Imatinib (Glivec®)

🧭 Idea-fuerza

💡 El imatinib es la terapia dirigida del dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP): más del 90 % de estos tumores llevan la translocación t(17;22) que fusiona COL1A1 con PDGFB y produce una activación autocrina del receptor PDGFR-β, que imatinib bloquea. Está autorizado en la UE para el DFSP irresecable, recidivante o metastásico, y se usa de forma neoadyuvante para reducir tumores grandes o en localizaciones comprometidas antes de la cirugía con control de márgenes. Para el dermatólogo también es el fármaco de la mastocitosis sistémica agresiva sin mutación KIT D816V y del síndrome hipereosinofílico con FIP1L1-PDGFRA, y una causa conocida de toxicidad cutánea en pacientes hematológicos.

🧾 Datos terapéuticos

Comprimidos de 100 y 400 mg (Glivec® y genéricos). Inhibidor competitivo del ATP de BCR-ABL, KIT y PDGFR-α/β. Biodisponibilidad 98 %, semivida 18 h (metabolito activo 40 h), metabolismo CYP3A4. Comercializado en España, diagnóstico hospitalario; financiado.

🎯 Indicaciones

Autorizadas (EMA/AEMPS) de interés dermatológico: DFSP irresecable y DFSP recidivante o metastásico no candidato a cirugía (adultos); mastocitosis sistémica agresiva sin mutación KIT D816V o con estado mutacional desconocido; síndrome hipereosinofílico/leucemia eosinofílica crónica con reordenamiento FIP1L1-PDGFRA. Otras: LMC, LLA Ph+, GIST, síndromes mielodisplásicos con PDGFR. Fuera de ficha: DFSP neoadyuvante (uso extendido y recogido en guías), tumor desmoide, fibromatosis, escleroderma/EICH esclerodermiforme (evidencia débil), tumor fibroso solitario.

🧬 Mecanismo de acción

La fusión COL1A1-PDGFB coloca el gen de la cadena B del PDGF bajo el promotor del colágeno I, con sobreproducción de PDGF-BB que activa de forma autocrina el PDGFR-β de las células tumorales. Imatinib bloquea el bolsillo de ATP del receptor e inhibe su señalización (PI3K/AKT, MAPK), con regresión tumoral y fibrosis. La transformación fibrosarcomatosa mantiene la fusión y responde, aunque con menor duración. En la mastocitosis, la mutación KIT D816V confiere resistencia: por eso debe genotiparse antes de usarlo.

⏱️ Tiempo hasta respuesta

Reducción del tamaño palpable desde las 4–8 semanas; respuesta máxima a los 3–6 meses. En los ensayos EORTC y SWOG agrupados (n=24), respuesta objetiva del 46 % con 400 u 800 mg/día; series posteriores sitúan la respuesta en 50–65 % con mediana de duración >1 año en enfermedad irresecable. Como neoadyuvante, 3–6 meses de tratamiento reducen el volumen tumoral en torno al 20–40 % y permiten cirugías menos mutilantes.

💊 Posología y administración

DFSP: la ficha técnica indica 800 mg/día (400 mg cada 12 h); los datos comparativos no muestran mayor eficacia que 400 mg/día, que es la dosis habitual en la práctica (escalar a 800 si progresión). Mastocitosis sin D816V: 400 mg/día (100 mg/día si eosinofilia asociada, con escalada). SHE con FIP1L1-PDGFRA: 100 mg/día, hasta 400 mg. Tomar con alimento y un vaso grande de agua. Neoadyuvante: 3–6 meses y reevaluación por imagen antes de la cirugía (Mohs o exéresis con márgenes amplios). Suspender 1 semana antes de la cirugía si hay riesgo de sangrado; reanudar según cicatrización. Insuficiencia hepática o renal moderada-grave: empezar por la dosis mínima.

⚠️ Efectos adversos

Muy frecuentes: edema periorbitario y periférico, náuseas, diarrea, calambres musculares, fatiga, cefalea, exantema maculopapular (30–40 %), prurito. Frecuentes: citopenias (neutropenia, anemia), elevación de transaminasas, aumento de peso, retención hídrica (derrame pleural, ascitis), hipofosfatemia. Toxicidad cutánea específica: hipopigmentación (por inhibición de KIT en melanocitos, reversible), repigmentación de canas, pustulosis exantemática, erupción liquenoide, SJS/NET y DRESS (raros), porfiria cutánea tarda, pseudoporfiria. Hepatotoxicidad grave rara. Insuficiencia cardiaca en pacientes con cardiopatía previa.

🛠️ Manejo de efectos adversos

Exantema leve-moderado: antihistamínicos y corticoide tópico sin suspender; grave: suspender, prednisona 0,5–1 mg/kg y reintroducir a dosis menor con escalada. SJS/NET o DRESS: suspensión definitiva. Edema: restricción de sal, diuréticos de asa si es sintomático. Calambres: suplementos de calcio/magnesio. Neutropenia grado 3–4 o transaminasas >5× LSN: suspender hasta recuperación y reanudar con reducción de dosis. Hipopigmentación: informar; es reversible.

🧪 Monitorización

Basal: hemograma, bioquímica con función hepática y renal, fosfato, peso, ECG/ecocardiograma si cardiopatía; serología VHB (riesgo de reactivación). Seguimiento: hemograma y función hepática cada 2 semanas el primer mes, mensual hasta el tercero y después trimestral; peso y edemas en cada visita. En DFSP, RM o ecografía basal y a los 3 meses; confirmación molecular de COL1A1-PDGFB (FISH/RT-PCR) antes de iniciar, porque los casos sin fusión no responden.

👩‍⚕️ Poblaciones especiales

Pediatría: autorizado en LMC y LLA; en DFSP infantil (muy raro) se ha usado con buenos resultados en series pequeñas. Embarazo: contraindicado (malformaciones); anticoncepción eficaz. Lactancia: contraindicada. Insuficiencia hepática: precaución, vigilancia estrecha. Insuficiencia renal: comenzar con 400 mg y reducir según tolerancia. Ancianos: más edema; sin ajuste específico.

🔗 Interacciones farmacológicas

Sustrato de CYP3A4: inhibidores potentes (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) elevan sus niveles; inductores (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hipérico, dexametasona) reducen la eficacia hasta un 70 %. Imatinib inhibe CYP3A4 y CYP2D6: aumenta simvastatina, ciclosporina, tacrolimus, pimozida, warfarina (usar HBPM si es posible). Paracetamol a dosis altas: hepatotoxicidad aditiva. Zumo de pomelo: evitar.

🎨 El arte de la Dermatofarmacología

Estado en España: comercializado (Glivec® y genéricos), diagnóstico hospitalario. Posicionamiento en DFSP: la cirugía con control completo de márgenes (Mohs o exéresis con márgenes de 2–3 cm) sigue siendo curativa y de primera elección; imatinib se reserva para tumores irresecables, recidivas múltiples, metástasis y como neoadyuvante en lesiones grandes o faciales. La decisión se toma en comité de sarcomas. Lectura dermatológica: reconocer la hipopigmentación y el exantema por imatinib en pacientes hematológicos evita suspensiones innecesarias de un fármaco que les salva la vida.

🐚 Perlas clínicas

🐚 Sin fusión COL1A1-PDGFB confirmada no hay respuesta: pide FISH antes de prescribir.
🐚 400 mg/día funciona igual que 800 y se tolera mejor: la ficha dice 800, la evidencia no lo exige.
🐚 Neoadyuvante 3–6 meses en DFSP de cara o cuero cabelludo: puede convertir una cirugía mutilante en una conservadora.
🐚 Edema periorbitario matutino es la firma de imatinib; no es alergia.
🐚 Hipopigmentación por imatinib = inhibición de KIT; se recupera al bajar la dosis.
🐚 En mastocitosis, KIT D816V presente = imatinib inútil; piensa en midostaurina o avapritinib.

📚 Bibliografía esencial

1. Rutkowski P, Van Glabbeke M, Rankin CJ, et al. Imatinib mesylate in advanced dermatofibrosarcoma protuberans: pooled analysis of two phase II clinical trials. J Clin Oncol 2010;28:1772-9. PMID: 20194851.
2. Ugurel S, Mentzel T, Utikal J, et al. Neoadjuvant imatinib in advanced primary or locally recurrent dermatofibrosarcoma protuberans: a multicenter phase II DeCOG trial with long-term follow-up. Clin Cancer Res 2014;20:499-510.
3. Saiag P, Grob JJ, Lebbe C, et al. Diagnosis and treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer 2015;51:2604-8.
4. European Medicines Agency. Glivec (imatinib): EPAR y ficha técnica. ema.europa.eu
5. Brazzelli V, et al. Cutaneous adverse reactions to imatinib. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27:1-9.