Inhibidores de la PDE4
Apremilast, roflumilast y crisaborol: subir el freno interno en lugar de bloquear una citocina
ObjetivoExplicar cómo la PDE4 controla el AMPc en las células inmunitarias, cómo su bloqueo reequilibra las citocinas y por qué los efectos adversos del apremilast son digestivos y neurológicos.
La PDE4, paso a paso
se reproduce sola · 48 sUna célula inmunitaria activada
En la psoriasis, las células dendríticas y los linfocitos tienen encendido NF-κB y fabrican citocinas inflamatorias: TNF, IL-23 e IL-17.
El AMPc actúa como freno
La adenilato ciclasa fabrica AMPc, un mensajero interno que frena la inflamación. Cuanto más AMPc, menos citocinas.
La PDE4 destruye el AMPc
La fosfodiesterasa 4 (PDE4) rompe el AMPc y lo convierte en AMP, que ya no actúa. Con poco AMPc, el freno se suelta.
Llega el inhibidor de la PDE4
El apremilast (o el roflumilast y el crisaborol en la piel) encaja en el bolsillo de la PDE4 y la bloquea.
Se acumula el AMPc
Sin PDE4 activa, el AMPc se acumula y activa la proteína cinasa A (PKA).
Cambia el equilibrio de citocinas
La PKA activa el factor CREB, que sube la IL-10 antiinflamatoria, y frena NF-κB: bajan TNF, IL-23 e IL-17. No bloquea una citocina; las modula todas a la vez.
La PDE4 también está en otros tejidos
La PDE4 está en el intestino y el cerebro. Por eso los efectos adversos del apremilast son diarrea, náuseas, cefalea y pérdida de peso, y hay que vigilar el ánimo.
¿Oral o tópico?
elige unoLos tres bloquean la PDE4; lo que cambia es dónde llegan. Al elegir uno se marca lo que hace.
Elige un fármaco para ver qué hace.
Apremilast oral
- Vía
- oral; escalada de dosis en 5 días hasta 30 mg dos veces al día
- Indicación (UE)
- Psoriasis en placas moderada-grave, artritis psoriásica y úlceras orales de la enfermedad de Behçet.
- Qué cabe esperar
- Eficacia moderada y lenta (PASI 75 en un tercio a las 16 semanas), útil en uñas, cuero cabelludo y genitales. Diarrea y náuseas el primer mes, que suelen ceder. Precaución con antecedentes de depresión. Ajustar dosis si el filtrado es menor de 30 ml/min.
- Efectos
- 5 sí (de 6 en la tabla)
Roflumilast crema
- Vía
- tópica, una vez al día
- Estado
- Aprobado en EE. UU. y Canadá para psoriasis (0,3 %), dermatitis seborreica y dermatitis atópica (0,15 %); comprobar su disponibilidad en España.
- Qué cabe esperar
- Sirve en cara y pliegues; poca irritación y sin atrofia. Absorción sistémica mínima.
- Efectos
- 1 sí (de 6 en la tabla)
Crisaborol pomada
- Vía
- tópica, dos veces al día
- Estado
- Dermatitis atópica leve-moderada desde los 3 meses en EE. UU.; en la UE su autorización se retiró a petición del laboratorio.
- Qué cabe esperar
- Eficacia modesta; escozor en la aplicación en algunos pacientes.
- Efectos
- 1 sí (de 6 en la tabla)
| Efecto | Dónde | Por qué |
|---|---|---|
| Modula las citocinas✓ sí✓ en menor grado | PDE4 | Más AMPc: sube IL-10, bajan TNF, IL-23 e IL-17 |
| Llega a la circulación✓ sí✓ en menor grado | circulación | Efecto en piel, articulaciones y mucosa oral |
| Diarrea y náuseas✓ sí✓ en menor grado | intestino | PDE4 en el intestino; sobre todo el primer mes |
| Pérdida de peso✓ sí✓ en menor grado | metabolismo | Frecuente pero moderada; vigilar en pacientes delgados |
| Cefalea y cambios de ánimo✓ sí✓ en menor grado | cerebro | PDE4 en el sistema nervioso central |
| Necesita analíticas de control✓ sí✓ en menor grado | analítica | Ninguno: no requiere controles analíticos periódicos |
La fila de analíticas queda vacía a propósito: ninguno de los tres necesita controles analíticos periódicos. Situación regulatoria de los tópicos según EMA y FDA; comprobar su disponibilidad en España.
Tres ideas para la consulta
- Los inhibidores de la PDE4 no bloquean una citocina: suben el AMPc y reequilibran muchas a la vez. Por eso el efecto es moderado y lento, pero amplio.
- El apremilast no es inmunosupresor en el sentido clásico: no requiere cribado de tuberculosis ni analíticas periódicas, lo que lo hace útil en pacientes con infecciones o cáncer previos.
- Sus efectos adversos son los de la PDE4 en el intestino y el cerebro: diarrea y náuseas al principio, cefalea, pérdida de peso y cambios de ánimo.
Seguridad: qué explica el mecanismo
Lo que el mecanismo explica
- Diarrea y náuseas: PDE4 en el tubo digestivo; la escalada de dosis las reduce y suelen ceder en semanas.
- Cefalea y cambios de ánimo: PDE4 en el sistema nervioso central.
- Pérdida de peso: efecto metabólico del AMPc, además de la menor ingesta.
- Sin infecciones oportunistas relevantes: modula, no suprime, la inmunidad.
Lo que hay que comprobar
- Antecedentes de depresión o ideas suicidas: valorar antes de iniciar y preguntar en las visitas.
- Peso: controlarlo, sobre todo en pacientes con bajo peso.
- Inductores del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipérico): reducen su eficacia.
- Embarazo: no utilizar.
Referencias
- Schafer P. Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis. Biochem Pharmacol. 2012;83(12):1583-1590. PMID 22257911.
- Papp K, Reich K, Leonardi CL, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of a phase III, randomized, controlled trial (ESTEEM 1). J Am Acad Dermatol. 2015;73(1):37-49. PMID 26089047.
- Lebwohl MG, Papp KA, Stein Gold L, et al. Trial of roflumilast cream for chronic plaque psoriasis. N Engl J Med. 2020;383(3):229-239. PMID 32668113.
- Simpson EL, Eichenfield LF, Alonso-Llamazares J, et al. Roflumilast cream, 0.15%, for atopic dermatitis in adults and children: INTEGUMENT-1 and INTEGUMENT-2 randomized clinical trials. JAMA Dermatol. 2024;160(11):1161-1170. PMID 39292443.
- Paller AS, Tom WL, Lebwohl MG, et al. Efficacy and safety of crisaborole ointment, a novel, nonsteroidal phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor for the topical treatment of atopic dermatitis (AD) in children and adults. J Am Acad Dermatol. 2016;75(3):494-503.e6. PMID 27417017.
- Fichas técnicas de cada medicamento (CIMA-AEMPS, EMA y FDA).
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.