Complejo de esclerosis tuberosa
Sin hamartina ni tuberina, mTOR no se apaga: dónde actúan el sirolimus tópico en los angiofibromas y el everolimus oral en los órganos
ObjetivoExplicar por qué la pérdida del complejo TSC enciende mTORC1 y qué consigue bloquearlo en la piel y en los órganos.
Del freno que falta al hamartoma
se reproduce sola · 68 smTOR: el motor del crecimiento
La señal de un factor de crecimiento llega por PI3K-AKT a Rheb, que enciende mTORC1: la célula fabrica proteínas, crece y se divide. El complejo hamartina-tuberina (genes TSC1 y TSC2) apaga Rheb y frena el motor.
Sin el freno, mTOR no se apaga
En el complejo de esclerosis tuberosa una copia de TSC1 o TSC2 viene alterada de nacimiento. Cuando una célula pierde la segunda, mTORC1 queda encendido: la célula crece, se divide y libera VEGF, que forma vasos.
Hamartomas en piel y órganos
En la piel, máculas hipomelanóticas desde el nacimiento y angiofibromas faciales en tres de cada cuatro pacientes, además de placa chagrín y fibromas ungueales. Fuera de la piel, angiomiolipomas renales, astrocitomas subependimarios, linfangioleiomiomatosis y epilepsia.
Sirolimus tópico: frenar mTOR en la piel
El sirolimus (rapamicina) se une a la proteína FKBP12 y juntos bloquean mTORC1. En crema al 1 % cada noche, el 82 % de los pacientes estaba «mejor» en fotos a los 6 meses, frente al 26 % con vehículo; la mayor parte del efecto llegó en el primer mes. No se detectó paso a sangre.
Everolimus oral: los órganos
Es un derivado del sirolimus para tomar. En adultos con angiomiolipomas de 3 cm o más, el 42 % redujo el volumen a la mitad, frente a ningún paciente con placebo. Se usa también en el astrocitoma subependimario y en la epilepsia.
Angiofibromas: empezar pronto
El sirolimus tópico funciona mejor en lesiones rojas y pequeñas; las grandes y fibrosas necesitan láser, electrocoagulación o cirugía. Los angiofibromas tienden a reaparecer al suspenderlo, por lo que suele mantenerse.
Lo que cabe esperar
Mientras se aplica, los angiofibromas mejoran sin efectos sistémicos. El everolimus actúa en todo el cuerpo y puede causar estomatitis. El seguimiento de riñón, cerebro, pulmón y corazón es multidisciplinar.
¿Qué tratamiento?
elige unoDepende de la lesión: piel u órganos. Al elegir uno se marca su perfil.
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Seguimiento multidisciplinar
- Qué cabe esperar
- Imagen renal y cerebral periódica, función pulmonar en mujeres adultas, electroencefalograma en lactantes, según el consenso internacional.
- Efectos
- 1 sí (de 7 en la tabla)
Sirolimus tópico
- Ensayos
- Crema al 1 % cada noche, 6 meses (179 pacientes); gel al 0,2 % dos veces al día, 12 semanas (62 pacientes)
- Qué cabe esperar
- «Mejor» en el 82 % frente al 26 %; respuesta en el 60 % frente al 0 %. Irritación local leve; sin absorción medible con la crema.
- Efectos
- 3 sí (de 7 en la tabla)
Everolimus oral
- Dosis del ensayo
- 10 mg al día; adultos con angiomiolipoma de 3 cm o más
- Qué cabe esperar
- Reducción de al menos la mitad del volumen en el 42 % frente al 0 %. Estomatitis 48 %, lesiones acneiformes 22 %.
- Efectos
- 4 sí, 1 en menor grado (de 7 en la tabla)
Láser, electrocoagulación o cirugía
- Qué cabe esperar
- Para angiofibromas grandes o fibrosos; reaparecen con el tiempo y pueden dejar cicatriz.
- Efectos
- 2 sí (de 7 en la tabla)
| Efecto | Dónde | Por qué |
|---|---|---|
| Bloquea mTORC1✓ sí✓ en menor grado | bloquea mTORC1 | Sirolimus y everolimus, unidos a FKBP12 |
| Mejora los angiofibromas✓ sí✓ en menor grado | angiofibromas | Tamaño y color en fotografías |
| Reduce el angiomiolipoma renal✓ sí✓ en menor grado | angiomiolipoma renal | Volumen por imagen |
| Ensayo aleatorizado positivo✓ sí✓ en menor grado | ensayo aleatorizado | Frente a vehículo o placebo |
| Estomatitis✓ sí✓ en menor grado | estomatitis | Efecto sistémico de bloquear mTOR |
| Puede dejar cicatriz✓ sí✓ en menor grado | cicatriz | Destrucción física de la lesión |
| Detecta lesiones de órganos✓ sí✓ en menor grado | vigila los órganos | Riñón, cerebro, pulmón, corazón, ojos |
En el ensayo TREATMENT, la mayor parte de la mejoría con sirolimus tópico llegó en el primer mes.
Tres ideas para la consulta
- Hamartina y tuberina son el freno de mTOR: sin ellas, sirolimus y everolimus sustituyen farmacológicamente al freno que falta.
- El sirolimus tópico es el tratamiento de primera línea de los angiofibromas faciales: mejor cuanto antes y de forma mantenida.
- El dermatólogo suele ser el primero en ver los signos cutáneos: máculas hipomelanóticas, angiofibromas o fibromas ungueales obligan a estudiar riñón, cerebro, pulmón y corazón.
Seguridad: qué explica el mecanismo
Lo que el mecanismo explica
- Irritación local con el tópico: sin paso medible a sangre con la crema al 1 %, por eso faltan efectos sistémicos.
- Estomatitis y lesiones acneiformes con everolimus: mTOR también sostiene la renovación de mucosas y piel.
- Reaparición al suspender: la célula sigue sin freno; el fármaco solo lo sustituye mientras está presente.
Lo que hay que comprobar
- Con everolimus: lípidos, glucosa, hemograma, función renal e infecciones.
- Vacunas: evitar las de virus vivos durante el tratamiento oral.
- Seguimiento según consenso: imagen renal y cerebral periódica.
Referencias
- Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. PMID 34399110.
- Koenig MK, Bell CS, Hebert AA, et al. Efficacy and safety of topical rapamycin in patients with facial angiofibromas secondary to tuberous sclerosis complex: the TREATMENT randomized clinical trial. JAMA Dermatol. 2018;154(7):773-780. PMID 29800048.
- Wataya-Kaneda M, Ohno Y, Fujita Y, et al. Sirolimus gel treatment vs placebo for facial angiofibromas in patients with tuberous sclerosis complex: a randomized clinical trial. JAMA Dermatol. 2018;154(7):781-788. PMID 29800026.
- Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381(9869):817-824. PMID 23312829.
Contenido dirigido a profesionales sanitarios. Elaboración editorial propia de DermRX; iconografía propia inspirada en la gramática visual de la psicofarmacología de Stahl. Las indicaciones aparecen resumidas: comprobar siempre la ficha técnica vigente. No sustituye al juicio clínico.