Biología de los retinoides: receptores, generaciones y mecanismos que explican su eficacia y su toxicidad
Sobre «Review of Retinoid Biology: Part 1» · Mariana Phillips, MD (revisado en julio de 2015 por Alina Goldenberg, MD, Emily deGolian, MD, y Sharon Jacob, MD) · Dermatology World: Directions in Residency, otoño de 2007 (actualizado en julio de 2015)
Repaso de alto rendimiento sobre cómo actúan los retinoides (receptores RAR y RXR, selectividad de cada generación, genes diana) y qué se deriva de ello en consulta: teratogenia, hipotiroidismo central por bexaroteno, interacciones y situación de cada molécula en España.
Obra de referencia: columna «Boards’ Fodder» de Dermatology World: Directions in Residency (American Academy of Dermatology). Síntesis editorial DermRX actualizada a septiembre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 9 min de lectura.
En 20 segundos
- En la epidermis manda el heterodímero RAR-γ/RXR-α; por eso los retinoides selectivos de RAR-γ (adapaleno, tazaroteno, trifaroteno) conservan la eficacia cutánea con menor activación de otros receptores.
- RXR es el socio de receptores de vitamina D, tiroideos, PPAR y LXR: el bexaroteno, agonista selectivo de RXR, suprime la TSH (hipotiroidismo central) y eleva los triglicéridos.
- La teratogenia es un efecto de clase: todos los retinoides orales exigen programa de prevención de embarazo; con acitretina la anticoncepción dura 3 años porque el alcohol la convierte en etretinato.
- El efecto antiinflamatorio y antifotoenvejecimiento se debe sobre todo a la transrepresión de AP-1 y NF-κB, que frena metaloproteasas y citocinas; la isotretinoína además induce apoptosis sebocitaria.
- En España el tazaroteno no tiene autorización vigente desde 2022, la alitretinoína en gel se retiró de la UE en 2021 y el trifaroteno (RAR-γ) está autorizado para acné de cara y tronco desde los 12 años.
Claves de la lectura
Dos familias de receptores nucleares, tres isotipos cada una
RAR (α, β, γ) y RXR (α, β, γ) son factores de transcripción que actúan como heterodímero RAR/RXR sobre elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE). En el queratinocito predominan RAR-γ (en torno al 87 % del RAR) y RXR-α (en torno al 90 % del RXR). El ácido todo-trans-retinoico es el ligando natural de RAR; el ácido 9-cis-retinoico activa RAR y RXR.
RXR explica efectos que no son cutáneos
RXR forma heterodímeros con los receptores de vitamina D, de hormona tiroidea, PPAR y LXR. Un agonista selectivo de RXR como el bexaroteno interfiere con la secreción hipofisaria de TSH y con el metabolismo lipídico. Por eso el hipotiroidismo central y la hipertrigliceridemia intensa son propios del bexaroteno y no del resto de retinoides sistémicos.
Generaciones: de moléculas naturales a arotinoides selectivos
Primera generación (no aromáticos): retinol, retinaldehído, tretinoína, isotretinoína y alitretinoína. Segunda (monoaromáticos): etretinato y acitretina. Tercera (poliaromáticos o arotinoides): tazaroteno, adapaleno y bexaroteno. El trifaroteno, selectivo de RAR-γ, se presenta como de cuarta generación; la alitretinoína, ausente en el original, es la única pan-agonista RAR y RXR en uso.
Transrepresión: la base antiinflamatoria y antifotoenvejecimiento
El receptor activado compite por coactivadores y bloquea AP-1 (c-Jun/c-Fos) y NF-κB. Resultado: menos colagenasas y otras metaloproteasas, y menos TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8. La radiación UVB induce AP-1 y metaloproteasas a dosis suberitematógenas, y la tretinoína aplicada antes de la exposición atenúa esa respuesta.
Isotretinoína: profármaco con efectos más duraderos que el tratamiento
Apenas se une a receptores: se isomeriza dentro de la célula a tretinoína. Induce apoptosis de sebocitos a través de la lipocalina 2 (NGAL) y normaliza la expresión exagerada de TLR-2 en monocitos, efecto que persiste meses tras suspenderla. Su absorción aumenta claramente si se toma con comida grasa.
Acitretina, alcohol y etretinato: por qué 3 años
La acitretina tiene semivida corta, pero en presencia de etanol se reesterifica a etretinato, muy lipófilo, que se almacena en el tejido adiposo durante años. La ficha española exige anticoncepción desde 1 mes antes hasta 3 años después, evitar alcohol durante el tratamiento y los 2 meses siguientes y no donar sangre hasta 3 años tras la última dosis.
Teratogenia: base molecular y consecuencia práctica
El ácido retinoico regula genes homeobox (HOX) que establecen el eje anteroposterior, la formación de extremidades y la migración de la cresta neural. La embriopatía combina anomalías craneofaciales, cardíacas conotruncales, del sistema nervioso central y del timo. No hay dosis segura durante la organogénesis, de ahí los programas de prevención de embarazo.
Estabilidad y compatibilidad de los tópicos
La tretinoína es fotolábil y el peróxido de benzoílo la oxida, por lo que se aplica de noche y separada de él. El adapaleno es fotoestable, lipófilo y compatible con el peróxido de benzoílo en combinación fija. El trifaroteno, muy selectivo de RAR-γ, dispone de ensayos específicos en acné del tronco.
Del receptor a la molécula y a su efecto clínico
Tres bloques: receptores y ligandos, moléculas agrupadas por generación con su situación en España, y dianas génicas que explican eficacia y toxicidad.
Receptores y ligandos
RAR (α, β, γ)
Receptor del ácido todo-trans-retinoico; RAR-γ predomina en la epidermis- Distribución cutánea
- RAR-γ en torno al 87 %, RAR-α en torno al 13 %; RAR-β apenas detectable
- Ligando natural
- Ácido todo-trans-retinoico (también el 9-cis)
- Fármacos selectivos
- Adapaleno y tazaroteno (β y γ); trifaroteno (γ)
- Implicación
- La selectividad γ concentra el efecto en el queratinocito
RXR (α, β, γ)
Socio de heterodímero de RAR, VDR, receptor tiroideo, PPAR y LXR- Distribución cutánea
- RXR-α en torno al 90 %; RXR-γ no detectable
- Ligando natural
- Ácido 9-cis-retinoico
- Fármaco selectivo
- Bexaroteno
- Implicación
- Efectos tiroideos y lipídicos por interferencia con otros receptores nucleares
Heterodímero RAR-γ/RXR-α
Unidad funcional que gobierna la diferenciación del queratinocito- Dónde actúa
- Elementos de respuesta (RARE) en promotores de genes diana
- Transactivación
- Induce genes de diferenciación y de respuesta a retinoides (p. ej., CRABP-II, genes TIG)
- Transrepresión
- Bloquea AP-1 y NF-κB sin unirse directamente a su ADN
Retinol y retinaldehído
Precursores cosméticos que necesitan conversión enzimática a ácido retinoico- Vía
- Retinol, luego retinaldehído y, por oxidación irreversible, ácido retinoico
- Potencia
- Inferior a la tretinoína; el retinaldehído parece mejor tolerado en estudios pequeños
- Regulación UE
- Límite cosmético de 0,3 % de equivalentes de retinol y 0,05 % en lociones corporales (Reglamento (UE) 2024/996)
Moléculas por generación y situación en España
Tretinoína
Primera generación; pan-agonista RAR, fotolábil- Receptores
- RAR-α, β y γ
- Estabilidad
- Se degrada con la luz y la oxida el peróxido de benzoílo
- Uso tópico
- Acné y fotoenvejecimiento; también combinada con clindamicina
- Uso oral
- Solo en leucemia promielocítica aguda
Isotretinoína oral
Primera generación; profármaco de la tretinoína para acné grave- Mecanismo
- Isomerización intracelular; apoptosis sebocitaria (NGAL); descenso de TLR-2
- Absorción
- Mayor con comida grasa
- Ficha española
- Inicio a 0,5 mg/kg/día; poco beneficio añadido por encima de 120-150 mg/kg acumulados
- PPE
- Anticoncepción 1 mes antes, durante y 1 mes después; prescripción idealmente limitada a 30 días
Alitretinoína
Ácido 9-cis-retinoico: única pan-agonista RAR y RXR en uso- Indicación
- Eccema crónico grave de manos en adultos que no responde a corticoides tópicos potentes
- Presentación
- Cápsulas de 10 y 30 mg (marca y genéricos)
- Gel para Kaposi
- Panretin: autorización retirada en la UE desde el 1 de enero de 2021
- PPE
- Anticoncepción hasta 1 mes después de suspender
Etretinato
Segunda generación; retirado, pero explica las normas de la acitretina- Farmacocinética
- Muy lipófilo; persiste en el tejido adiposo durante años
- Situación
- Sustituido por su metabolito, la acitretina
Acitretina
Segunda generación; psoriasis grave y trastornos de la queratinización- Alcohol
- Favorece la reesterificación a etretinato
- Ficha española
- Anticoncepción 1 mes antes, durante y 3 años después; sin alcohol hasta 2 meses tras suspender
- Donación de sangre
- Prohibida durante el tratamiento y 3 años después
- Mejor rendimiento
- Psoriasis pustulosa y eritrodérmica; en placas, mejor combinada con UVB de banda estrecha o PUVA
Bexaroteno
Tercera generación; agonista selectivo de RXR para linfoma cutáneo T- Indicación
- Manifestaciones cutáneas de linfoma cutáneo T avanzado refractario a al menos un tratamiento sistémico (adultos)
- Efectos de clase
- Hipotiroidismo central (TSH y T4 libre bajas) e hipertrigliceridemia con riesgo de pancreatitis
- Interacción
- Evitar gemfibrozilo, que eleva sus concentraciones
- En España
- Cápsulas de 75 mg comercializadas (incluido un genérico)
Tazaroteno
Tercera generación; profármaco selectivo de RAR-β y RAR-γ- Genes
- Induce genes TIG; reduce marcadores de hiperproliferación e inflamación (K6/K16, MRP8, SKALP)
- Indicación histórica
- Psoriasis en placas leve-moderada hasta el 10 % de superficie corporal
- En España
- Zorac 0,05 % y 0,1 %: sin comercialización y con autorización revocada en 2022 (CIMA)
Adapaleno
Tercera generación; RAR-β y RAR-γ, fotoestable- Ventajas
- Estable a la luz, lipófilo, buena tolerancia
- Combinación
- Fija con peróxido de benzoílo sin pérdida de actividad
- Uso
- Acné; pilar tópico de mantenimiento
Trifaroteno
Selectivo de RAR-γ; autorizado en España desde abril de 2020- Selectividad
- Agonista potente de RAR-γ con afinidad muy inferior por RAR-α y RAR-β
- Indicación
- Acné de cara y/o tronco con numerosos comedones, pápulas y pústulas, desde los 12 años
- Posología
- Capa fina una vez al día, por la noche
- Embarazo
- Contraindicado, como el resto de retinoides tópicos
Dianas génicas y su traducción clínica
Genes homeobox (HOX)
Programan el eje corporal y la morfogénesis: base de la teratogenia- Efecto
- Alteración del patrón anteroposterior, de las extremidades y de la cresta neural
- Clínica
- Embriopatía por retinoides: craneofacial, cardíaca conotruncal, SNC y timo
AP-1 (c-Jun/c-Fos)
La UVB induce c-Jun en horas; los retinoides lo bloquean- Consecuencia
- Menos colagenasa (MMP-1) y otras metaloproteasas
- Clínica
- Efecto antiproliferativo y prevención del fotoenvejecimiento
NF-κB
Transrepresión con descenso de citocinas proinflamatorias- Citocinas
- TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8
- Clínica
- Componente antiinflamatorio en acné y psoriasis
Ornitina descarboxilasa
Enzima limitante de la síntesis de poliaminas- Corrección
- El original la situaba en la vía de la fosfolipasa C: es la vía de las poliaminas
- Efecto
- Menos poliaminas, que favorecen proliferación e inflamación
TLR-2
Receptor de la inmunidad innata que reconoce a Cutibacterium acnes- Efecto
- La isotretinoína reduce la expresión de TLR-2 en monocitos en una semana
- Duración
- El descenso persiste hasta 6 meses tras suspender
- Relevancia
- Posible base de las remisiones prolongadas del acné
Linfoma cutáneo T
Retinoides y rexinoides modulan la respuesta inmunitaria antitumoral- Citocinas
- Desplazamiento Th1: más IL-12 e IFN-γ, menos Th2
- Células
- Más citotoxicidad celular y actividad NK; apoptosis de linfocitos malignos
Fotoenvejecimiento
Cambios histológicos reproducibles con retinoides tópicos- Epidermis
- Estrato córneo más compacto y fino, epidermis viva más gruesa, más gránulos de queratohialina, cuerpos de Odland y filagrina
- Dermis
- Más colágeno I, fibronectina y ácido hialurónico; menos metaloproteasas
- Pigmento
- Dispersión melánica: aclara léntigos y moteado
Psoriasis
Normalización de la queratinización más que inmunosupresión- Monoterapia
- Útil en formas pustulosas y eritrodérmicas; discreta en placas
- Combinación
- Con UVB de banda estrecha (311 nm) o PUVA (Re-PUVA) reduce dosis acumulada de radiación
- Ventaja
- No es inmunosupresor: opción en infecciones crónicas o neoplasias
Contrastes que se preguntan y se confunden
Tres parejas que condicionan la elección y la vigilancia.
Prevención de embarazo: acitretina frente a isotretinoína y alitretinoína
- Anticoncepción previa
- 1 mes antes en los tres
- Tras suspender
- Acitretina: 3 años. Isotretinoína y alitretinoína: 1 mes
- Donación de sangre
- Acitretina: 3 años. Isotretinoína: 1 mes
- Alcohol
- Crítico con acitretina (etretinato); sin esa implicación en las demás
- Varones
- No se exige anticoncepción; sí la prohibición de donar sangre
Bexaroteno frente a acitretina: el receptor marca la toxicidad
- Receptor
- Bexaroteno: RXR selectivo. Acitretina: vía RAR
- Tiroides
- Hipotiroidismo central frecuente con bexaroteno; no esperable con acitretina
- Lípidos
- Hipertrigliceridemia intensa con bexaroteno; moderada y dosis dependiente con acitretina
- Uso principal
- Linfoma cutáneo T frente a psoriasis y trastornos de queratinización
Tretinoína, adapaleno y trifaroteno tópicos
- Receptores
- Pan-RAR frente a RAR-β/γ frente a RAR-γ
- Luz
- Fotolábil frente a fotoestables
- Peróxido de benzoílo
- Incompatible con tretinoína; compatible con adapaleno
- Tronco
- El trifaroteno tiene ensayos pivotales que incluyen el tronco
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios orientativos que no sustituyen al juicio clínico ni a la ficha técnica.
Si mujer de 28 años con psoriasis pustulosa palmoplantar que desea embarazo en los próximos dos años
Evitaría la acitretina: obliga a 3 años de anticoncepción tras suspender y el riesgo de exposición al etretinato no es controlable. Buscaría alternativas según fenotipo y comorbilidad (fototerapia, otros sistémicos o biológicos) y dejaría constancia de la conversación.
Si paciente con micosis fungoide que va a iniciar bexaroteno
Pediría T4 libre, TSH y lípidos en ayunas basales y los repetiría de forma seriada. Como la TSH queda suprimida por mecanismo central, ajustaría la levotiroxina por la T4 libre y valoraría hipolipemiante (fenofibrato, no gemfibrozilo) de forma anticipada según el protocolo del centro.
Si paciente con isotretinoína que presenta una foliculitis y alguien propone doxiciclina
No combinaría tetraciclinas con retinoides orales: la ficha las contraindica por riesgo de hipertensión intracraneal benigna. Elegiría un tratamiento tópico o un antibiótico de otra familia y recordaría evitar suplementos de vitamina A.
Si mujer que descubre un embarazo mientras usaba un retinoide tópico
Suspendería el tópico y explicaría que la absorción sistémica es mínima; desde 2018 se contraindican en el embarazo por precaución, no por un riesgo demostrado. Lo comunicaría a su obstetra para el seguimiento habitual, sin alarmismo.
Si trasplantado renal con carcinomas epidermoides cutáneos múltiples y recurrentes
Valoraría acitretina a dosis bajas como quimioprevención, fuera de ficha técnica y de acuerdo con el equipo de trasplante, advirtiendo del rebote de tumores al suspender. Mantendría fotoprotección estricta y tratamiento de campo.
Si adolescente que se aplica tretinoína y peróxido de benzoílo juntos por la mañana
Separaría los productos: peróxido por la mañana y retinoide por la noche, o cambiaría a una combinación fija de adapaleno y peróxido. Así se evita la oxidación de la tretinoína y se mejora la tolerancia.
Perlas de examen y de consulta
◆RAR-γ es el receptor de la piel
Por eso los retinoides selectivos de RAR-γ mantienen la eficacia en acné y psoriasis.
◆Con bexaroteno, la TSH engaña
El hipotiroidismo es central: se controla y se ajusta por T4 libre.
◆Alcohol más acitretina igual a etretinato
Es el motivo de los 3 años de anticoncepción y de la prohibición de donar sangre.
◆Tetraciclinas y retinoides orales no se combinan
Riesgo de hipertensión intracraneal benigna; tampoco suplementos de vitamina A.
◆Tretinoína de noche y lejos del peróxido
La luz y el peróxido de benzoílo la inactivan; el adapaleno no tiene ese problema.
◆Isotretinoína siempre con comida
La absorción aumenta de forma notable con alimentos grasos.
◆La quimioprevención con acitretina tiene rebote
Los carcinomas reaparecen al suspender; es una decisión de largo plazo.
◆La ODC produce poliaminas, no pertenece a la fosfolipasa C
Error clásico del resumen original que conviene no memorizar.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre el número original (Dermatology World: Directions in Residency, otoño de 2007 (actualizado en julio de 2015)) y septiembre de 2026, con su fuente.
Actualización DermRXPrograma de prevención de embarazo y advertencias neuropsiquiátricas de 2018
El original solo mencionaba la teratogenia. La revisión europea de 2018 actualizó el programa de prevención de embarazo de isotretinoína, alitretinoína y acitretina, añadió advertencias neuropsiquiátricas para los tres y contraindicó por precaución los retinoides tópicos en el embarazo y en mujeres que lo planifican. En la práctica: consentimiento firmado, pruebas de embarazo y prescripción limitada a 30 días.
Fuente: EMA. Updated measures for pregnancy prevention during retinoid use (arbitraje del artículo 31), marzo de 2018; AEMPS, Nota informativa MUH (FV) 6/2018.Actualización DermRXTazaroteno sin autorización vigente en España
El original presentaba el tazaroteno como retinoide de referencia en psoriasis. En España Zorac 0,05 % y 0,1 % gel no está comercializado y su autorización consta como revocada en 2022, de modo que hoy no es una opción prescribible en nuestro medio.
Fuente: CIMA, AEMPS: fichas de Zorac 0,05 % y 0,1 % gel (estado de autorización, consulta de septiembre de 2026).Actualización DermRXTrifaroteno, primer retinoide tópico selectivo de RAR-γ
Autorizado en España desde abril de 2020 para acné de cara y tronco a partir de los 12 años. Un estudio abierto de 52 semanas mostró eficacia progresiva y buena tolerancia en cara y tronco.
Fuente: Ficha técnica AEMPS (CIMA): Aklief 50 microgramos/g crema; Blume-Peytavi U, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(1):166-73. PMID: 31306527.Actualización DermRXAlitretinoína en gel retirada de la UE
El gel de alitretinoína para sarcoma de Kaposi asociado a sida dejó de estar autorizado en la UE el 1 de enero de 2021 por decisión comercial del titular. La alitretinoína oral sigue disponible para eccema crónico grave de manos.
Fuente: EPAR, EMA: Panretin (retirada de la autorización, 2021).Actualización DermRXLímites europeos al retinol cosmético
Los precursores (retinol, acetato y palmitato de retinilo) se limitan a 0,3 % de equivalentes de retinol en productos faciales y otros, y a 0,05 % en lociones corporales, con aplicación desde noviembre de 2025 para nuevos productos y mayo de 2027 para los ya comercializados.
Fuente: Reglamento (UE) 2024/996 de la Comisión (abril de 2024), que modifica los anexos del Reglamento (CE) n.º 1223/2009 sobre productos cosméticos.Actualización DermRXMecanismos de la isotretinoína mejor definidos
Frente a la explicación genérica del original, hoy se conocen dos vías concretas: la apoptosis sebocitaria mediada por NGAL y la normalización de la respuesta TLR-2 de los monocitos, mantenida tras suspender el fármaco.
Fuente: Nelson AM, et al. J Clin Invest. 2008;118(4):1468-78. PMID: 18317594; Dispenza MC, et al. J Invest Dermatol. 2012;132(9):2198-205. PMID: 22513780.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Mariana Phillips, MD (revisado en julio de 2015 por Alina Goldenberg, MD, Emily deGolian, MD, y Sharon Jacob, MD). Review of Retinoid Biology: Part 1. Boards’ Fodder. Dermatology World: Directions in Residency, otoño de 2007 (actualizado en julio de 2015). American Academy of Dermatology.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Fisher GJ, Datta SC, Talwar HS, Wang ZQ, Varani J, Kang S, et al. Molecular basis of sun-induced premature skin ageing and retinoid antagonism. Nature. 1996;379(6563):335-9. PMID: 8552187.
- Sherman SI, Gopal J, Haugen BR, Chiu AC, Whaley K, Nowlakha P, et al. Central hypothyroidism associated with retinoid X receptor-selective ligands. N Engl J Med. 1999;340(14):1075-9. PMID: 10194237.
- Nelson AM, Zhao W, Gilliland KL, Zaenglein AL, Liu W, Thiboutot DM. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin mediates 13-cis retinoic acid-induced apoptosis of human sebaceous gland cells. J Clin Invest. 2008;118(4):1468-78. PMID: 18317594.
- Dispenza MC, Wolpert EB, Gilliland KL, Dai JP, Cong Z, Nelson AM, et al. Systemic isotretinoin therapy normalizes exaggerated TLR-2-mediated innate immune responses in acne patients. J Invest Dermatol. 2012;132(9):2198-205. PMID: 22513780.
- Blume-Peytavi U, Fowler J, Kemény L, Draelos Z, Cook-Bolden F, Dirschka T, et al. Long-term safety and efficacy of trifarotene 50 μg/g cream, a first-in-class RAR-γ selective topical retinoid, in patients with moderate facial and truncal acne. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(1):166-73. PMID: 31306527.
- European Medicines Agency. Updated measures for pregnancy prevention during retinoid use (retinoid-containing medicinal products, Article 31 referral). Ámsterdam: EMA; 2018.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nota informativa de seguridad MUH (FV) 6/2018 sobre retinoides orales y tópicos. Madrid: AEMPS; marzo de 2018.
- Ficha técnica AEMPS (CIMA): Neotigason (acitretina) cápsulas duras.
- Ficha técnica AEMPS (CIMA): Dercutane (isotretinoína) cápsulas blandas.
- Ficha técnica AEMPS (CIMA): Aklief 50 microgramos/g crema (trifaroteno).
- Reglamento (UE) 2024/996 de la Comisión, que modifica el Reglamento (CE) n.º 1223/2009 sobre los productos cosméticos. Diario Oficial de la Unión Europea; abril de 2024.