EJE 5 – Th9 / Th25 / IL-9–IL-25–IL-31 / JAK1–JAK2–JAK3 → Prurito y disestesias cutáneas ⚡

🧭 Introducción general

El Eje Th9 / Th25 es el hermano sensorial del Th2.
Comparte con él la base alérgica y la inflamación tipo 2, pero añade una capa neuroinmune: una conversación constante entre linfocitos, mastocitos y nervios cutáneos.
Su resultado clínico es el prurito crónico sin causa visible, las disestesias y los eccemas que se reactivan al mínimo estímulo.
Este eje está activo en eccemas crónicos refractarios, urticarias persistentes, prurito sine materia y prurigo nodularis.

Mientras el Th2 inflama la piel, el Th9 la hace sentir.

🧩 Fisiopatología narrativa

La activación del Eje 5 suele aparecer en pieles ya sensibilizadas o en contextos de inflamación tipo 2 prolongada.
Las células dendríticas liberan IL-4 y TGF-β, que inducen la diferenciación de linfocitos CD4⁺ hacia el fenotipo Th9, productor de IL-9.
Simultáneamente, los queratinocitos dañados y las células epiteliales intestinales o bronquiales liberan IL-25, que refuerza la respuesta Th2/Th9 mediante las ILC2.

El resultado es una red de mastocitos hiperactivos, IL-9 elevada, IL-25 persistente y, sobre todo, IL-31 circulante.
Esta última conecta directamente con los nervios cutáneos: su receptor (IL-31RA/OSMRβ) se expresa en las fibras C y, al activarse, estimula canales TRPV1, TRPA1 y receptores PAR-2, desencadenando picor, quemazón o disestesia.

El paciente entra en un círculo sensorial: IL-31 → prurito → rascado → microlesión → TSLP/IL-25 ↑ → IL-9 ↑ → más prurito.
Es un circuito eléctrico y químico a la vez, que explica el sufrimiento sin lesión visible de muchos pruritos crónicos. Estudios histológicos de 2024 confirmaron que la expresión del receptor IL-31RA/OSMRβ es especialmente densa en las fibras C epidérmicas de piel perilesional en prurigo nodular, lo que explica la rapidez de respuesta al bloqueo con nemolizumab —con diferencia vs. placebo detectable ya a las primeras 48 horas de tratamiento en los ensayos ARCADIA y OLYMPIA (ARCADIA 1 y 2 — Lancet 2024).

⚙️ Subejes y vías JAK-STAT

5.1 IL-9 → JAK1 + JAK3 → STAT5
Promueve proliferación de mastocitos y eosinófilos, refuerza la liberación de histamina y triptasa.
Moléculas: IL-9Rα, FcεRI, SOCS5.
🧪 Fármacos: inhibidores JAK (Abrocitinib, Upadacitinib) → reducen STAT5.

5.2 IL-25 (IL-17RB) → NF-κB + MAPK
Activa ILC2 y Th2; amplifica la producción de IL-5 y IL-13.
Moléculas: IL-17RB, GATA3, amphiregulina.
🧪 Fármacos: anti-IL-13 (Dupilumab, Tralokinumab) → control indirecto.

5.3 IL-31 → JAK1 + JAK2 → STAT3/5
Ruta clave del prurito neuroinmune; activa fibras C sensoriales.
Moléculas: IL-31RA, OSMRβ, TRPV1, TRPA1, PAR-2, NGF.
🧪 Fármacos: Nemolizumab (anti-IL-31RA) aprobado FDA agosto 2024 (PN) y diciembre 2024 (DA ≥ 12 años), con aprobación EMA febrero 2025 para ambas indicaciones en la UE —primera anti-IL-31RA aprobada en Europa (Decisión CE 12.2.2025); inhibidores JAK1 (Abrocitinib, Upadacitinib) bloquean IL-31 entre múltiples citocinas, con acción antipruriginosa desde las primeras 24-48 horas.

🧫 Células y mediadores implicados

Th9/Th25: IL-9, IL-25, IL-31.
Mastocitos: histamina, triptasa, IL-9 (autocrina).
ILC2: IL-5, IL-13, amphiregulina.
Queratinocitos: TSLP, IL-33 → refuerzan IL-25.
Nervios cutáneos: TRPV1, TRPA1, Substancia P, CGRP, NGF.

El diálogo entre estas células genera una neuroinflamación de bajo grado que no siempre produce eritema o placas visibles, pero sí picor persistente y alteración del sueño.

🩺 Enfermedades prototipo (Eje 5)

• Prurigo nodularis → IL-31 y IL-9 muy elevadas; componente neuroinflamatorio dominante.
  
• Eccema crónico refractario → Th2 + Th9 sinérgicos; respuesta lenta a corticoides.
  
• Urticaria crónica espontánea → IL-9 mastocitaria, IL-25 epitelial.
  
• Prurito sine materia → disfunción sensorial IL-31-dependiente.
  
• Liquen simple crónico → amplificación neuronal periférica (IL-31/TSLP).
  
• Dermatitis actínica crónica y prurito senil → Th2/Th9 en piel envejecida con disbiosis.
  

💊 Terapias dirigidas (Eje 5)

Anticuerpos anti-IL-31/IL-31RA

• Nemolizumab (Nemluvio®, anti-IL-31RA): aprobado FDA agosto 2024 (PN) y diciembre 2024 (DA), EMA febrero 2025 (DA y PN). En los ensayos fase III ARCADIA 1 y 2 (n = 1.728, DA moderada-grave): IGA-DA 0/1 en el 36–38% vs. el 25–26% con placebo; EASI-75 en el 42–44% vs. el 29–30% a semana 16 (p < 0,001 en ambos estudios; ARCADIA 1 y 2 — Lancet 2024). En OLYMPIA 1 y 2 (PN): PP-NRS ≥ 4 puntos en el 56% y el 49% vs. el 16% con placebo a semana 16; IGA-PN 0/1 del 26,3% vs. 7,3% en OLYMPIA 1 (OLYMPIA 1 — JAMA Dermatol 2025). El estudio OLYMPIA DURABILITY (EADV 2024) confirmó que solo el 17% de respondedores recayó al continuar nemolizumab vs. el 75% al retirarlo (Galderma PR EADV 2024).
  

Inhibidores JAK

• Abrocitinib (JAK1, Cibinqo®) → disminuye IL-31 y IL-9 simultáneamente; acción rápida (días). En el ensayo JADE DARE (NCT04345367, n = 838 vs. dupilumab), abrocitinib 200 mg fue superior en PP-NRS4 a semana 2 (67% vs. 63%; mediana de tiempo hasta respuesta: 11 vs. 29 días; JADE DARE — Lancet 2022).
• Upadacitinib (JAK1, Rinvoq®) → especialmente relevante en DA con prurito prominente. En el ensayo Heads Up (n = 692 vs. dupilumab), upadacitinib 30 mg fue superior en el endpoint compuesto EASI-90 + WP-NRS 0/1 simultáneos a semana 16 (19,9% vs. 8,9%; p < 0,001), con reducción del prurito desde el día 2 (Heads Up — BJD 2024). Los datos de extensión a 140 semanas de Measure Up 1/2 confirman mantenimiento de WP-NRS 0/1 en el 51,4% con upadacitinib 30 mg (Measure Up LTE 140 sem — PMC 2025).
  
• Baricitinib (JAK1/2) → opción en DA con componente pruriginoso persistente.
  

Bloqueo tipo 2 coadyuvante

• Dupilumab (IL-4Rα) → reduce IL-13 y parcialmente IL-31; útil en fenotipos mixtos Th2-Th9.
  

Inhibidores JAK tópicos
El delgocitinib tópico (Anzupgo®, pan-JAK: JAK1/2/3 + TYK2) demostró en los ensayos DELTA 1 y 2 (NCT04871711, NCT04872101; n = 960) eficacia en eccema crónico de manos (ECM) moderado-grave: IGA-CHE 0/1 del 20–29% vs. 7–10% con vehículo (p ≤ 0,0055); HECSI-75 del 49,2% en la extensión DELTA 3 (DELTA 1 y 2 — Lancet 2024; DELTA 3 — JAAD 2025); aprobado EMA 2024 y FDA julio 2025. Al bloquear JAK1/2/3 + TYK2, inhibe simultáneamente IL-31, IL-9 y TSLP con mínima absorción sistémica. La ruxolitinib crema 1,5% (JAK1/2) también actúa sobre el eje IL-31 tópicamente; en TRuE-AD4 (NCT06238817), el 71% alcanzó EASI-50 a semana 8; actualmente evaluada en prurigo nodular (TRuE-PN2, NCT05764161).

Terapias complementarias
Fototerapia NB-UVB → baja IL-31 y TSLP.
Antagonistas NK1 (Aprepitant, Serlopitant) → interrumpen Substancia P.
Agonistas κ-opioides (Nalfurafina, Difelikefalin) → modulan picor central.
Gabapentina/pregabalina → modulan la transmisión neuropática del prurito bloqueando la subunidad α2δ-1 de canales de calcio: la guía BAD 2025 para prurigo nodular (BJD 194:6) las recomienda como segunda línea sistémica para la componente neuropática, con escalado hasta 1.800-2.400 mg/día de gabapentina o equivalente (BAD living guideline prurigo nodularis 2025 — BJD); metaanálisis en red de 22 ECA (2024) posicionó gabapentina con SUCRA 69,7% para prurito urémico (NMA prurito urémico — Front Med 2024). ⚠️ Alerta FDA 2024 y MHRA 2026: advertencias reforzadas sobre dependencia y síndrome de retirada con uso prolongado; suspensión siempre escalonada.

⚙️ Estrategia clínica

Fase aguda: JAK1 o anti-IL-31RA → control rápido del prurito.
Fase crónica: anti-IL-13 o anti-OX40L → mantener barrera e inmunomodulación.
Mantenimiento neuroinmune: fototerapia NB-UVB + agonista κ-opioide + emolientes.

⚠️ Seguridad

Nemolizumab → cefalea y mialgia leve transitoria; sin señales de inmunosupresión sistémica; datos pediátricos (2–11 años) presentados a EMA octubre 2025 sin nuevas señales (EMA Nemluvio PAM Assessment Report, 2025).
JAK orales → monitorizar perfil lipídico, hepático y hemograma cada 3–6 meses; acné (15,8% upadacitinib en Heads Up); herpes zóster (efecto de clase); precaución en ≥ 65 años o con factores de riesgo cardiovascular; vacunas vivas contraindicadas durante el tratamiento.
Delgocitinib tópico → perfil de EA comparable a vehículo en DELTA 1/2; sin necesidad de monitorización analítica; aprobado sin restricciones de duración ni superficie en ECM moderado-grave (DELTA FORCE — Lancet 2025).
Gabapentina/pregabalina → alerta FDA 2024 y MHRA 2026 sobre dependencia y síndrome de retirada; retirada siempre escalonada; somnolencia en ~40% (metaanálisis 2024).
Anti-IL-4R → vigilar conjuntivitis (DAOSD).

🧠 Resumen visual (Eje 5)

Daño epitelial → TSLP + IL-25 → Th9/Th2 → IL-9 (JAK1 + JAK3 → STAT5) → mastocitos ↑
⬇
IL-31 (JAK1 + JAK2 → STAT3/5) → fibras C (IL-31RA/OSMRβ → TRPV1/TRPA1) → prurito → rascado → nueva alarma
🎯 Bloqueo eficaz 2024-2025: anti-IL-31RA (nemolizumab, FDA/EMA 2024-25) ± JAK1 oral (abrocitinib JADE DARE · upadacitinib Heads Up) ± pan-JAK tópico (delgocitinib, FDA/EMA 2024-25) ± anti-IL-13.
🔢 Cifras clave: IGA-DA 0/1 36–38% sem 16 (ARCADIA) · PP-NRS4 49–56% en PN (OLYMPIA) · EASI-90+WP-NRS 0/1: 19,9% vs. 8,9% dupilumab (Heads Up) · IGA-CHE 0/1 29% (DELTA 2) · HECSI-75 49,2% (DELTA 3).

💡 Conclusión

El Eje 5 (Th9/Th25) es el sustrato molecular del prurito crónico.
No causa erupción, sino sensación; no produce exudado, sino insomnio.
Dominarlo exige ir más allá de la inflamación visible: bloquear la comunicación entre IL-31 y el sistema nervioso.
Cuando se apagan estos impulsos, la piel deja de pedir ayuda, el paciente vuelve a dormir y el Th9 desaparece del lenguaje sensorial cutáneo.