Inhibidores de la calcineurina
Ciclosporina, tacrolimus y pimecrolimus: la misma enzima, tres perfiles distintos
ObjetivoExplicar cómo la calcineurina activa al linfocito T y cómo la bloquean ciclosporina, tacrolimus y pimecrolimus, y relacionar la vía de administración con su perfil de eficacia y seguridad.
La calcineurina, paso a paso
se reproduce sola · 49 sEl linfocito T reconoce el antígeno
Una célula presentadora muestra el antígeno, que encaja en el receptor del linfocito T (TCR). Empieza la señal de activación.
Entra calcio
La señal abre canales de la membrana y sube el calcio dentro del linfocito.
Se activa la calcineurina
El calcio se une a la calmodulina, y esta activa la calcineurina: una fosfatasa, es decir, una enzima que quita grupos fosfato.
La calcineurina libera NFAT
La calcineurina quita los fosfatos del factor de transcripción NFAT. Sin ellos, NFAT puede entrar en el núcleo.
NFAT enciende la IL-2
En el núcleo, NFAT activa el gen de la IL-2 y de otras citocinas. La IL-2 sale y encaja en el receptor del propio linfocito: el linfocito se multiplica.
Llegan los inhibidores de la calcineurina
La ciclosporina se une a la ciclofilina, y el tacrolimus y el pimecrolimus a la proteína FKBP12. Cada complejo encaja en la calcineurina y la bloquea.
El linfocito no se activa
Sin calcineurina activa, NFAT sigue fosforilado fuera del núcleo y no hay IL-2: el linfocito T no se multiplica. Es una inmunosupresión centrada en los linfocitos T.
¿Sistémico o tópico?
elige unoLos tres bloquean la calcineurina, pero no llegan a los mismos sitios. Al elegir uno se marca lo que hace.
Elige un fármaco para ver qué hace.
Ciclosporina oral
- Vía
- oral, dos tomas al día
- Indicación (UE)
- Psoriasis grave y dermatitis atópica grave del adulto.
- Qué cabe esperar
- Acción rápida: útil en tandas cortas para controlar un brote. Vigilar creatinina y tensión arterial. Hipertricosis e hiperplasia gingival. Muchas interacciones (macrólidos, azoles, rifampicina, pomelo).
- Efectos
- 4 sí (de 6 en la tabla)
Tacrolimus pomada
- Vía
- tópica
- Indicación (UE)
- Dermatitis atópica moderada-grave (0,03 % desde 2 años; 0,1 % desde 16), también en mantenimiento proactivo dos veces por semana.
- Qué cabe esperar
- No atrofia: útil en cara, párpados y pliegues. Escozor inicial que cede en pocos días; puede haber enrojecimiento facial con alcohol. Absorción sistémica mínima.
- Efectos
- 2 sí, 1 en grado mínimo (de 6 en la tabla)
Pimecrolimus crema
- Vía
- tópica
- Indicación (UE)
- Dermatitis atópica leve-moderada desde 2 años cuando los corticoides tópicos no son adecuados.
- Qué cabe esperar
- Menos potente que tacrolimus y con menos escozor. Sin atrofia.
- Efectos
- 1 sí, 1 en grado mínimo (de 6 en la tabla)
| Efecto | Dónde | Por qué |
|---|---|---|
| Frena la activación de linfocitos T✓ sí✓ mínimo | calcineurina | Sin NFAT ni IL-2: menos inflamación mediada por linfocitos T |
| Llega a la circulación en cantidad relevante✓ sí✓ mínimo | circulación | Efectos sistémicos e inmunosupresión general |
| Nefrotoxicidad e hipertensión✓ sí✓ mínimo | riñón y tensión | Vasoconstricción de la arteriola aferente del glomérulo |
| Escozor y calor al inicio✓ sí✓ mínimo | nervio sensitivo | Liberación de neuropéptidos de las fibras sensitivas; cede en días |
| Interacciones por CYP3A4✓ sí✓ mínimo | CYP3A4 | Los inhibidores del CYP3A4 lo suben; los inductores lo bajan |
| Atrofia cutánea✓ sí✓ mínimo | colágeno | Ninguno la produce: no frenan la síntesis de colágeno como los corticoides |
El sirolimus también se une a FKBP12, pero el complejo bloquea mTOR, no la calcineurina: es otro mecanismo (en dermatología, gel para angiofibromas).
Tres ideas para la consulta
- Los tres bloquean la misma enzima, la calcineurina, con socios distintos: ciclosporina con ciclofilina, tacrolimus y pimecrolimus con FKBP12. El efecto se centra en los linfocitos T.
- Por vía tópica no producen atrofia, porque no actúan sobre el colágeno: son la alternativa a los corticoides en cara, párpados, pliegues y en el mantenimiento. El escozor del principio es neurógeno y cede.
- Por vía oral, la ciclosporina es rápida pero tiene un precio renal y tensional, y muchas interacciones por CYP3A4: sirve para tandas cortas, con control de creatinina y tensión.
Seguridad: qué explica el mecanismo
Lo que el mecanismo explica
- Nefrotoxicidad e hipertensión con ciclosporina: la calcineurina también actúa en los vasos del riñón; su bloqueo contrae la arteriola aferente. Reversible al principio; con el uso prolongado puede dejar fibrosis.
- Escozor con los tópicos: liberación de sustancia P y CGRP de las fibras sensitivas, seguida de desensibilización.
- Infecciones y cáncer cutáneo con ciclosporina: por la inmunosupresión T; más riesgo de carcinoma cutáneo tras PUVA.
Lo que hay que comprobar
- Neoplasias con los tópicos: las fichas técnicas mantienen advertencias, pero en grandes registros no se ha confirmado un aumento de linfoma. Evitar sobre lesiones premalignas o malignas.
- Interacciones de la ciclosporina: revisar toda la medicación antes de iniciar.
- Vacunas vivas: evitarlas con ciclosporina.
Referencias
- Liu J, Farmer JD Jr, Lane WS, et al. Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes. Cell. 1991;66(4):807-815. PMID 1715244.
- Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology. 2000;47(2-3):119-125. PMID 10878286.
- Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(2):481-508. PMID 19218475.
- Pereira U, Boulais N, Lebonvallet N, et al. Mechanisms of the sensory effects of tacrolimus on the skin. Br J Dermatol. 2010;163(1):70-77. PMID 20302583.
- Margolis DJ, Abuabara K, Hoffstad OJ, et al. Association between malignancy and topical use of pimecrolimus. JAMA Dermatol. 2015;151(6):594-599. PMID 25692459.
- Fichas técnicas de cada medicamento (CIMA-AEMPS y EMA).
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.