| Situación clínica real | 🥇 | 🥈 | 🥉 |
|---|---|---|---|
| Melanoma in situ / lentigo maligno | Escisión con margen de 5-10 mm (control de márgenes si facial extenso) | Cirugía de Mohs / escisión en etapas con inmunohistoquímica (lentigo maligno facial) | Imiquimod 5 % o radioterapia si no operable (fuera de indicación) |
| Melanoma ≤1 mm (pT1) | Escisión ampliada con 1 cm | BSGC si pT1b (≥0,8 mm o ulcerado) tras informar de que no mejora supervivencia global | Seguimiento clínico y dermatoscópico |
| Melanoma 1,01-2 mm (pT2) | Escisión con 1-2 cm + BSGC | Ecografía ganglionar si no se hace BSGC | — |
| Melanoma >2 mm (pT3-pT4) | Escisión con 2 cm + BSGC | Estadificación por imagen (TC-PET / TC + RM cerebral) en IIB-IIC | Valorar adyuvancia si IIB-IIC |
| Estadio IIB-IIC resecado (ganglio negativo, alto riesgo) | Pembrolizumab (KEYNOTE-716) o nivolumab (CheckMate 76K) 12 meses | Observación con seguimiento estrecho (decisión compartida: beneficio en SLR, sin dato maduro de SG) | Ensayo clínico |
| Estadio III resecado | Pembrolizumab o nivolumab 12 meses | Dabrafenib + trametinib 12 meses si BRAF V600 (COMBI-AD) | Observación en IIIA de bajo riesgo (<1 mm en centinela) |
| Estadio III macroscópico resecable | Valorar neoadyuvancia con pembrolizumab ×3 → cirugía → adyuvancia (SWOG S1801) o ipi-nivo neoadyuvante (NADINA) | Cirugía + adyuvancia estándar | Ensayo clínico |
| Ganglio centinela positivo | Observación con ecografía ganglionar seriada + adyuvancia (MSLT-II, DeCOG-SLT: la linfadenectomía no mejora la supervivencia) | Linfadenectomía sólo en casos seleccionados | ⛔ Linfadenectomía de rutina |
| Estadio IV, primera línea, buen estado general | Ipilimumab + nivolumab (mayor SLP y SG a largo plazo) o nivolumab-relatlimab (PD-L1 <1 % en ficha UE) | Anti-PD-1 en monoterapia (pembrolizumab / nivolumab) si fragilidad o comorbilidad autoinmune | BRAF/MEK si BRAF mutado y carga tumoral alta con necesidad de respuesta rápida |
| Estadio IV con metástasis cerebrales asintomáticas | Ipilimumab + nivolumab (respuesta intracraneal 45-55 %: CheckMate 204, ABC) | Anti-PD-1 + radiocirugía | BRAF/MEK si mutado y sintomático |
| Estadio IV BRAF V600 mutado con enfermedad muy sintomática / LDH alta | Encorafenib + binimetinib o dabrafenib + trametinib (respuesta rápida en semanas) | Inmunoterapia tras control inicial | Triplete anti-PD-L1 + BRAF/MEK (no estándar en la UE) |
| Progresión tras anti-PD-1 (BRAF mutado) | BRAF + MEK | Ipilimumab (± nivolumab) si no lo recibió | Ensayo clínico / TIL (lifileucel: autorizado en EE. UU.; solicitud en evaluación en la UE) |
| Progresión tras anti-PD-1 (BRAF nativo) | Ipilimumab ± nivolumab si no lo recibió | Ensayo clínico (TIL, vacunas de ARNm, LAG-3, tebentafusp en uveal) | Quimioterapia (dacarbazina) paliativa |
| Metástasis cutáneas / en tránsito no resecables | Talimogén laherparepvec intralesional o electroquimioterapia | Perfusión aislada de extremidad; inmunoterapia sistémica | Imiquimod / radioterapia paliativa |
| Melanoma acral o de mucosas | Igual esquema, con menor tasa de respuesta a inmunoterapia; cribar KIT y NRAS | Imatinib si KIT mutado (casos seleccionados) | Ensayo clínico |
| Toxicidad inmunomediada grave (colitis, hepatitis, hipofisitis, miocarditis) | Suspender e iniciar corticoide 1-2 mg/kg (metilprednisolona IV si grave) + infliximab / micofenolato según órgano | Comité multidisciplinar; miocarditis: ingreso | ⛔ Reintroducir ipilimumab tras toxicidad de grado 3-4 |
| Embarazo | Cirugía; estadificación con ecografía y RM sin gadolinio | Diferir sistémicos al posparto siempre que sea posible | ⛔ BRAF/MEK · ⛔ inmunoterapia (datos muy limitados) |
| Coste mínimo | Cirugía y seguimiento | Anti-PD-1 en monoterapia | Quimioterapia (dacarbazina), hoy con papel residual |
Ficha rápida
| Opción | Indicación / pauta | Eficacia orientativa | Toxicidad característica | Puntos clave |
|---|---|---|---|---|
| Escisión ampliada | Márgenes: in situ 5-10 mm; ≤2 mm → 1 cm; >2 mm → 2 cm | Recidiva local <5 % con márgenes adecuados | Cicatriz, injerto | Márgenes de 2 cm no superan a 1 cm en supervivencia (MelMarT y metaanálisis) |
| Biopsia selectiva del ganglio centinela | pT1b y superiores | Estadifica y selecciona adyuvancia; no mejora la supervivencia específica (MSLT-I) | Linfedema <5 %, seroma | Su valor hoy es estadificar para decidir adyuvancia |
| Pembrolizumab / nivolumab adyuvantes | 200 mg/3 sem o 400 mg/6 sem; 480 mg/4 sem · 12 meses en IIB-IIC y III | Reducción del riesgo de recaída ~35-50 % (KEYNOTE-054/716, CheckMate 238/76K) | Tiroiditis (10-15 %), colitis, hepatitis, artralgias; endocrinopatía permanente | SG aún inmadura en estadios II; decisión compartida |
| Dabrafenib + trametinib adyuvantes | BRAF V600 resecado estadio III, 12 meses | SLR 5 años 52 % vs 36 % (COMBI-AD) | Fiebre (50 %), artralgias, hepatitis | Alternativa oral a la inmunoterapia adyuvante; toxicidad reversible |
| Ipilimumab + nivolumab | 1 mg/kg + 3 mg/kg ×4 → nivolumab; o nivo 3 + ipi 1 | SG a 10 años 43 % (CheckMate 067); respuesta 58 % | Toxicidad grado 3-4 en 55-60 % | El esquema con mayor supervivencia a largo plazo; requiere equipo con experiencia |
| Nivolumab + relatlimab (anti-LAG-3) | 480/160 mg cada 4 semanas; UE: melanoma avanzado con PD-L1 tumoral <1 % | SLP mediana 10,1 vs 4,6 meses frente a nivolumab (RELATIVITY-047) | Grado 3-4 en ~20 % (menos que ipi-nivo) | Alternativa con mejor tolerancia que ipi-nivo |
| Anti-PD-1 en monoterapia | Pembrolizumab / nivolumab | Respuesta 40-45 %; SG a 5 años ~40 % | Grado 3-4 en 15-20 % | Elección en frágiles y en autoinmunidad controlada |
| Encorafenib + binimetinib / dabrafenib + trametinib / vemurafenib + cobimetinib | BRAF V600E/K | Respuesta 63-75 %, mediana de SLP 12-15 meses; SG a 5 años ~35 % | Fiebre (dabrafenib), fotosensibilidad y hepatitis (vemurafenib), retinopatía y ↑CK (binimetinib) | Respuesta rápida; resistencia frecuente al año |
| Talimogén laherparepvec (T-VEC) | Lesiones cutáneas / subcutáneas / ganglionares no resecables (IIIB-IVM1a) | Respuesta duradera 16 % vs 2 % con GM-CSF (OPTiM) | Síndrome pseudogripal, celulitis local | Intralesional; útil en enfermedad locorregional |
| Lifileucel (TIL) | Melanoma avanzado tras anti-PD-1; autorizado en EE. UU. (2024) y otros países; en evaluación por la EMA | Respuesta ~31 % con respuestas duraderas | Linfodepleción, IL-2: toxicidad hospitalaria intensa | Sólo en centros con programa de terapia celular |
Evidencia que sostiene la tabla
Cirugía: menos es igual
Los ensayos históricos y su metaanálisis (Cochrane 2009; MelMarT-II en curso) muestran que los márgenes de 1-2 cm son equivalentes a los de 3-5 cm en supervivencia, y MSLT-II y DeCOG-SLT demostraron que la linfadenectomía completa tras un centinela positivo no mejora la supervivencia específica y multiplica el linfedema, por lo que hoy se sustituye por ecografía seriada y tratamiento adyuvante.
Adyuvancia: dónde está el beneficio
En estadio III, pembrolizumab (KEYNOTE-054) y nivolumab (CheckMate 238) reducen el riesgo de recaída en torno al 35-45 %, y dabrafenib-trametinib mantiene una SLR del 52 % a 5 años en BRAF mutado (COMBI-AD) con datos positivos de supervivencia global. En estadio IIB-IIC, KEYNOTE-716 y CheckMate 76K muestran reducción de recaídas (HR ~0,6) pero la supervivencia global sigue inmadura, de modo que las guías europeas (EADO/ESMO 2024) recomiendan una decisión compartida que pese el 10-15 % de endocrinopatías permanentes frente al beneficio en recaída.
Neoadyuvancia: el cambio de los últimos años
SWOG S1801 (Patel, NEJM 2023) mostró que administrar tres dosis de pembrolizumab antes de la cirugía y el resto después mejora la supervivencia libre de eventos frente a toda la inmunoterapia en adyuvancia (72 % vs 49 % a 2 años), y NADINA (Blank, NEJM 2024) confirmó la superioridad de dos ciclos de ipilimumab-nivolumab neoadyuvantes con adyuvancia guiada por la respuesta patológica en estadio III macroscópico. Es hoy la estrategia preferida en enfermedad ganglionar palpable dentro de equipos multidisciplinares.
Avanzado: combinación frente a monoterapia
CheckMate 067 mantiene a los 10 años una supervivencia del 43 % con ipilimumab-nivolumab frente al 37 % con nivolumab y el 19 % con ipilimumab, a costa de una toxicidad de grado 3-4 del 55-60 %; RELATIVITY-047 posiciona nivolumab-relatlimab como opción intermedia en eficacia y tolerancia, con indicación europea restringida a PD-L1 tumoral <1 %. En BRAF mutado, la secuencia recomendada (DREAMseq) empieza por inmunoterapia salvo enfermedad muy sintomática o rápidamente progresiva, donde la terapia dirigida ofrece respuestas en semanas.
⛔ Nunca extirpar una lesión sospechosa con margen amplio de entrada: biopsia escisional con 1-3 mm y ampliación posterior según Breslow; la escisión amplia inicial compromete el centinela.
⛔ Toxicidad inmunomediada: puede aparecer meses después de la última dosis; formar al paciente y a Urgencias en diarrea, disnea, dolor torácico, cefalea y astenia intensa.
⛔ Seguimiento: autoexploración, revisión cutánea completa de por vida y estudio de familiares en melanoma múltiple o familiar (CDKN2A); el riesgo de segundo melanoma es del 5-10 %.
🧠 Regla de oro (para cerrar la decisión)
- Localizado → escisión con 1-2 cm y BSGC desde pT1b; no linfadenectomía sistemática si el centinela es positivo.
- Resecado de alto riesgo (IIB-III) → anti-PD-1 12 meses (o dabrafenib-trametinib en BRAF III), con decisión compartida en estadio II.
- Ganglionar macroscópico → valorar neoadyuvancia (S1801 / NADINA) antes de operar.
- Avanzado → ipi-nivo (o nivo-relatlimab) de inicio; BRAF/MEK si hay que responder rápido; ensayo clínico tras progresión.