Neurofibromatosis tipo 1
Sin neurofibromina, RAS no se apaga: dónde actúan selumetinib y mirdametinib en los neurofibromas plexiformes, y qué queda para los cutáneos
ObjetivoExplicar por qué la pérdida de neurofibromina enciende la vía RAS-MEK-ERK y qué consiguen los inhibidores de MEK en cada tipo de neurofibroma.
Del freno que falta al tumor que crece
se reproduce sola · 67 sRAS: un interruptor con freno
Un factor de crecimiento activa su receptor y enciende RAS, que pasa la señal a RAF, MEK y ERK; ERK entra en el núcleo y la célula prolifera. La neurofibromina, producto del gen NF1, apaga RAS en cuanto la señal deja de hacer falta.
Sin neurofibromina, RAS no se apaga
En la neurofibromatosis tipo 1 una copia de NF1 viene alterada de nacimiento; cuando la célula de Schwann pierde la segunda, RAS queda encendido y ERK llega al núcleo sin parar.
Tres tumores distintos
Neurofibromas cutáneos, casi constantes en el adulto; neurofibromas plexiformes, que siguen el trayecto de un nervio y pueden deformar, doler o comprimir; y, sobre todo a partir de un plexiforme, el tumor maligno de vaina nerviosa, que aparece hacia los 26 años de mediana.
Selumetinib: frenar MEK
Se une a un bolsillo de MEK distinto del sitio del ATP (inhibidor alostérico) y corta la señal hacia ERK. En niños con plexiformes inoperables, el 70 % tuvo una reducción de volumen de al menos un 20 %, con menos dolor y mejor función.
Mirdametinib: el mismo freno, también en adultos
Otro inhibidor alostérico de MEK, en ciclos de 3 semanas con 1 de descanso. En el ensayo ReNeu respondió el 41 % de los adultos y el 52 % de los niños, con mejoría del dolor y de la calidad de vida.
¿Y los neurofibromas cutáneos?
Con selumetinib disminuyeron una mediana del 28 % en un estudio piloto de 11 adultos, pero los pacientes no notaron una mejoría sostenida y la piel sufrió por el fármaco. Hoy se tratan sobre todo con cirugía, láser o electrocoagulación.
Lo que cabe esperar
Los inhibidores de MEK reducen el plexiforme mientras se toman y causan erupción acneiforme y paroniquia, que tratará el dermatólogo. Un plexiforme que crece deprisa o duele de forma nueva obliga a descartar malignización.
¿Qué tratamiento?
elige unoDepende del tipo de neurofibroma. Al elegir uno se marca su perfil.
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Seguimiento clínico y resonancia
- Qué cabe esperar
- Revisión periódica; resonancia de cuerpo entero o PET si un plexiforme cambia o duele de forma nueva.
- Efectos
- 1 sí (de 7 en la tabla)
Cirugía
- Qué cabe esperar
- Curativa en neurofibromas cutáneos; en el plexiforme, la resección completa suele ser imposible y recidiva.
- Efectos
- 1 sí, 2 en menor grado (de 7 en la tabla)
Láser o electrocoagulación
- Qué cabe esperar
- Útil para muchas lesiones pequeñas en una misma sesión; deja cicatrices puntiformes.
- Efectos
- 1 sí (de 7 en la tabla)
Selumetinib
- Dosis del ensayo
- 25 mg/m² dos veces al día, continuo; niños de 3 a 17 años
- Qué cabe esperar
- Respuesta parcial en 35 de 50 (70 %), duradera en 28. Efectos: digestivos, subida asintomática de CPK, erupción acneiforme y paroniquia.
- Efectos
- 4 sí, 1 en menor grado (de 7 en la tabla)
Mirdametinib
- Dosis del ensayo
- 2 mg/m² dos veces al día (máximo 4 mg), 3 semanas sí y 1 no
- Qué cabe esperar
- Respuesta en el 41 % de los adultos y el 52 % de los niños; reducción mediana de volumen del 41-42 %. Efectos: erupción acneiforme, diarrea, náuseas, paroniquia.
- Efectos
- 5 sí (de 7 en la tabla)
| Efecto | Dónde | Por qué |
|---|---|---|
| Bloquea MEK✓ sí✓ en menor grado | bloquea MEK | Inhibidor alostérico: corta la señal a ERK |
| Reduce el neurofibroma plexiforme✓ sí✓ en menor grado | neurofibroma plexiforme | Volumen medido por resonancia |
| Mejora el dolor✓ sí✓ en menor grado | dolor | Escalas referidas por el paciente |
| Trata los neurofibromas cutáneos✓ sí✓ en menor grado | neurofibromas cutáneos | Lesiones visibles, picor |
| Ensayo que incluye adultos✓ sí✓ en menor grado | ensayo en adultos | Plexiformes en mayores de 18 años |
| Erupción acneiforme y paroniquia✓ sí✓ en menor grado | erupción acneiforme | El EGFR de la piel también usa MEK |
| Detecta la malignización✓ sí✓ en menor grado | malignización | Crecimiento rápido, dolor nuevo |
En el noroeste de Inglaterra, la mediana de edad al diagnóstico del tumor maligno de vaina nerviosa fue de 26 años con NF1 y de 62 sin ella.
Tres ideas para la consulta
- La neurofibromina es el freno de RAS: sin ella, la vía RAS-MEK-ERK queda encendida, y por eso funcionan los inhibidores de MEK.
- Los inhibidores de MEK reducen el plexiforme, no lo eliminan: es un tratamiento mantenido, con la piel como principal víctima de sus efectos adversos.
- Un plexiforme que crece deprisa, se endurece o duele de forma nueva se estudia ya: el tumor maligno de vaina nerviosa aparece en adultos jóvenes.
Seguridad: qué explica el mecanismo
Lo que el mecanismo explica
- Erupción acneiforme, piel seca y paroniquia: el queratinocito necesita la vía EGFR-MEK; es la misma toxicidad que la de los anti-EGFR.
- Rebrote al suspender: el freno es farmacológico; si se retira, la vía vuelve a encenderse.
- Subida de CPK: frecuente y asintomática con selumetinib.
Lo que hay que comprobar
- Ojos: revisión oftalmológica por el riesgo retiniano descrito con los inhibidores de MEK.
- Corazón: fracción de eyección antes y durante el tratamiento.
- Piel y uñas: pauta preventiva y tratamiento precoz para no tener que suspender.
Referencias
- Evans DGR, Baser ME, McGaughran J, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2002;39(5):311-314. PMID 12011145.
- Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442. PMID 32187457.
- Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: a pivotal, phase IIb trial of mirdametinib in adults and children with symptomatic neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibroma. J Clin Oncol. 2025;43(6):716-729. PMID 39514826.
- Gross AM, Reid OH, Baldwin LA, et al. Treatment of cutaneous neurofibromas in neurofibromatosis type 1 with MEK inhibitor selumetinib: a nonrandomized clinical trial. JAMA Dermatol. 2025;161(5):533-537. PMID 40009403.
- Brown R. Management of central and peripheral nervous system tumors in patients with neurofibromatosis. Curr Oncol Rep. 2023;25(12):1409-1417. PMID 37906356.
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.