Genodermatosis: epidermólisis ampollosa, facomatosis, conectivopatías y síndromes tumorales

Lecturas clínicas · DermRX · Dermatology: A Pictorial Review (2.ª ed., 2010) · Actualizada a octubre de 2026

Síntesis propia en español del libro (edición de 2010, Estados Unidos); no es una traducción ni reproduce sus imágenes ni sus preguntas tipo test. Incluye una capa de actualización a octubre de 2026 elaborada por DermRX y citada con sus fuentes. Revisión clínica pendiente: las dosis, indicaciones y disponibilidad deben contrastarse con la ficha técnica vigente antes de aplicarlas.

Fuente: capítulo 14, pp. 221-252 del libro.

Epidermólisis ampollosa hereditaria

La epidermólisis ampollosa (EA) agrupa trastornos en los que un traumatismo mecánico mínimo produce ampollas y erosiones en piel y mucosas por defectos de proteínas epidérmicas o de la unión dermoepidérmica. El libro sigue la clasificación de consenso de 2008, que ordena los tipos por nivel ultraestructural de la ampolla, herencia y clínica (la nomenclatura ha cambiado; véase Actualización a 2026). Rasgos comunes: fragilidad, ampollas, cicatrices, distrofia ungueal, milios y alopecia cicatricial.

• EAS. El defecto de K5/K14 rompe la parte inferior del queratinocito basal. Formas: localizada (antes Weber-Cockayne; palmoplantar, con hiperhidrosis; la más frecuente), generalizada (antes Koebner; AD, predominio en extremidades, queratodermia), Dowling-Meara (AD, desde el nacimiento, vesículas herpetiformes agrupadas sobre base eritematosa anular, distrofia ungueal y afectación oral), con pigmentación moteada (K5), con distrofia muscular (plectina, AR; distrofia de cinturas), con atresia pilórica (plectina o integrina α6β4) y la forma AR por mutación sin sentido homocigota de KRT14. Las formas suprabasales (desmoplaquina, placofilina-1) cursan con acantólisis; el déficit de placofilina-1 (síndrome de fragilidad cutánea) se solapa con las displasias ectodérmicas.
• EAJ. La forma Herlitz (laminina-332 ausente) es grave, generalizada, multisistémica (córnea, vía aérea, tubo digestivo, vía urinaria), con tejido de granulación exuberante, esmalte punteado y muerte precoz. La no Herlitz (laminina-332 o colágeno XVII; antes «GABEB») es más leve, con curación atrófica y esmalte punteado. Otras: con atresia pilórica (integrina α6β4, posible aplasia cutis y malformaciones urinarias), inversa (pliegues), de inicio tardío (sin dermatoglifos) y síndrome laringo-onico-cutáneo (cadena α3 de laminina-332; granulación de conjuntiva y laringe, ronquera).
• EAD dominante. Fibrillas de anclaje reducidas. Variantes generalizada (Cockayne-Touraine; Pasini, con lesiones albopapuloides en tronco), acral, pretibial, pruriginosa (lesiones liquenoides o tipo prurigo), solo ungueal y la dermólisis ampollosa transitoria del recién nacido, que se resuelve en 1-2 años.
• EAD recesiva. Fibrillas de anclaje ausentes. La forma grave generalizada (Hallopeau-Siemens) produce pseudosindactilia «en manopla», contracturas, estenosis esofágica, uretral y anal, glomerulonefritis, amiloidosis renal, miocardiopatía, osteoporosis y carcinoma epidermoide sobre heridas crónicas. Existen formas inversa y centrípeta.
• Síndrome de Kindler. Ampollas desde el nacimiento con poiquilodermia progresiva y fotosensibilidad.

Diagnóstico: biopsia del borde de una ampolla reciente para microscopia electrónica e inmunofluorescencia con mapeo antigénico (ausencia o reducción de la proteína diana), estudio mutacional y valoración digestiva. El libro limita el tratamiento a medidas sintomáticas (véase Actualización a 2026).

Facomatosis: neurofibromatosis y esclerosis tuberosa

NF1. La neurofibromina es un supresor tumoral que frena la actividad de RAS y además modula el AMPc. Criterios del libro (dos o más; revisados en 2021, véase Actualización a 2026): seis o más manchas café con leche (≥1,5 cm tras la pubertad, ≥0,5 cm antes), dos o más neurofibromas o uno plexiforme, efélides en pliegues, glioma óptico, dos o más nódulos de Lisch, lesión ósea característica (displasia del ala del esfenoides, adelgazamiento cortical de huesos largos) y familiar de primer grado afecto.

• Cronología: manchas al nacer o en la lactancia, efélides de pliegues y nódulos de Lisch hacia los 3-5 años, neurofibromas dérmicos en la adolescencia.
• El neurofibroma plexiforme puede ser silente durante años; el glioma de la vía óptica (astrocitoma pilocítico) es el segundo tumor en frecuencia y aparece en la primera infancia.
• Riesgo de tumor maligno de la vaina del nervio periférico, rabdomiosarcoma, leucemia mieloide y otros; dificultades de aprendizaje frecuentes, macrocefalia, escoliosis, displasia tibial, pubertad precoz.
• Variantes: segmentaria (mosaico), Watson y neurofibromatosis-Noonan.
• Manejo multidisciplinar con exploraciones oftalmológicas y neurológicas seriadas; la resonancia magnética (RM) se reserva para alteraciones clínicas, porque la de cribado no es predictiva.

NF2. Diagnóstico por schwannomas vestibulares bilaterales, o familiar afecto con schwannoma unilateral u otros dos tumores (neurofibroma, schwannoma, glioma, meningioma, catarata subcapsular posterior juvenil). Hipoacusia, acúfenos y parálisis facial; los meningiomas son el segundo tumor; la radioterapia aumenta el riesgo de malignización. Histología del schwannoma: zonas Antoni A y B, S-100 positivo.

Esclerosis tuberosa. Hamartina y tuberina regulan conjuntamente mTOR. Tríada clásica (epiloia): epilepsia desde el primer año, déficit intelectual y angiofibromas. Las máculas hipomelanóticas en hoja de fresno son lo más frecuente (90-98 %); los angiofibromas aparecen en el 80 % de los niños. Otros: túberes corticales, astrocitoma subependimario de células gigantes, rabdomiomas cardíacos que regresan, angiomiolipomas renales (70-90 %), hamartomas retinianos, linfangioleiomiomatosis y hoyuelos del esmalte. El libro exige dos criterios mayores o uno mayor y dos menores (criterios revisados; véase Actualización a 2026).

Síndromes vasculares y de sobrecrecimiento

• Von Hippel-Lindau: debuta en la cuarta década. Diagnóstico con más de un hemangioblastoma del SNC, uno más manifestación visceral, o una manifestación con historia familiar. Tipo 1 sin feocromocitoma; tipo 2 con feocromocitoma (2A con poco carcinoma renal, 2B con todo). El libro reproduce el protocolo de cribado de Cambridge (fondo de ojo y ecografía renal anuales, neuroimagen y TC periódicas).
• Ataxia-telangiectasia: la ataxia empieza con la marcha y las telangiectasias conjuntivales y cutáneas aparecen a los 3-6 años. Hipersensibilidad a la radiación ionizante, alfafetoproteína elevada, hipoplasia tímica, déficit humoral y celular. Neoplasias: sobre todo linfomas no Hodgkin y leucemias de estirpe T.
• Telangiectasia hemorrágica hereditaria: criterios de Curaçao (epistaxis recurrentes, telangiectasias en labios, boca, dedos y nariz, lesiones viscerales, familiar de primer grado); tres criterios la hacen definitiva y dos, posible. Las MAV pulmonares o hepáticas con cortocircuito derecha-izquierda son la complicación más grave.
• Proteus: criterios generales obligatorios (distribución en mosaico, curso progresivo, aparición esporádica) más el nevus de tejido conjuntivo (grupo A), o dos del grupo B (nevus epidérmico, sobrecrecimiento desproporcionado, cistoadenomas ováricos bilaterales o adenoma monomorfo parotídeo antes de los 20 años), o tres del grupo C (lipomas o lipohipoplasia, malformaciones vasculares, fenotipo facial).
• Klippel-Trenaunay: tríada de malformación capilar, varices o malformación venosa e hipertrofia de partes blandas u ósea, casi siempre en una pierna; flebolitos, trombosis, tromboflebitis, celulitis, insuficiencia venosa con úlceras. La variante Parkes Weber añade fístulas arteriovenosas.
• Sturge-Weber: mancha en vino de Oporto congénita, unilateral en el 85 %; la afectación de todo el territorio V1 obliga a descartar enfermedad neurológica u ocular. Escala de Roach: I facial y leptomeníngea, II solo facial, III solo leptomeníngea. Convulsiones, hemiparesia, calcificaciones corticales «en raíl de tranvía». Láser de colorante pulsado, anticonvulsivos y control de la presión intraocular.

Trastornos del tejido conjuntivo y defectos dérmicos

El libro incluye además la forma periodontal (antigua VIII, AD; pérdida de dientes permanentes) y reubica las antiguas IX (cutis laxa ligada al X, síndrome del cuerno occipital, por ATP7A) y XI (hipermovilidad articular benigna). La clasificación vigente es la de 2017 (véase Actualización a 2026).

• Osteogénesis imperfecta: fragilidad ósea y masa ósea baja, en un 90 % por COL1A1 o COL1A2, mayoritariamente AD. Tipo I leve con escleróticas azules; II letal perinatal; III progresivo y deformante; IV de gravedad intermedia. Los tipos V-VII no dependen del colágeno (VII por déficit de CRTAP). Otosclerosis con hipoacusia.
• Marfan: AD, fibrilina-1 (FBN1, cromosoma 15). El libro detalla la nosología de Gante de 1996 (criterios mayores en dos sistemas más afectación de un tercero), con ectopia del cristalino, dilatación o disección de la raíz aórtica y ectasia dural como criterios mayores; las estrías no justificadas son un criterio cutáneo menor (véase Actualización a 2026). Betabloqueantes y cirugía.
• Cutis laxa: piel redundante e inelástica. AD por elastina (ELN, curso benigno), AR por fibulina-5 (FBLN5; el tipo I es perinatal y letal por afectación pulmonar; el tipo II asocia laxitud articular y retraso del desarrollo; De Barsy, con opacidad corneal), ligada al X por ATP7A. Hay formas adquiridas (penicilamina, síndrome de Sweet, entre otras). Las tinciones de elástica muestran fibras escasas o fragmentadas.
• Pseudoxantoma elástico: gen ABCC6 (el libro escribe ABCC-5; errata), cromosoma 16p. Calcificación y fragmentación de fibras elásticas en piel, vasos y membrana de Bruch. Pápulas amarillas confluentes «en piel de pollo desplumado» en cuello y flexuras; estrías angioides (85 %), precedidas por la retina en piel de naranja; claudicación, cardiopatía isquémica, hemorragia digestiva (10 %). Histología: fibras elásticas basófilas, fragmentadas y agrupadas en dermis reticular media y profunda. La D-penicilamina causa cuadros similares.
• Buschke-Ollendorff: AD, LEMD3. Dermatofibrosis lenticular diseminada (pápulas del color de la piel o amarillentas en tronco y extremidades) con osteopoiquilosis sin riesgo de fractura; pronóstico normal.
• Hipoplasia dérmica focal (Goltz): dominante ligada al X, letal en varones; PORCN y vía Wnt. Atrofia lineal y telangiectasias en líneas de Blaschko, herniación de grasa, papilomas periorificiales, mano en pinza de langosta, osteopatía estriada, coloboma y anomalías dentales.
• Proteinosis lipoide (Urbach-Wiethe): AR, ECM1. Ronquera desde la infancia por infiltración laríngea, pápulas perladas en el borde palpebral, pápulas céreas, cicatrices acneiformes y calcificaciones temporales en hoz o en judía. Depósito hialino PAS positivo y resistente a diastasa.
• Aplasia cutis congénita: ausencia localizada de piel, a veces de hueso o duramadre; el 65 % en cuero cabelludo. Puede ser aislada o asociarse a malformaciones, cromosomopatías o EA (síndrome de Bart). El síndrome de Adams-Oliver añade defectos terminales transversales de extremidades y cardiopatía. Curación con cicatriz.

Envejecimiento prematuro y fotosensibilidad

• El síndrome de Cockayne se debe a un defecto de la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción; el tipo II (Pena-Shokeir) es prenatal y más grave. Se solapa con xeroderma pigmentoso y tricotiodistrofia.
• Bloom: aumento de intercambios entre cromátidas hermanas; más frecuente en judíos asquenazíes.
• El libro atribuye CSB a ERCC5; el gen correcto es ERCC6 (ERCC5 corresponde a XP-G).

Síndromes con predisposición tumoral

Xeroderma pigmentoso (XP): AR, multigénico. Siete grupos de complementación (A-G) con defecto de reparación por escisión de nucleótidos y la variante (XP-V, POLH) con fallo de la síntesis translesional.

Clínica: envejecimiento cutáneo precoz, queratosis actínicas, carcinomas basocelular y epidermoide, queratoacantomas y melanoma desde la infancia; afectación ocular en el 80 %; neurodegeneración progresiva en los grupos A, D y G. Según el libro, dos tercios fallecen antes de la tercera década. Manejo: fotoprotección estricta, isotretinoína oral a dosis altas, imiquimod o 5-fluorouracilo tópicos, cirugía y revisiones cada 3 meses.

• Muir-Torre: neoplasia sebácea o queratoacantoma más neoplasia visceral.
• Cowden: las lesiones mucocutáneas bastan si son abundantes (p. ej., seis o más pápulas faciales con tres o más triquilemomas).
• MEN 2: el libro propone tiroidectomía total profiláctica a partir de los 5 años en portadores de RET y cribado con calcitonina y metanefrinas.

Inmunodeficiencias primarias y cromosomopatías

Claves de examen

• El nivel de despegamiento define el tipo de EA: queratinocito basal (EAS), lámina lúcida (EAJ), sublámina densa (EAD) y varios planos (Kindler).
• La EAD recesiva grave generalizada asocia pseudosindactilia en manopla, estenosis esofágica y carcinoma epidermoide agresivo sobre heridas crónicas.
• En la esclerosis tuberosa, las máculas hipomelanóticas son el signo cutáneo más precoz y frecuente; el sustrato común es la hiperactivación de mTOR.
• Las helicasas RecQ unen tres síndromes AR: Werner (RECQL2), Bloom (RECQL3) y Rothmund-Thomson (RECQL4).
• Cockayne cursa con fotosensibilidad sin aumento del cáncer cutáneo; el xeroderma pigmentoso, con carcinomas y melanoma desde la infancia.
• Neoplasia sebácea o queratoacantomas múltiples obligan a pensar en Muir-Torre y a estudiar la reparación de errores de emparejamiento.
• Amiloidosis macular o liquenoide interescapular en un paciente joven obliga a descartar MEN 2A; los neuromas mucosos con hábito marfanoide orientan a MEN 2B.

Actualización a 2026

Elaboración de DermRX; no procede del libro.

• Clasificación de la EA (2020). El consenso internacional de 2020 mantiene los cuatro tipos clásicos (simple, juntural, distrófica y Kindler), abandona epónimos como Herlitz, Koebner, Weber-Cockayne o Hallopeau-Siemens en favor de denominaciones descriptivas (p. ej., EAJ grave, EAS localizada) y separa como «otros trastornos con fragilidad cutánea» entidades antes incluidas en la EA. El gen del síndrome de Kindler se denomina hoy FERMT1^[1].
• Tratamientos específicos de la EA. El libro solo contempla cuidados sintomáticos. La EMA autorizó en junio de 2022 el gel de extracto de corteza de abedul (Filsuvez) para heridas de espesor parcial de la EA distrófica y juntural en pacientes de 6 meses o más^[2], y en abril de 2025 la terapia génica tópica beremagén geperpavec (Vyjuvek), con un vector que aporta COL7A1, para heridas de EA distrófica con mutaciones en COL7A1 desde el nacimiento^[3].
• NF1: criterios de 2021 e inhibidores de MEK. Los criterios revisados añaden como criterio la variante patógena heterocigota de NF1, admiten las anomalías coroideas como alternativa a los nódulos de Lisch, exigen que las efélides o las manchas sean bilaterales para no confundirlas con mosaicismo y crean criterios propios para el síndrome de Legius (SPRED1)^[4]. Para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables, la EMA autorizó selumetinib (Koselugo; autorización condicional de junio de 2021, desde 1 año de edad según formulación)^[5] y en julio de 2025 mirdametinib (Ezmekly, desde los 2 años)^[6].
• NF2 y schwannomatosis. El consenso de 2022 sustituye «neurofibromatosis tipo 2» por «schwannomatosis relacionada con NF2» e integra en criterios únicos las schwannomatosis por SMARCB1 y LZTR1, con el estudio genético como pieza central^[7]. El locus de NF2 es 22q12, no 22q11 como indica el libro.
• Esclerosis tuberosa: criterios de 2021 y sirolimus tópico. La actualización de 2021 mantiene el umbral de dos criterios mayores, o uno mayor y dos o más menores, y conserva la variante patógena de TSC1 o TSC2 como criterio diagnóstico independiente; también actualiza las recomendaciones de vigilancia^[8]. El sirolimus en gel (Hyftor), autorizado por la EMA en mayo de 2023, está indicado en angiofibromas faciales asociados a esclerosis tuberosa desde los 6 años^[9].
• Mosaicismos somáticos en el sobrecrecimiento. El síndrome de Proteus se debe a la mutación activadora en mosaico de AKT1 (p.Glu17Lys), no a PTEN^[10]. El síndrome de Sturge-Weber y la mancha en vino de Oporto aislada se asocian a la mutación somática de GNAQ (p.Arg183Gln)^[11]. El síndrome de Klippel-Trenaunay se encuadra hoy en el espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (PROS)^[12].
• Ehlers-Danlos y Marfan. La clasificación internacional de 2017 reconoce 13 subtipos de Ehlers-Danlos con criterios clínicos mayores y menores, confirmación molecular para todos salvo el hipermóvil (sin gen conocido) e incorpora entre otros el subtipo periodontal (C1R, C1S)^[13]. Para Marfan rige la nosología de Gante revisada de 2010, que da peso cardinal a la dilatación o disección de la raíz aórtica y a la ectopia del cristalino, apoyadas por la variante en FBN1 y una puntuación sistémica^[14].
• Nuevas terapias en VHL y progeria. Belzutifan (Welireg), inhibidor de HIF-2α, tiene autorización condicional de la EMA desde febrero de 2025 para adultos con VHL que requieren tratamiento de carcinoma renal localizado, hemangioblastomas del SNC o tumores neuroendocrinos pancreáticos cuando los procedimientos locales no son adecuados^[15]. Lonafarnib (Zokinvy), inhibidor de la farnesiltransferasa, está autorizado desde julio de 2022 para la progeria de Hutchinson-Gilford genéticamente confirmada y ciertas laminopatías progeroides desde los 12 meses^[16].
• Síndrome de hiper-IgE. La forma autosómica dominante clásica (Job) se debe a mutaciones dominantes negativas de STAT3, descritas en 2007, que explican la triada de eccema, abscesos fríos y neumonías con anomalías dentales y esqueléticas^[17]. La localización «4q» del libro está superada.

Fuentes de la actualización

1. Has C, Bauer JW, Bodemer C, et al. Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility. Br J Dermatol. 2020;183(4):614-27. PMID 32017015
2. Agencia Europea de Medicamentos. Filsuvez (extracto de corteza de abedul): EPAR. ema.europa.eu
3. Agencia Europea de Medicamentos. Vyjuvek (beremagén geperpavec): EPAR. ema.europa.eu
4. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-13. PMID 34012067
5. Agencia Europea de Medicamentos. Koselugo (selumetinib): EPAR. ema.europa.eu
6. Agencia Europea de Medicamentos. Ezmekly (mirdametinib): EPAR. ema.europa.eu
7. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: an international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-77. PMID 35674741
8. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. PMID 34399110
9. Agencia Europea de Medicamentos. Hyftor (sirolimus): EPAR. ema.europa.eu
10. Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, et al. A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome. N Engl J Med. 2011;365(7):611-9. PMID 21793738
11. Shirley MD, Tang H, Gallione CJ, et al. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. N Engl J Med. 2013;368(21):1971-9. PMID 23656586
12. Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VE, et al. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015;167A(2):287-95. PMID 25557259
13. Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. PMID 28306229
14. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-85. PMID 20591885
15. Agencia Europea de Medicamentos. Welireg (belzutifan): EPAR. ema.europa.eu
16. Agencia Europea de Medicamentos. Zokinvy (lonafarnib): EPAR. ema.europa.eu
17. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007;357(16):1608-19. PMID 17881745

Conexiones en DermRX

Enlaces a las fichas y herramientas de DermRX citadas en esta lectura; la primera mención de cada una en el texto también está enlazada.

Fichas de fármaco: 5-fluorouracilo · Isotretinoína · Imiquimod · Sirolimus.

Fuente y alcance editorial

Ali A (ed.). Dermatology: A Pictorial Review. 2.ª ed. McGraw-Hill Specialty Board Review. Nueva York: McGraw-Hill Medical; 2010. ISBN 978-0-07-159727-2. Capítulo 14, páginas 221-252. Síntesis en español elaborada para DermRX a partir del texto de la obra aportado para esta lectura; no es una traducción ni sustituye al libro. El cuerpo resume el libro; los apartados «Actualización a 2026» y «Fuentes de la actualización» son elaboración de DermRX, con las fuentes consultadas en octubre de 2026. Revisión clínica individual pendiente. Lectura preparada en octubre de 2026.