Azatioprina y micofenolato
Dos formas de dejar al linfocito sin guanina, por qué la TPMT decide la dosis y por qué el alopurinol es peligroso
ObjetivoExplicar cómo la azatioprina y el micofenolato frenan la síntesis de purinas en los linfocitos, y qué consecuencias tiene para la dosis, las interacciones y la vigilancia.
Purinas y linfocitos, paso a paso
se reproduce sola · 52 sEl linfocito necesita guanina
Para multiplicarse, el linfocito T activado copia su ADN y necesita purinas (adenina y guanina). Las fabrica sobre todo por la vía de novo: IMP → GMP.
La azatioprina se convierte en 6-mercaptopurina
La azatioprina es un profármaco: pasa a 6-mercaptopurina, que se reparte por tres caminos. La xantina oxidasa (XO) y la TPMT la inactivan.
El camino activo: las 6-tioguaninas
Por la HGPRT se forman las 6-tioguaninas (6-TGN). Se cuelan en el ADN como base falsa y bloquean la proteína Rac1: el linfocito T entra en apoptosis.
Micofenolato: bloquea la IMPDH
El ácido micofenólico bloquea la IMPDH, el paso limitante de la vía de novo de la guanina. Los linfocitos dependen de ella; otras células tienen la vía de rescate.
Si la TPMT falla, se acumulan 6-TGN
Con poca actividad de TPMT (o variantes de NUDT15), más 6-mercaptopurina va al camino activo. El exceso de 6-TGN daña la médula ósea.
Alopurinol: el mismo atasco
El alopurinol y el febuxostat bloquean la xantina oxidasa. Se cierra otra salida, aumentan las 6-TGN y puede haber mielotoxicidad grave.
Lo que hay que vigilar
La TPMT decide la dosis de azatioprina; el hemograma, la seguridad de ambos. El micofenolato es teratógeno y la azatioprina aumenta los carcinomas cutáneos.
¿Qué ahorrador de corticoides?
elige unoLos dos frenan las purinas, pero por caminos distintos. Al elegir uno se marca qué hace y qué hay que vigilar.
Elige un fármaco para ver qué hace.
Azatioprina
- Dosis del ensayo
- 2,5 mg/kg/día con TPMT normal; 1 mg/kg/día con TPMT intermedia; evitar si es nula
- Cómo actúa
- Se convierte en 6-tioguaninas, que se cuelan en el ADN y bloquean Rac1.
- Qué cabe esperar
- En dermatitis atópica, un 37 % de mejoría frente al 20 % con placebo a las 12 semanas. Efecto lento: 2–3 meses.
- Efectos
- 5 sí, 1 en menor grado (de 7 en la tabla)
Micofenolato
- Dosis habitual
- 2–3 g/día de micofenolato mofetilo en dos tomas
- Cómo actúa
- El ácido micofenólico bloquea la IMPDH, con preferencia por la de los linfocitos activados.
- Qué cabe esperar
- En pénfigo, eficacia y ahorro de corticoide similares a la azatioprina: remisión completa en el 95 % frente al 72 %.
- Efectos
- 4 sí, 1 en menor grado (de 7 en la tabla)
Metotrexato
- Comparación
- Bloquea la dihidrofolato reductasa; tiene su propia lección
- Cómo actúa
- Frena el folato y, de forma secundaria, la síntesis de purinas; además libera adenosina.
- Qué cabe esperar
- Semanal, con ácido fólico; también teratógeno.
- Efectos
- 1 sí, 2 en menor grado (de 7 en la tabla)
| Efecto | Dónde | Por qué |
|---|---|---|
| Frena la síntesis de purinas✓ sí✓ en menor grado | purinas | Sin guanina, el linfocito no copia su ADN |
| Más selectivo de linfocitos✓ sí✓ en menor grado | linfocitos | Dependen de la vía de novo |
| Dosis según TPMT✓ sí✓ en menor grado | TPMT | Poca TPMT: exceso de 6-TGN |
| Interacción con alopurinol✓ sí✓ en menor grado | alopurinol | Bloquea otra salida de la 6-mercaptopurina |
| Teratógeno✓ sí✓ en menor grado | teratogenia | Anticoncepción eficaz durante y después |
| Más carcinomas cutáneos✓ sí✓ en menor grado | cáncer cutáneo | Inmunosupresión y fotosensibilidad al UVA |
| Molestias digestivas✓ sí✓ en menor grado | digestivo | Náuseas, diarrea; mejor repartir la dosis |
En la población general, alrededor del 11 % tiene actividad de TPMT intermedia y 1 de cada 300, nula.
Tres ideas para la consulta
- Los dos frenan la fabricación de guanina en los linfocitos; por eso tardan semanas y sirven sobre todo para ahorrar corticoides.
- La TPMT no es un trámite: decide cuánta azatioprina va al camino activo. Una TPMT normal no protege del todo; el hemograma sigue siendo obligatorio.
- Antes de prescribir azatioprina, revisar si toma alopurinol o febuxostat; antes del micofenolato, la anticoncepción.
Seguridad: qué explica el mecanismo
Lo que el mecanismo explica
- Mielotoxicidad: la médula también copia ADN deprisa; más si sobran 6-TGN.
- Hepatotoxicidad: el camino de la TPMT produce 6-MMP, relacionado con el daño hepático.
- Infecciones y cáncer cutáneo: menos vigilancia de los linfocitos.
Lo que hay que comprobar
- Antes: TPMT, hemograma, función hepática y renal, serologías (hepatitis B y C, VIH) y prueba de embarazo si procede.
- Alopurinol o febuxostat: evitar la combinación o reducir mucho la dosis de azatioprina, según ficha técnica.
- Micofenolato: anticoncepción eficaz; los varones, preservativo.
- Revisión de la piel en tratamientos prolongados.
Referencias
- Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am J Hum Genet. 1980;32(5):651-662. PMID 7191632.
- Tiede I, Fritz G, Strand S, et al. CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lymphocytes. J Clin Invest. 2003;111(8):1133-1145. PMID 12697733.
- Yang SK, Hong M, Baek J, et al. A common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine-induced leukopenia. Nat Genet. 2014;46(9):1017-1020. PMID 25108385.
- Allison AC, Eugui EM. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action. Immunopharmacology. 2000;47(2-3):85-118. PMID 10878285.
- Meggitt SJ, Gray JC, Reynolds NJ. Azathioprine dosed by thiopurine methyltransferase activity for moderate-to-severe atopic eczema: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2006;367(9513):839-846. PMID 16530578.
- Beissert S, Werfel T, Frieling U, et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigus. Arch Dermatol. 2006;142(11):1447-1454. PMID 17116835.
- Fichas técnicas (AEMPS): Imurel, CellCept.
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.