EB) el gen identifica la estructura de anclaje afectada. El manual conserva los epónimos clásicos, hoy sustituidos (véase Actualización a 2026).

En las ictiosis, la vulgar es AD por FLG (filagrina, el mismo gen implicado en la dermatitis atópica) y la ligada al X se debe a STS. Las congénitas AR reúnen TGM1, ABCA12, NIPAL4 (ictina) y las lipoxigenasas ALOXE3 y ALOX12B. Entre las sindrómicas: Netherton (SPINK5, inhibidor de serina-proteasas, AR), Sjögren-Larsson (ALDH3A2, AR, con alteraciones neurológicas y oculares) y Dorfman-Chanarin (CGI58/ABHD5).

Predisposición tumoral, RASopatías y reparación del ADN

RASopatías. El manual sitúa en la vía RAS-ERK todas las proteínas del síndrome cardiofaciocutáneo (KRAS, BRAF, MEK1, MEK2). Con ella enlazan Noonan 1 (PTPN11, alélico a LEOPARD-1), Noonan 3 (KRAS, alélico al cardiofaciocutáneo y a Costello), Noonan 4 (SOS1) y Noonan 5 (RAF1, que activa MEK1/2), además de Costello (HRAS, KRAS). También la NF1: el síndrome de Watson (manchas café con leche con estenosis pulmonar) depende del mismo gen, y los defectos de SPRED1 dan un cuadro similar. La malformación capilar-malformación arteriovenosa se debe a RASA1 (AD) y es alélica al síndrome de Parkes Weber.

Reparación del ADN (AR). XPD es ERCC2 y XPB es ERCC3, los mismos genes de la tricotiodistrofia fotosensible; Cockayne depende de ERCC6 y ERCC8. Tres síndromes se deben a helicasas RecQ: Bloom (RECQL3), Werner (RECQL2) y Rothmund-Thomson (RECQL4).

KIT (AD). En el piebaldismo las mutaciones son inactivadoras; en el GIST familiar con hiperpigmentación, con o sin mastocitosis, activadoras.

Conectivo, pigmento y vasos

• Ehlers-Danlos. El manual usa la numeración antigua (véase Actualización a 2026). Datos estables: clásico por COL5A1/COL5A2 (AD), vascular por COL3A1, cifoescoliótico por PLOD (lisil hidroxilasa, AR), artrocalasia por COL1A1/COL1A2 (AD) y dermatosparaxis por ADAMTS-2 (AR).
• Otros. Marfan (FBN1, AD), aracnodactilia contractural de Beals (FBN2), Loeys-Dietz (receptores 1 y 2 de TGF-beta, AD: aneurismas y tortuosidad arterial, hipertelorismo, úvula bífida) y pseudoxantoma elástico (ABCC6).
• Pigmento. Albinismo oculocutáneo 1 (TYR), 2 (gen P) y 3 (TYRP1), todos AR. Por defectos de la formación o el transporte de lisosomas y melanosomas: Hermansky-Pudlak (AR; el tipo 2, por AP3B1, asocia inmunodeficiencia), Chédiak-Higashi (LYST) y Griscelli (MYO5A, RAB27A, MLPH). Waardenburg 1 y 3 dependen de PAX3; el 2A, de MITF (sin distopia), y el 4, de EDNRB, EDN3 o SOX10.
• Vasos. En la telangiectasia hemorrágica hereditaria (AD), el tipo 1 (ENG, endoglina) tiene más malformaciones arteriovenosas pulmonares y el tipo 2 (ALK1/ACVRL1), más hepáticas y hemorragia digestiva; SMAD4 la asocia a poliposis juvenil. Las malformaciones venosas cutaneomucosas se deben a TIE2/TEK y las glomuvenosas a GLMN.

Actualización a 2026

Elaboración de DermRX; no procede del manual.

• Neurofibromatosis: criterios y nombres. El consenso internacional de 2021 revisó los criterios diagnósticos de NF1: incorpora el estudio genético y fija criterios para el síndrome de Legius.^[1] En 2022 se retiró el término «neurofibromatosis 2» y se actualizó su nomenclatura junto con la de la schwannomatosis.^[2]
• NF1 y esclerosis tuberosa: fármacos. La EMA autorizó de forma condicional selumetinib (Koselugo, 17 de junio de 2021) para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables de la NF1; hoy incluye adultos y niños desde 1 año de edad (cápsulas, desde los 3 años).^[3] Mirdametinib (Ezmekly) recibió autorización condicional el 17 de julio de 2025, desde los 2 años.^[4] Sirólimus en gel cutáneo (Hyftor) está autorizado en la UE desde el 15 de mayo de 2023 para el angiofibroma facial de la esclerosis tuberosa desde los 6 años.^[5]
• EB: nomenclatura. La reclasificación de consenso de 2020 mantiene cuatro tipos clásicos (simple, juntural, distrófica y EB de Kindler) y describe los subtipos como localizados, intermedios o graves; Herlitz, Hallopeau-Siemens o Weber-Cockayne quedan como nombres previos.^[6]
• EB: tratamientos. La UE ha autorizado el extracto de corteza de abedul (Filsuvez, 21 de junio de 2022) para heridas de espesor parcial en EB distrófica y juntural desde los 6 meses,^[7] y beremagén geperpavec (Vyjuvek, 23 de abril de 2025), un virus del herpes simple tipo 1 modificado con COL7A1, para heridas en EB distrófica desde el nacimiento.^[8] Prademagén zamikeracel (láminas de células autólogas transducidas con COL7A1) solo consta aprobado por la FDA (2025), para heridas en EB distrófica recesiva.^[9]
• Ehlers-Danlos e ictiosis. La numeración del manual está superada por la clasificación internacional de 2017 (13 subtipos; confirmación molecular en todos salvo el hipermóvil).^[10] En las ictiosis rige el consenso de Sorèze: «ictiosis queratinopáticas» (ictiosis epidermolítica, epidermolítica superficial y Curth-Macklin) e «ictiosis congénita autosómica recesiva» como términos paraguas.^[11]
• Gorlin. La indicación europea de vismodegib sigue limitada al carcinoma basocelular metastásico sintomático o localmente avanzado no candidato a cirugía ni radioterapia, sin mención del síndrome.^[12] Hay ya una guía específica (en línea desde 2025) con 47 recomendaciones, que incluye los inhibidores de Hedgehog.^[13]
• Progeria y von Hippel-Lindau. Lonafarnib (Zokinvy) está autorizado en la UE desde el 18 de julio de 2022, en circunstancias excepcionales, para el síndrome de Hutchinson-Gilford y las laminopatías progeroides con déficit de procesamiento a partir de los 12 meses.^[14] Belzutifán (Welireg) tiene autorización condicional desde el 12 de febrero de 2025 para adultos con VHL y carcinoma renal localizado, hemangioblastomas del sistema nervioso central o tumores neuroendocrinos pancreáticos no candidatos a procedimientos localizados.^[15]
• Klippel-Trenaunay. En una serie, 19 de 21 pacientes tenían mutaciones somáticas en mosaico de PIK3CA en el tejido afectado.^[16] Para las formas graves del espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (PROS), desde los 2 años, alpelisib (Vijoice) tiene aprobación acelerada de la FDA (5 de abril de 2022)^[17] y autorización condicional en la UE desde el 15 de julio de 2026, tras la opinión positiva del CHMP de 21 de mayo de 2026.^[18]

La disponibilidad y la financiación en España deben comprobarse en CIMA (AEMPS) y en cada ficha técnica.

Fuentes de la actualización

1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5
2. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: an international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
3. Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Koselugo (selumetinib): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu/es/medicines/human/EPAR/koselugo
4. EMA. Ezmekly (mirdametinib): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu/es/medicines/human/EPAR/ezmekly
5. EMA. Hyftor (sirólimus): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu/es/medicines/human/EPAR/hyftor
6. Has C, Bauer JW, Bodemer C, et al. Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility. Br J Dermatol. 2020;183(4):614-627. doi:10.1111/bjd.18921
7. EMA. Filsuvez (extracto de corteza de abedul): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu/es/medicines/human/EPAR/filsuvez
8. EMA. Vyjuvek (beremagén geperpavec): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu/es/medicines/human/EPAR/vyjuvek
9. Food and Drug Administration (FDA). Zevaskyn (prademagene zamikeracel): prescribing information. 2025. fda.gov/media/186511/download
10. Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552
11. Oji V, Tadini G, Akiyama M, et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Sorèze 2009. J Am Acad Dermatol. 2010;63(4):607-641. doi:10.1016/j.jaad.2009.11.020
12. EMA. Erivedge (vismodegib): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu/es/medicines/human/EPAR/erivedge
13. Cahn BA, Zhang R, Sidwell AM, et al. Clinical practice guidelines for the management of basal cell carcinoma in Gorlin syndrome. J Am Acad Dermatol. 2026;94(2):485-494 (publicado en línea en octubre de 2025). doi:10.1016/j.jaad.2025.10.076
14. EMA. Zokinvy (lonafarnib): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu/es/medicines/human/EPAR/zokinvy
15. EMA. Welireg (belzutifán): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu/es/medicines/human/EPAR/welireg
16. Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, et al. Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr. 2015;166(4):1048-1054. doi:10.1016/j.jpeds.2014.12.069
17. FDA. FDA approves alpelisib for PIK3CA-related overgrowth spectrum. 2022. fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-alpelisib-pik3ca-related-overgrowth-spectrum
18. EMA. Vijoice (alpelisib): EPAR; autorización condicional de comercialización, 15 de julio de 2026. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vijoice

Fuente y alcance editorial

Mann MW, Popkin DL. Handbook of Dermatology: A Practical Manual. 2.ª ed. Hoboken (NJ): Wiley Blackwell; 2020. ISBN 978-1-118-40854-4. Páginas 142-170. Síntesis en español elaborada para DermRX a partir del texto de la obra aportado para esta lectura; no es una traducción ni sustituye al manual. El cuerpo resume el manual; los apartados «Actualización a 2026» y «Fuentes de la actualización» son elaboración de DermRX, con las fuentes consultadas en octubre de 2026. Revisión clínica individual pendiente. Lectura preparada el 8 de octubre de 2026.