Principios de genética para el dermatólogo: herencia, mosaicismo, HLA, cromosomopatías y síndrome de Noonan
Sobre la sección «Nosology of genetics in skin disease; Principles of medical genetics; Histocompatibility antigens and disease association; Genetic counselling; Chromosomal disorders (Autosomal chromosome defects; Sex chromosome defects); Noonan’s syndrome» del capítulo 15, «Genetics and Genodermatoses» (A.D. Irvine y J.E. Mellerio) · Rook’s Textbook of Dermatology, 8.ª ed., 2010
La primera parte del capítulo de genética de Irvine y Mellerio fija el vocabulario: qué significan familiar, hereditario y congénito, cómo se transmiten los rasgos dominantes, recesivos y ligados al X, qué son la penetrancia, la expresividad, la heterogeneidad genética, el mosaicismo, las líneas de Blaschko, la impronta, la disomía uniparental y los síndromes de genes contiguos. Después revisa la asociación entre antígenos HLA y enfermedad cutánea, el consejo genético, las cromosomopatías con expresión en la piel (trisomías 21, 18 y 13, deleciones, Turner, Klinefelter, variantes XYY y X frágil) y el síndrome de Noonan como primera RASopatía. Esta lectura reordena todo eso en decisiones de consulta y lo actualiza a octubre de 2026: qué prueba pedir, cómo se interpreta una variante, qué HLA obliga a genotipar antes de prescribir y qué vigilancia corresponde a cada cromosomopatía.
Obra de referencia: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C (eds.), Rook’s Textbook of Dermatology, 8.ª ed. (Wiley-Blackwell, 2010). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 32 min de lectura.
En 20 segundos
- El dermatólogo no necesita ser genetista, pero sí manejar cuatro conceptos que cambian la conducta: el patrón de herencia que se deduce del árbol familiar, el mosaicismo que explica las lesiones segmentarias y en líneas de Blaschko, la penetrancia y la expresividad que hacen que un progenitor portador parezca sano, y la diferencia entre una variante patógena y una de significado incierto. Con eso se decide a quién se estudia, qué se pide y qué se le puede decir a la familia.
- El estudio genético actual ya no es un cariotipo frente a nada. Ante un cuadro polimalformativo con discapacidad intelectual se pide array-CGH o directamente exoma en trío; ante un fenotipo cutáneo reconocible, un panel dirigido; y ante una lesión segmentaria, secuenciación profunda de piel afectada, porque la variante poscigótica puede no estar en sangre. El rendimiento del exoma y el genoma en niños con sospecha de enfermedad genética ronda el 36-41 %, muy por encima del array.
- La parte de HLA del capítulo, que en 2010 era una tabla de riesgos relativos, hoy tiene utilidad práctica sobre todo en farmacogenética: HLA-B*15:02 y carbamazepina, HLA-B*58:01 y alopurinol, HLA-B*13:01 y dapsona, HLA-A*32:01 y vancomicina, HLA-B*57:01 y abacavir. En psoriasis, HLA-C*06:02 orienta además la elección entre anti-TNF y anti-IL-12/23. El cribado previo evita toxicodermias graves en poblaciones de riesgo.
Claves de la lectura
Familiar, hereditario y congénito no son sinónimos, y la confusión se paga en el consejo
Familiar describe una agregación mayor que la esperada por la prevalencia, hereditario exige transmisión de variantes de una generación a otra y congénito solo significa presente o detectable al nacer. Hay cuadros congénitos no genéticos, como las secuelas de una infección intrauterina o las bridas amnióticas, y genodermatosis que debutan en la edad adulta. La precisión importa porque la familia interpreta cada palabra como una predicción: decir que algo es congénito cuando no es hereditario evita angustia reproductiva innecesaria, y decir que algo es familiar cuando todavía no se conoce el gen deja abierta la puerta a un estudio posterior. En la historia conviene registrar edad de aparición, evolución y antecedentes en tres generaciones antes de etiquetar nada.
El árbol genealógico de tres generaciones sigue siendo la prueba más rentable
Antes de pedir un panel conviene dibujar el pedigrí con los dos sexos, los fallecidos, los abortos y la consanguinidad, y explorar a los progenitores con lámpara de Wood y luz lateral. Un padre con manchas café con leche discretas convierte un caso aparentemente esporádico en familiar; una madre con hipohidrosis en bandas orienta a una displasia ectodérmica ligada al X; una abuela con uñas distróficas y poiquilodermia sugiere un trastorno telomérico. Esa información decide si se pide un panel dirigido o un exoma, si se estudia en trío y cómo se clasifica después una variante dudosa. Sin fenotipo detallado y sin segregación familiar, el laboratorio devuelve con frecuencia variantes de significado incierto que no resuelven nada.
La penetrancia reducida impide tranquilizar a un adulto sano de una familia dominante
En una enfermedad autosómica dominante, cada hijo de un afectado tiene un 50 % de probabilidad de heredar el alelo, pero la expresión puede ser tan leve que pase desapercibida y, en algunos trastornos, nula. Un individuo sin signos puede transmitir la enfermedad a su descendencia, de modo que la exploración normal no equivale a riesgo cero mientras no se conozca su genotipo. La consecuencia práctica es doble: ante una genodermatosis dominante con penetrancia incompleta conviene ofrecer estudio molecular a los familiares de primer grado que planteen descendencia, y evitar frases tranquilizadoras basadas solo en la clínica. La expresividad variable explica además que en una misma familia convivan un caso casi asintomático y otro gravemente afectado.
Toda lesión que sigue las líneas de Blaschko es, hasta demostrar lo contrario, un mosaico
El mosaicismo nace de una mutación poscigótica y se expresa en patrones reconocibles: bandas de Blaschko estrechas o anchas, tablero de ajedrez, filoide o patrón en parche sin respetar la línea media. En las mujeres, la lionización añade un mosaicismo funcional que explica las bandas hipohidróticas de las portadoras de displasia ectodérmica ligada al X o las lesiones lineales de la incontinencia pigmentaria. La consecuencia diagnóstica es directa: en un trastorno segmentario hay que estudiar piel afectada, no solo sangre, porque la fracción alélica en linfocitos puede ser indetectable. La secuenciación profunda de biopsia, o de queratinocitos y fibroblastos cultivados por separado, ha identificado así variantes en GNAQ, GNA11, HRAS, KRAS y UBA1.
El mosaicismo gonadal convierte un caso «de novo» en un riesgo de recurrencia real
Unos progenitores sanos de un niño con una enfermedad dominante aparentemente nueva conservan un riesgo de recurrencia que no es cero, porque la variante puede estar presente en la línea germinal sin expresión somática. Está documentado en el complejo esclerosis tuberosa, en la neurofibromatosis 1, en la eritrodermia ictiosiforme ampollosa y en la incontinencia pigmentaria. Las cifras habituales que se manejan en consejo genético se sitúan en torno al 1 % o algo más, suficiente para ofrecer diagnóstico prenatal o preimplantacional cuando la enfermedad es grave. A la inversa, un paciente con enfermedad segmentaria por mosaicismo puede tener hijos con la forma generalizada si las gónadas están afectadas, y debe saberlo antes de planificar descendencia.
La elección de la prueba depende del fenotipo, no del catálogo del laboratorio
Ante un fenotipo cutáneo reconocible, como una epidermólisis ampollosa o una displasia ectodérmica, el panel dirigido es rápido y barato. Ante un cuadro polimalformativo con discapacidad intelectual o rasgos dismórficos inespecíficos, el array-CGH detecta deleciones y duplicaciones submicroscópicas, y el exoma o el genoma en trío alcanzan rendimientos diagnósticos del 36 % y del 41 % en series pediátricas, frente a cerca del 10 % del array. El cariotipo convencional conserva indicación cuando se sospecha una aneuploidía clásica, una translocación equilibrada o un mosaicismo cromosómico, y en el mosaicismo pigmentario se recomienda estudiar linfocitos y fibroblastos de piel, porque la anomalía puede verse solo en uno de los dos tejidos.
Una variante de significado incierto no es un diagnóstico y no sirve para decidir
Los criterios de la ACMG clasifican las variantes en cinco categorías, y solo las patógenas y probablemente patógenas confirman un diagnóstico molecular. Una variante de significado incierto no debe usarse para iniciar vigilancia oncológica, para excluir a un familiar ni para tomar decisiones reproductivas; se maneja con estudio de segregación, revaluación periódica y, cuando existen, ensayos funcionales. El fenotipo detallado que envía el clínico pesa en la reclasificación, de modo que una buena descripción no es un trámite administrativo. Conviene además advertir a la familia de que la clasificación puede cambiar con los años, en ambos sentidos, y de que eso obliga a mantener el contacto con la unidad de genética clínica.
El valor actual del HLA en dermatología está sobre todo en la prescripción
La asociación clásica entre antígenos HLA y enfermedad, con riesgos relativos moderados, tiene poco uso diagnóstico individual. Lo que sí cambia la conducta es la farmacogenética: HLA-B*15:02 antes de carbamazepina en personas de origen han, tailandés o malayo, HLA-B*58:01 antes de alopurinol en población asiática, HLA-B*13:01 antes de dapsona en población china o del sudeste asiático, donde su presencia multiplica por más de veinte el riesgo de síndrome de hipersensibilidad, HLA-A*32:01 en la reacción por vancomicina y HLA-B*57:01 antes de abacavir. En psoriasis, el estado de HLA-C*06:02 predice una respuesta distinta a adalimumab y a ustekinumab y puede orientar la primera elección de biológico.
En el síndrome de Down la piel concentra buena parte de la comorbilidad tratable
La revisión sistemática disponible recoge prevalencias llamativas: onicomicosis en torno al 25 %, siringomas en el 21 %, dermatitis atópica cerca del 20 %, alopecia areata en el 7 % con tendencia a formas extensas, psoriasis e ictiosis en torno al 5 %, hidradenitis supurativa en el 3 % con debut precoz, y elastosis perforante serpiginosa descrita de forma repetida. La xerosis y la liquenificación son casi universales desde la adolescencia y la foliculitis presternal por Malassezia es frecuente. No hay guías específicas de cribado ni de uso de inmunomoduladores sistémicos en esta población, de modo que el tratamiento sigue las pautas generales, con atención a la comorbilidad tiroidea autoinmune, a la obesidad y a las dificultades de comunicación durante la exploración.
Noonan se distingue de Turner por el cariotipo, el sexo y el defecto cardíaco
El síndrome de Noonan es autosómico dominante, afecta a ambos sexos y asocia estenosis pulmonar o miocardiopatía hipertrófica, mientras que en el síndrome de Turner el cariotipo es 45,X o un mosaico y predomina la coartación de aorta y la válvula aórtica bicúspide. La piel orienta: queratosis pilar atrófica de las cejas, pelo rizado y grueso, linfedema de pies y piernas más intenso que en Turner, nevos múltiples y, en la variante con lentigos múltiples por PTPN11, un lentiginado profuso. El diagnóstico se confirma con panel de RASopatías, que hoy incluye PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, RIT1, LZTR1 y otros genes de incorporación reciente, y debe cubrir también NF1 por el solapamiento con la neurofibromatosis-Noonan.
Conceptos, cromosomopatías y RASopatías, uno a uno
Lo que el dermatólogo necesita reconocer, confirmar y vigilar en cada apartado de esta primera parte del capítulo.
Patrones de herencia y mecanismos básicos
Herencia autosómica dominante
riesgo del 50 % por embarazo- Clínica
- Afecta a ambos sexos y suele aparecer en varias generaciones; la gravedad y la edad de inicio varían mucho dentro de la misma familia. Ejemplos cutáneos: neurofibromatosis 1, esclerosis tuberosa, enfermedad de Darier, telangiectasia hemorrágica hereditaria.
- Diagnóstico
- Pedigrí con transmisión vertical y estudio molecular dirigido; hasta la mitad de los casos de algunos trastornos son mutaciones nuevas, por lo que la ausencia de antecedentes no excluye el patrón.
- Manejo
- Explorar y, si procede, genotipar a los familiares de primer grado; informar del 50 % de riesgo por embarazo y de la posibilidad de penetrancia reducida antes de dar por sano a un adulto asintomático.
Herencia autosómica recesiva
riesgo del 25 % entre hermanos- Clínica
- Suele presentarse en un único hijo de padres sanos, con frecuencia en el contexto de consanguinidad o de poblaciones con efecto fundador; tiende a ser más grave y de inicio más precoz que las formas dominantes.
- Diagnóstico
- Hay que demostrar dos variantes en trans, lo que exige estudiar a ambos progenitores; una sola variante patógena en heterocigosis no explica el cuadro.
- Manejo
- Informar del 25 % de recurrencia en cada embarazo de la pareja, ofrecer estudio de portadores a los hermanos y plantear diagnóstico prenatal o preimplantacional en las formas graves.
Herencia recesiva ligada al X
varones afectados, mujeres portadoras- Clínica
- Afecta casi solo a varones, con transmisión por mujeres sanas; algunas portadoras muestran signos leves o segmentarios por inactivación sesgada del cromosoma X, como la hipohidrosis en bandas o la ictiosis ligada al X.
- Diagnóstico
- Patrón de varones afectados en distintas generaciones por vía materna y ausencia de transmisión de padre a hijo varón; confirmación molecular y estudio de portadoras en la familia.
- Manejo
- La portadora transmite a la mitad de sus hijos varones y a la mitad de sus hijas como portadoras; el varón afectado tiene todas sus hijas portadoras y ningún hijo varón afectado.
Herencia dominante ligada al X
incontinencia pigmentaria- Clínica
- Afecta a varones hemicigotos y a mujeres heterocigotas; en varios trastornos es letal en el varón, de modo que en la práctica solo se ven mujeres, con lesiones distribuidas en líneas de Blaschko por mosaicismo funcional.
- Diagnóstico
- Antecedentes de abortos de varones en la familia, lesiones lineales en la madre y confirmación molecular; la exploración cuidadosa de la madre con lámpara de Wood suele ser reveladora.
- Manejo
- La mujer afectada transmite a la mitad de sus hijas e hijos, con alta probabilidad de pérdida fetal masculina; conviene derivar a genética clínica antes de nuevos embarazos.
Herencia mitocondrial
transmisión materna- Clínica
- El ADN mitocondrial codifica proteínas de la cadena respiratoria y produce sobre todo enfermedad muscular, neurológica y oftalmológica; la expresión cutánea es escasa, aunque se describen alopecia, canicie precoz y lipomatosis múltiple simétrica.
- Diagnóstico
- Estudio del ADN mitocondrial, preferiblemente en músculo o en orina además de sangre, porque la heteroplasmia varía entre tejidos y puede ser indetectable en linfocitos.
- Manejo
- Consejo específico: transmite solo la madre, a todos sus hijos, y el porcentaje de heteroplasmia hace muy difícil predecir la gravedad en la descendencia.
Mosaicismo y líneas de Blaschko
variante poscigótica- Clínica
- Lesiones en bandas estrechas o anchas, en tablero de ajedrez, filoides o en parche; la gravedad depende de la proporción de células mutadas y del tejido afectado. Incluye nevos epidérmicos, mosaicismo pigmentario y formas segmentarias de enfermedades dominantes.
- Diagnóstico
- Secuenciación profunda de piel afectada, comparada con piel sana o sangre del mismo paciente; en el mosaicismo pigmentario, cariotipo de linfocitos y de fibroblastos cutáneos.
- Manejo
- Buscar afectación extracutánea cuando el mosaicismo pigmentario es extenso, informar del riesgo de transmisión si hay afectación gonadal y tratar la lesión según su naturaleza, no según el patrón.
Conceptos que cambian el consejo genético
Mosaicismo gonadal
recurrencia tras un caso «de novo»- Clínica
- Progenitores sin signos que tienen más de un hijo afectado por una enfermedad dominante; descrito en esclerosis tuberosa, neurofibromatosis 1, eritrodermia ictiosiforme ampollosa e incontinencia pigmentaria.
- Diagnóstico
- Sospecha ante dos hermanos afectados con padres sanos; puede confirmarse buscando la variante a baja fracción alélica en semen o en varios tejidos del progenitor.
- Manejo
- No dar un riesgo de recurrencia nulo: se maneja una cifra en torno al 1 % o superior según la enfermedad, y se ofrece diagnóstico prenatal o preimplantacional si el cuadro es grave.
Impronta genómica y disomía uniparental
origen parental del alelo- Clínica
- Algunos loci se expresan solo según el progenitor del que proceden, por metilación diferencial; la disomía uniparental, con los dos cromosomas de un par procedentes del mismo progenitor, produce cuadros como el síndrome de Prader-Willi.
- Diagnóstico
- Estudio de metilación específico, que no detectan ni el panel ni el exoma convencional; hay que pedirlo cuando el fenotipo sugiere un trastorno de impronta.
- Manejo
- El consejo cambia según el mecanismo: la disomía uniparental tiene un riesgo de recurrencia muy bajo, mientras que una microdeleción heredada puede repetirse con probabilidad alta.
Síndromes de genes contiguos
deleción Xp22.3 y otras- Clínica
- Una deleción que abarca varios genes vecinos combina cuadros que parecen inconexos: ictiosis ligada al X con hipogonadismo hipogonadotrópico y anosmia, condrodisplasia punteada, albinismo ocular o discapacidad intelectual.
- Diagnóstico
- Array-CGH o MLPA del locus de la esteroide sulfatasa; una ictiosis ligada al X con rasgos añadidos obliga a descartar una deleción más amplia.
- Manejo
- Valoración endocrinológica, oftalmológica y del neurodesarrollo según los genes incluidos, y estudio de la madre como portadora de la deleción.
Penetrancia y expresividad
por qué un portador parece sano- Clínica
- La penetrancia mide con qué frecuencia el genotipo produce algún signo, y la expresividad, cuánto varía la gravedad; ambas explican familias con un caso grave y varios apenas reconocibles.
- Diagnóstico
- La exploración detallada del progenitor, con luz de Wood y revisión de uñas, boca y cuero cabelludo, reclasifica muchos casos aparentemente esporádicos como familiares.
- Manejo
- No excluir a un familiar por una exploración normal cuando existe una variante conocida en la familia: en ese caso se ofrece estudio dirigido de la variante.
Heterogeneidad genética
mismo fenotipo, genes distintos- Clínica
- Cuadros clínicamente indistinguibles pueden deberse a genes diferentes, con historias naturales y herencias distintas; el ejemplo clásico del capítulo es la separación entre la ictiosis dominante y la ligada al X.
- Diagnóstico
- Justifica el panel multigén frente al estudio de un solo gen, y explica por qué un resultado negativo en un gen no cierra el diagnóstico.
- Manejo
- El gen identificado, no el nombre clínico, es el que determina el riesgo de recurrencia, la vigilancia asociada y, cada vez más, la opción terapéutica dirigida.
Doble impacto de Knudson
segunda mutación somática- Clínica
- En los síndromes hereditarios de predisposición tumoral, la variante germinal en un gen supresor no basta: el tumor aparece cuando una mutación somática inactiva el segundo alelo, lo que explica el inicio en la edad adulta y la distribución focal de las lesiones.
- Diagnóstico
- Demostrado en neurofibromatosis 1 y en esclerosis tuberosa, entre otros; en el tumor se detecta la pérdida del alelo normal que no está en la sangre.
- Manejo
- Fundamenta la vigilancia periódica de por vida en los portadores y la prudencia con la radiación ionizante diagnóstica innecesaria.
HLA, farmacogenética y pruebas genéticas
HLA y asociación de enfermedad
riesgo relativo, no diagnóstico- Clínica
- El capítulo recoge asociaciones clásicas: B8 y DR3 con dermatitis herpetiforme, Cw6 con psoriasis, B27 con artritis reactiva y artropatía psoriásica axial, DR3 o DR4 con penfigoide gestacional.
- Diagnóstico
- Son asociaciones poblacionales con valor predictivo individual bajo; salvo en situaciones muy concretas no sirven para confirmar ni descartar un diagnóstico en un paciente.
- Manejo
- No pedir tipaje HLA como prueba diagnóstica de rutina en psoriasis o en dermatitis herpetiforme; su indicación actual es farmacogenética o de investigación.
HLA-B*15:02 y carbamazepina
cribado antes de prescribir- Clínica
- Alelo asociado a síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica por carbamazepina y oxcarbazepina, con prevalencia alta en poblaciones han, tailandesa, malaya y de otras zonas del sudeste asiático.
- Diagnóstico
- Genotipado previo recomendado por el consorcio CPIC y recogido en las fichas técnicas europeas en pacientes con ascendencia de esas poblaciones.
- Manejo
- Si es positivo, no iniciar carbamazepina ni oxcarbazepina salvo ausencia absoluta de alternativa; en europeos el alelo relevante para reacciones graves es HLA-A*31:01.
HLA-B*13:01 y dapsona
síndrome de hipersensibilidad- Clínica
- El síndrome de hipersensibilidad a la dapsona aparece en el 0,5-3,6 % de los tratados y tiene una mortalidad en torno al 10 %; el alelo multiplica el riesgo unas veinte veces.
- Diagnóstico
- El genotipado tiene sensibilidad y especificidad en torno al 85 % en las series originales en lepra; el alelo es frecuente en población china, india y del sudeste asiático, y prácticamente ausente en europeos y africanos.
- Manejo
- En pacientes de esas poblaciones conviene genotipar antes de pautar dapsona; en cualquier caso, hemograma y transaminasas basales, cribado de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y vigilancia estrecha las primeras seis semanas.
HLA-A*32:01 y vancomicina
DRESS- Clínica
- Alelo fuertemente asociado a reacción con eosinofilia y síntomas sistémicos por vancomicina en población de ascendencia europea; en los portadores expuestos, el cuadro aparece casi siempre en las cuatro primeras semanas.
- Diagnóstico
- Útil sobre todo para imputar el fármaco cuando el paciente recibe antibioterapia combinada y hay que decidir qué retirar y qué conservar.
- Manejo
- Suspender la vancomicina, tratar el DRESS según gravedad y dejar constancia en la historia; el resultado permite mantener los demás antibióticos del esquema.
HLA-C*06:02 y elección de biológico en psoriasis
biomarcador de respuesta- Clínica
- Es el principal alelo de susceptibilidad a la psoriasis y se asocia a inicio precoz, afectación en gotas y menor frecuencia de artropatía.
- Diagnóstico
- En una cohorte británica de más de mil pacientes, los negativos para HLA-C*06:02 respondieron mejor a adalimumab que a ustekinumab, con diferencias mayores en los que tenían artritis psoriásica.
- Manejo
- No es una prueba de uso sistemático en España, pero ilustra hacia dónde va la selección de biológico; hoy la decisión sigue basándose en comorbilidad, artropatía, embarazo y preferencias del paciente.
Panel, exoma, genoma y array
rendimiento diagnóstico- Clínica
- El panel dirigido rinde más cuando el fenotipo cutáneo es reconocible; el exoma y el genoma, cuando hay rasgos dismórficos, afectación multisistémica o discapacidad intelectual sin hipótesis clara.
- Diagnóstico
- En metanálisis de series pediátricas, el rendimiento diagnóstico fue del 41 % para el genoma y del 36 % para el exoma, frente al 10 % del array-CGH, y el estudio en trío duplicó la probabilidad de diagnóstico respecto al caso aislado.
- Manejo
- Pedir la prueba desde la unidad que podrá interpretarla y hacer el consejo, remitir fenotipo detallado y fotografías, y acordar de antemano qué se hace con los hallazgos incidentales.
Cromosomopatías autosómicas con expresión cutánea
Síndrome de Down
trisomía 21 · 1 de cada 700 nacidos- Clínica
- Xerosis y liquenificación desde la adolescencia, foliculitis presternal e interescapular por Malassezia, queilitis y lengua escrotal, acrocianosis y livedo, siringomas periorbitarios, elastosis perforante serpiginosa, onicomicosis frecuente y alopecia areata extensa.
- Diagnóstico
- Clínico y citogenético; conviene recordar que un 5 % se debe a translocación robertsoniana, lo que obliga a estudiar a los progenitores por el riesgo de recurrencia.
- Manejo
- Tratar cada dermatosis con las pautas generales; vigilar tiroiditis autoinmune y celiaquía asociadas, revisar la adherencia y adaptar la exploración y la información al nivel de comprensión del paciente.
Trisomía 18
síndrome de Edwards- Clínica
- Retraso grave del crecimiento, occipucio prominente y micrognatia, manos cerradas con dedos superpuestos, pies en mecedora; en la piel, cutis laxa cervical, hipertricosis de frente y dorso y hemangiomas capilares.
- Diagnóstico
- Cariotipo; las formas en mosaico son más leves y pueden presentarse con mosaicismo pigmentario de tipo hipomelanosis de Ito.
- Manejo
- Cuidados paliativos y acompañamiento familiar en la forma completa, dada la supervivencia muy limitada; el papel del dermatólogo es sobre todo reconocer el patrón pigmentario que obliga a cariotipar.
Trisomía 13
síndrome de Patau- Clínica
- Holoprosencefalia con frente inclinada, microftalmía, labio y paladar hendidos, pies en mecedora; en la piel, aplasia cutis del cuero cabelludo, anomalías vasculares frontales y uñas hiperconvexas.
- Diagnóstico
- Cariotipo; en torno al 20 % de los casos un progenitor es portador de una translocación, lo que condiciona el consejo.
- Manejo
- La aplasia cutis extensa requiere cuidado local y valoración del riesgo de hemorragia o infección; la supervivencia más allá de los seis meses es excepcional.
Deleción 5p
cri du chat- Clínica
- Llanto agudo característico, microcefalia y discapacidad intelectual; en la piel, apéndices preauriculares y canicie precoz, sin un patrón dermatológico constante.
- Diagnóstico
- Array-CGH, que ha sustituido al cariotipo para delimitar el tamaño de la deleción y correlacionarlo con el fenotipo.
- Manejo
- Seguimiento del neurodesarrollo y apoyo familiar; el dermatólogo interviene de forma puntual y debe evitar atribuir a la cromosomopatía dermatosis comunes tratables.
Deleción 4p
Wolf-Hirschhorn- Clínica
- Microcefalia, hipospadias, malformaciones múltiples con labio o paladar hendido y pabellones de implantación baja; defectos del cuero cabelludo en algunos casos.
- Diagnóstico
- Array-CGH o cariotipo con FISH para delimitar la deleción del brazo corto del cromosoma 4; el perfil facial descrito como «casco de guerrero griego» orienta la sospecha en el lactante.
- Manejo
- Manejo multidisciplinar; el defecto de cuero cabelludo se trata como una aplasia cutis, con curas conservadoras salvo exposición de duramadre o vaso.
Mosaicismo pigmentario
antes «hipomelanosis de Ito»- Clínica
- Hipopigmentación o hiperpigmentación en líneas de Blaschko, remolinos o parches; es un signo, no una enfermedad. Alrededor de la mitad de los casos publicados tienen manifestaciones extracutáneas, sobre todo neurológicas y musculoesqueléticas.
- Diagnóstico
- Luz de Wood para delimitar el patrón y cariotipo en linfocitos y en fibroblastos de piel afectada; en las series revisadas, el 42 % de los estudiados tenían cariotipo anómalo, con frecuencia en mosaico.
- Manejo
- Exploración neurológica y del desarrollo en todos los casos, también sin síntomas, y derivación a genética; el tratamiento cutáneo es innecesario salvo por motivos estéticos.
Anomalías de los cromosomas sexuales
Síndrome de Turner
45,X y mosaicos · 1 de cada 2.500 niñas- Clínica
- Talla baja, pterigium colli, implantación baja del pelo, tórax ancho con pezones separados, cubitus valgus, uñas hipoplásicas, linfedema congénito de manos y pies, tendencia queloidea y nevos melanocíticos numerosos.
- Diagnóstico
- Cariotipo con recuento suficiente de metafases para detectar mosaicismo; la guía internacional de 2024 recomienda además buscar material del cromosoma Y por el riesgo de gonadoblastoma.
- Manejo
- Hormona de crecimiento y después estrogenización, con seguimiento cardiológico de aorta de por vida; revisión cutánea periódica de los nevos, sobre todo durante el tratamiento con hormona de crecimiento, y prevención de queloides en cualquier cirugía.
Síndrome de Klinefelter
47,XXY · 1 de cada 600 varones- Clínica
- Testículos pequeños, hipogonadismo hipergonadotrópico, ginecomastia, vello corporal escaso y proporciones eunucoides; en la piel destacan las úlceras de pierna de aparición precoz y la enfermedad tromboembólica venosa.
- Diagnóstico
- Cariotipo ante úlcera venosa en un varón joven con hipogonadismo, ginecomastia o infertilidad; la guía europea de andrología subraya que la mayoría de los casos siguen sin diagnosticarse.
- Manejo
- Testosterona sustitutiva, estudio de fertilidad antes de la sustitución y manejo de la úlcera con compresión y cuidado de heridas; vigilar el riesgo aumentado de lupus eritematoso sistémico y de síndrome de Sjögren por efecto de dosis del cromosoma X.
Síndrome XYY
47,XYY- Clínica
- Varones de talla alta con acné noduloquístico de intensidad desproporcionada y, en algunas series antiguas, dificultades de conducta y aprendizaje cuya interpretación histórica estuvo muy sesgada.
- Diagnóstico
- Cariotipo, que solo se plantea ante un acné grave resistente con talla muy alta o rasgos del neurodesarrollo; la mayoría de los portadores nunca se diagnostican.
- Manejo
- Isotretinoína en el acné noduloquístico con las precauciones habituales, incluida la vigilancia del estado de ánimo, y apoyo educativo si existen dificultades de aprendizaje.
Variantes XXYY y XXXXY
polisomías- Clínica
- Comparten los rasgos de Klinefelter con mayor gravedad: vello escaso, angiomas cutáneos múltiples, acrocianosis y enfermedad vascular periférica precoz en el XXYY; en el XXXXY, hipotricosis, hipogenitalismo y limitación de la pronación del codo.
- Diagnóstico
- Cariotipo convencional, que muestra la polisomía; el fenotipo es tanto más grave cuanto mayor es el número de cromosomas X supernumerarios, con mayor afectación del neurodesarrollo.
- Manejo
- Seguimiento endocrinológico y del neurodesarrollo; el dermatólogo trata las lesiones vasculares y la xerosis y orienta sobre el riesgo de úlceras de pierna.
Síndrome X frágil
expansión CGG en FMR1- Clínica
- Discapacidad intelectual con cara alargada, orejas grandes y macroorquidia pospuberal; la piel es fina y elástica, con hiperlaxitud articular y pies planos por alteración leve del tejido conjuntivo.
- Diagnóstico
- Estudio molecular de la expansión y del estado de metilación de FMR1, no cariotipo ni cultivo en medio pobre en folato como se hacía en el pasado.
- Manejo
- Derivación a genética para estudio de portadoras en la familia, por el riesgo de insuficiencia ovárica precoz y de síndrome de temblor-ataxia en premutados.
Síndrome de Noonan y RASopatías afines
Síndrome de Noonan
PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1- Clínica
- Talla baja, cuello corto y ancho, hipertelorismo con ptosis y epicanto, implantación baja del pelo posterior, criptorquidia en el 70 % de los varones, estenosis pulmonar o miocardiopatía hipertrófica y diátesis hemorrágica.
- Diagnóstico
- Panel de RASopatías ampliado, que las recomendaciones recientes aconsejan extender más allá de los genes clásicos e incluir NF1; PTPN11 explica cerca de la mitad de los casos y SOS1 hasta un 28 %.
- Manejo
- Ecocardiograma al diagnóstico y seguimiento cardiológico, estudio de coagulación antes de cualquier cirugía dermatológica, cribado auditivo y oftalmológico, y hormona de crecimiento para la talla baja con vigilancia del riesgo tumoral.
Signos cutáneos de Noonan
la piel como pista diagnóstica- Clínica
- Queratosis pilar atrófica de las cejas, con pérdida del tercio externo, pelo grueso, rizado y de crecimiento lento, hipertricosis fina en mejillas y hombros, linfedema de pies y piernas más intenso que en Turner y leucoqueratosis de labios y encías.
- Diagnóstico
- La combinación de queratosis pilar atrófica facial y pelo rizado en un niño con talla baja y soplo obliga a pensar en una RASopatía antes que en una queratosis pilar banal.
- Manejo
- Emolientes y queratolíticos suaves, láser vascular o de colorante pulsado en el eritema facial residual, y medidas de compresión y cuidado cutáneo en el linfedema.
Noonan con lentigos múltiples
antes síndrome LEOPARD · PTPN11- Clínica
- Lentigos profusos en cara, cuello y tronco que aparecen en la infancia y aumentan con los años, sobre un fenotipo Noonan con sordera neurosensorial, anomalías genitales y miocardiopatía hipertrófica más frecuente que en el Noonan clásico.
- Diagnóstico
- Variantes específicas de PTPN11, distintas de las del Noonan clásico y con efecto contrario sobre la actividad de la fosfatasa SHP-2; también RAF1 y BRAF.
- Manejo
- Ecocardiograma y audiometría obligados; los lentigos no requieren tratamiento y no son premalignos, aunque conviene vigilar el conjunto del fenotipo pigmentario.
Síndrome cardiofaciocutáneo
BRAF, MAP2K1, MAP2K2, KRAS- Clínica
- La RASopatía con piel más llamativa: hiperqueratosis difusa y queratosis pilar extensa, ictiosis, cejas ausentes, pelo muy escaso, rizado y frágil, hemangiomas y nevos múltiples, junto a discapacidad intelectual más marcada que en Noonan.
- Diagnóstico
- Panel de RASopatías; la separación clínica respecto a Noonan y Costello es difícil en el lactante y depende del gen.
- Manejo
- Emolientes y queratolíticos intensivos a diario, cuidado del cuero cabelludo y de las uñas, seguimiento cardiológico y nutricional estrecho, y apoyo precoz al neurodesarrollo con logopedia y fisioterapia.
Síndrome de Costello
HRAS- Clínica
- Papilomas perinasales y perianales característicos, piel laxa y redundante en manos y pies con pliegues profundos, queratodermia palmoplantar, pelo rizado y papilomatosis oral; dificultades de alimentación graves en el lactante.
- Diagnóstico
- Estudio de HRAS dentro del panel de RASopatías; el reconocimiento importa porque la vigilancia tumoral es distinta y más intensa que la del síndrome de Noonan clásico.
- Manejo
- Vigilancia de rabdomiosarcoma, neuroblastoma y carcinoma vesical en la infancia y adolescencia, con ecografía abdominal periódica y atención a la hematuria; tratamiento sintomático de los papilomas.
Neurofibromatosis-Noonan
solapamiento con NF1- Clínica
- Manchas café con leche y efélides axilares junto a rasgos faciales y cardíacos de Noonan; algunos pacientes desarrollan neurofibromas y otros no.
- Diagnóstico
- Variantes en NF1 en la mayoría de los casos, lo que exige que el panel de RASopatías incluya este gen y que el panel de neurofibromatosis incluya los genes de Noonan.
- Manejo
- Vigilancia propia de la neurofibromatosis 1, con revisión cutánea y oftalmológica y derivación rápida ante un neurofibroma plexiforme doloroso o que crece, más el seguimiento cardiológico de la RASopatía.
Contrastes que resuelven la duda
Las comparaciones que más a menudo cambian el diagnóstico o la elección de tratamiento.
Síndrome de Turner frente a síndrome de Noonan
- Base genética
- 45,X o mosaico frente a variante dominante en la vía RAS-MAPK
- Sexo afectado
- solo mujeres frente a ambos sexos por igual
- Cardiopatía típica
- coartación de aorta y válvula bicúspide frente a estenosis pulmonar y miocardiopatía hipertrófica
- Gónadas
- disgenesia gonadal con amenorrea primaria frente a función gonadal conservada, con criptorquidia en el varón
- Piel
- nevos numerosos y queloides frente a queratosis pilar atrófica, pelo rizado y linfedema más intenso
- Prueba
- cariotipo con búsqueda de material Y frente a panel de RASopatías que incluya NF1
Herencia dominante frente a recesiva en la consulta
- Pedigrí
- transmisión vertical en varias generaciones frente a caso aislado con padres sanos
- Riesgo por embarazo
- 50 % para la descendencia del afectado frente a 25 % entre hermanos de la pareja portadora
- Consanguinidad
- irrelevante frente a factor de riesgo mayor, igual que el aislamiento poblacional
- Gravedad
- variable, a menudo más leve y de inicio tardío frente a formas graves y precoces
- Estudio molecular
- una variante en heterocigosis basta frente a necesidad de demostrar dos variantes en trans
- A quién se estudia
- familiares de primer grado del afectado frente a pareja del afectado y hermanos como portadores
Mosaicismo somático frente a mosaicismo gonadal
- Dónde está la variante
- en una parte de los tejidos somáticos frente a en la línea germinal, con o sin afectación somática
- Expresión clínica
- lesiones segmentarias o en líneas de Blaschko frente a ausencia de signos en el portador
- Sospecha
- distribución no aleatoria de las lesiones frente a dos hermanos afectados con padres sanos
- Dónde se detecta
- piel afectada por secuenciación profunda frente a semen o varios tejidos a baja fracción alélica
- Riesgo para los hijos
- bajo si las gónadas no están afectadas frente a riesgo de repetición en cada embarazo
- Qué se ofrece
- información y seguimiento frente a diagnóstico prenatal o preimplantacional si la enfermedad es grave
Cariotipo frente a array-CGH frente a exoma
- Qué detecta
- aneuploidías y reordenamientos visibles frente a deleciones y duplicaciones submicroscópicas frente a variantes de secuencia
- Indicación típica
- sospecha de trisomía o de mosaicismo cromosómico frente a cuadro polimalformativo sin hipótesis frente a fenotipo sugestivo de monogénico
- Rendimiento en niños
- limitado al diagnóstico sospechado frente a en torno al 10 % frente al 36-41 % del exoma y el genoma
- Mosaicismo
- detectable si se cuentan metafases suficientes frente a detectable con fracción alta frente a requiere secuenciación profunda de tejido afectado
- Translocación equilibrada
- la detecta frente a no la detecta frente a no la detecta de forma fiable
- Coste e interpretación
- bajo y sencillo frente a intermedio frente a alto, con variantes de significado incierto y hallazgos incidentales
Variante patógena frente a variante de significado incierto
- Clasificación
- patógena o probablemente patógena frente a categoría intermedia de los criterios ACMG
- Valor diagnóstico
- confirma el diagnóstico molecular frente a no confirma ni excluye nada
- Estudio familiar
- permite estudio dirigido en familiares frente a no debe usarse para incluir ni excluir a nadie
- Decisiones reproductivas
- sirve para diagnóstico prenatal o preimplantacional frente a no sirve
- Vigilancia oncológica
- justifica el protocolo del síndrome frente a no la justifica por sí sola
- Qué hacer
- informar y organizar el seguimiento frente a estudiar segregación, revaluar y mantener el contacto con genética
Mosaicismo pigmentario frente a otras hipopigmentaciones
- Patrón
- bandas de Blaschko, remolinos o parches frente a mácula aislada o segmento con bordes geográficos
- Momento de aparición
- congénito o en los primeros meses frente a adquirido en el vitíligo segmentario
- Luz de Wood
- realza el patrón lineal frente a borde nítido blanco tiza en el vitíligo
- Asociación sistémica
- manifestaciones extracutáneas en cerca de la mitad de los casos publicados frente a ausentes en el nevo despigmentado aislado
- Estudio
- cariotipo en linfocitos y fibroblastos y valoración del neurodesarrollo frente a ninguno en una lesión única estable
- Seguimiento
- neuropediatría y genética frente a observación clínica
HLA como marcador de enfermedad frente a HLA como prueba previa a prescribir
- Objetivo
- estimar riesgo poblacional frente a evitar una toxicodermia grave en un paciente concreto
- Ejemplos
- Cw6 en psoriasis o B8-DR3 en dermatitis herpetiforme frente a B*15:02, B*58:01, B*13:01, A*32:01 y B*57:01
- Valor predictivo individual
- bajo, con muchos portadores sanos frente a alto en las poblaciones con prevalencia relevante del alelo
- Consecuencia práctica
- ninguna en la mayoría de los casos frente a contraindicación del fármaco si es positivo
- Población
- cualquiera frente a indicación condicionada a la ascendencia del paciente
- Disponibilidad
- habitual en laboratorios de inmunología frente a accesible y recogida en fichas técnicas y guías CPIC
Qué haría en consulta
Situaciones frecuentes en consulta de dermatología y cómo las resolvería con el capítulo y la evidencia actual.
Siun lactante con hipopigmentación en bandas a lo largo de las líneas de Blaschko en tronco y una pierna, sin otros hallazgos aparentes
Confirmaría el patrón con luz de Wood y fotografiaría la extensión, porque el seguimiento se basa en la comparación. Exploraría perímetro cefálico, asimetrías de longitud de extremidades y desarrollo psicomotor, y preguntaría por convulsiones. Solicitaría cariotipo en linfocitos y, de forma coordinada con genética clínica, cariotipo o estudio molecular en fibroblastos de piel afectada, ya que la anomalía puede verse solo en uno de los dos tejidos y cerca de la mitad de los casos publicados tienen manifestaciones extracutáneas. Derivaría a neuropediatría aunque el niño parezca sano, por la frecuencia de alteraciones del sistema nervioso central y musculoesqueléticas. Explicaría a los padres que el mosaicismo pigmentario es un signo y no un diagnóstico, que no requiere tratamiento cutáneo y que el riesgo de repetición en otro hijo es muy bajo.
Siuna pareja sana con dos hijos afectados por una esclerosis tuberosa diagnosticada como «de novo» en el primero
Revisaría el diagnóstico molecular de ambos niños y comprobaría si comparten la misma variante en TSC1 o TSC2. Exploraría a los dos progenitores con luz de Wood buscando máculas hipomelanóticas, fibromas ungueales, placa de chagrén o angiofibromas discretos, y pediría resonancia o ecografía renal si algo resultara dudoso, para descartar una forma leve en lugar de un mosaicismo. Si los padres son realmente sanos y la variante es la misma, el mecanismo más probable es el mosaicismo gonadal, con un riesgo de recurrencia en torno al 1 % o algo superior, no despreciable. Derivaría a genética clínica para ofrecer diagnóstico prenatal o preimplantacional en futuros embarazos y dejaría por escrito que la ausencia de signos en los padres no equivale a riesgo nulo.
Siun varón de 28 años de origen chino con lepra multibacilar en el que se plantea dapsona dentro de la pauta multifármaco
Solicitaría genotipado de HLA-B*13:01 antes de la primera dosis, porque en esa población el alelo es frecuente y multiplica por más de veinte el riesgo de síndrome de hipersensibilidad a la dapsona, cuadro con mortalidad en torno al 10 %. Pediría además hemograma, reticulocitos, bilirrubina, transaminasas y cribado de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Si el alelo es positivo, consultaría con la unidad de referencia una pauta alternativa dentro del esquema de la OMS. Si es negativo, iniciaría dapsona con controles analíticos a las dos, cuatro y ocho semanas y advertiría al paciente de que consulte de inmediato ante fiebre, exantema, adenopatías o ictericia, que son los primeros signos de hipersensibilidad y aparecen casi siempre en las seis primeras semanas.
Siuna mujer de 34 años con úlcera crónica en la cara interna del tobillo, ginecomastia, escaso vello corporal y testículos pequeños en la exploración de un paciente varón derivado como insuficiencia venosa
Trataría la úlcera con desbridamiento, cura en ambiente húmedo y compresión multicapa tras comprobar el índice tobillo-brazo, pero no me quedaría ahí. Ante un varón joven con úlcera venosa precoz, ginecomastia, hipogonadismo o infertilidad, solicitaría cariotipo para descartar un síndrome de Klinefelter, que afecta a 1 de cada 600 varones y sigue infradiagnosticado. Pediría testosterona total, LH y FSH y derivaría a endocrinología y andrología, teniendo en cuenta que la valoración de la fertilidad debe hacerse antes de iniciar la sustitución con testosterona. Recordaría también el riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica venosa y de lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjögren en estos pacientes, por efecto de dosis del cromosoma X.
Siun niño de 4 años con talla baja, soplo cardíaco, pelo rizado y grueso, cejas ralas en su tercio externo y pápulas foliculares con eritema en mejillas
Interpretaría la queratosis pilar atrófica facial y el pelo rizado como marcadores cutáneos de RASopatía y no como una queratosis pilar banal. Exploraría hipertelorismo, ptosis, cuello corto, criptorquidia y linfedema de pies, y remitiría a cardiología para ecocardiograma buscando estenosis pulmonar o miocardiopatía hipertrófica. Solicitaría, a través de genética clínica, un panel de RASopatías que incluya PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, RIT1 y LZTR1, y también NF1 por el solapamiento con la neurofibromatosis-Noonan. Pediría estudio de coagulación antes de cualquier intervención, por la diátesis hemorrágica asociada, y añadiría cribado auditivo y oftalmológico. En la piel, emolientes y queratolíticos suaves, con láser vascular si el eritema facial persiste.
Siun adulto con síndrome de Down, xerosis intensa, placas liquenificadas en brazos y nuca y una alopecia areata que ha progresado a universal en seis meses
Trataría la xerosis con emolientes de alta untuosidad y baños cortos, y las placas liquenificadas como un eccema, con corticoide tópico potente en pauta descendente e inhibidor de la calcineurina de mantenimiento. Pediría hemograma, perfil tiroideo con anticuerpos y serología de celiaquía, por la comorbilidad autoinmune frecuente. Para la alopecia universal valoraría un inhibidor de JAK con las mismas indicaciones que en la población general, teniendo en cuenta que baricitinib está financiado en España desde octubre de 2023 y que ritlecitinib se comercializa desde 2024, y revisaría el riesgo cardiovascular y tromboembólico antes de prescribir. Dedicaría tiempo a explicar el tratamiento al paciente y a su entorno con lenguaje accesible, porque la adherencia es el principal determinante del resultado.
Siuna mujer de 29 años cuyo hermano tiene una enfermedad dominante con penetrancia reducida y que pregunta si puede tener hijos sanos
Le explicaría que una exploración normal no basta cuando la penetrancia es incompleta, y que el paso previo es disponer de la variante concreta identificada en su hermano. Con esa variante se hace un estudio dirigido en ella, que es rápido y barato. Si resulta portadora, el riesgo para cada hijo es del 50 % de heredar el alelo, con una probabilidad de expresión que depende de la penetrancia del trastorno, y se le ofrecería diagnóstico prenatal o preimplantacional según la gravedad. Si es negativa para una variante bien caracterizada, su riesgo vuelve al de la población general. Derivaría a genética clínica para el consentimiento y el consejo formal, y evitaría dar cifras definitivas en consulta de dermatología antes de tener el resultado molecular.
Siuna niña de 11 años con talla baja, linfedema residual de pies, uñas hipoplásicas y múltiples nevos melanocíticos, en tratamiento con hormona de crecimiento
Confirmaría que dispone de cariotipo y, si es un síndrome de Turner, que se ha buscado material del cromosoma Y, por el riesgo de gonadoblastoma. En la piel, haría un mapa fotográfico de los nevos y una exploración dermatoscópica completa, con revisiones semestrales mientras reciba hormona de crecimiento, ya que los nevos pueden crecer durante el tratamiento, y explicaría a la familia que ese crecimiento suele ser proporcionado y no implica suspender el tratamiento. Insistiría en fotoprotección y en los signos de alarma. Antes de cualquier biopsia o cirugía advertiría de la tendencia queloidea, usaría cierres sin tensión y evitaría intervenciones cosméticas innecesarias. Comprobaría que el seguimiento cardiológico de la aorta y el control endocrinológico están en marcha.
Perlas de examen y de consulta
◆La exploración de los padres es parte del estudio del niño
Muchos casos etiquetados como esporádicos dejan de serlo cuando se explora a los progenitores con luz de Wood, se revisan sus uñas y su boca y se busca una lesión segmentaria discreta. Encontrar una forma leve en un padre cambia el patrón de herencia, el riesgo de recurrencia y, a veces, el gen que se pide. No cuesta nada y evita estudios mal orientados.
◆Sangre negativa no excluye un trastorno segmentario
En el mosaicismo poscigótico la fracción alélica en linfocitos puede ser indetectable. Si la sospecha es de nevo epidérmico, mosaicismo pigmentario o una forma segmentaria de enfermedad dominante, hay que estudiar piel afectada con secuenciación profunda, idealmente comparada con piel sana del mismo paciente. Un informe negativo en sangre que no mencione el tejido estudiado no cierra el caso.
◆La disomía uniparental y la impronta no las ve el exoma
Los trastornos de impronta requieren estudios de metilación específicos. Si el fenotipo sugiere un síndrome de Prader-Willi o de Angelman y el exoma es normal, no se ha descartado nada: hay que pedir la prueba adecuada. El mecanismo importa además para el consejo, porque la disomía uniparental tiene un riesgo de recurrencia muy bajo y una microdeleción heredada no.
◆Una ictiosis ligada al X con algo más obliga a pedir array
La región Xp22.3 contiene varios genes vecinos. Cuando a la ictiosis se suman anosmia, hipogonadismo, talla baja, condrodisplasia punteada o dificultades de aprendizaje, hay que pensar en un síndrome de genes contiguos por deleción amplia y pedir array-CGH o MLPA, no solo el estudio de la esteroide sulfatasa. El hallazgo cambia el seguimiento endocrinológico y el estudio de la madre.
◆El cribado de HLA antes de prescribir depende de la ascendencia
HLA-B*15:02 es relevante antes de carbamazepina en personas de origen han, tailandés o malayo, y HLA-B*13:01 antes de dapsona en población china, india o del sudeste asiático, donde el alelo es frecuente. En europeos esos alelos son raros y el cribado no está indicado, pero sí lo está HLA-B*57:01 antes de abacavir, universalmente. Preguntar por el origen familiar forma parte de la prescripción segura.
◆El acné noduloquístico desproporcionado en un varón muy alto merece una pregunta más
El capítulo recoge la asociación entre el cariotipo 47,XYY y un acné grave. No justifica cariotipar a todo adolescente con acné intenso, pero sí explorar talla, proporciones y antecedentes de dificultades de aprendizaje antes de asumir que se trata de un acné común, sobre todo si la respuesta al tratamiento es mala. El manejo del acné no cambia, pero el diagnóstico sí puede ayudar a la familia.
◆Antes de operar a un paciente con Noonan, estudio de coagulación
La diátesis hemorrágica es frecuente en el síndrome de Noonan y puede deberse a trombocitopenia, disfunción plaquetaria o déficit de factores de la vía intrínseca. Una extirpación aparentemente menor puede complicarse. Conviene pedir hemograma, tiempos de coagulación y, si hay antecedentes de sangrado, valoración hematológica, y programar la intervención con el apoyo adecuado.
◆El queloide y el nevo condicionan la cirugía en el síndrome de Turner
La tendencia queloidea obliga a cierres sin tensión, a evitar incisiones electivas en tórax y hombros y a desaconsejar procedimientos cosméticos innecesarios, incluida la perforación de orejas en zonas de riesgo. El número elevado de nevos, que pueden crecer durante el tratamiento con hormona de crecimiento, justifica un seguimiento dermatoscópico reglado en lugar de extirpaciones reiteradas.
◆La úlcera de pierna en un varón joven puede ser un cariotipo
El síndrome de Klinefelter se asocia a úlceras de pierna precoces y a enfermedad tromboembólica venosa, y la mayoría de los casos siguen sin diagnosticarse. Ante un varón de menos de 40 años con úlcera venosa, ginecomastia, vello escaso o infertilidad referida, el cariotipo es una prueba barata que puede reorientar toda su atención médica, incluida la sustitución hormonal y la preservación de fertilidad.
◆La variante de significado incierto no se comunica como un diagnóstico
Decir a una familia que «ha salido una mutación» cuando el informe habla de una variante de significado incierto genera vigilancias innecesarias y angustia duradera. Conviene explicar que la clasificación puede cambiar, que el estudio de segregación familiar ayuda a resolverla y que, mientras tanto, las decisiones clínicas se toman con el fenotipo, no con ese resultado.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la obra (2010) y octubre de 2026, y qué conviene matizar con la literatura posterior.
MolecularDel análisis de ligamiento al exoma y el genoma en trío
El capítulo describe el estudio de las genodermatosis mediante análisis de ligamiento, puntuaciones lod, polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción y microarrays de ADN como tecnología emergente. Ese escenario ha desaparecido de la práctica. Hoy el diagnóstico se apoya en paneles multigén, exoma y genoma, y en metanálisis de series pediátricas el rendimiento diagnóstico fue del 41 % para el genoma y del 36 % para el exoma, frente a cerca del 10 % del array cromosómico; el estudio en trío duplicó la probabilidad de diagnóstico respecto al caso aislado, y la interpretación en el propio hospital rindió más que la externalizada. La consecuencia práctica para el dermatólogo es que debe aportar un fenotipo muy detallado y plantear el estudio con la unidad que hará el consejo, en lugar de pedir un gen suelto.
Fuentes: Clark MM, et al. NPJ Genom Med. 2018 PMID: 30002876. Richards S, et al. Genet Med. 2015 PMID: 25741868.ClasificaciónCriterios ACMG: la variante se clasifica, no se «encuentra»
En 2010 el informe genético se leía como positivo o negativo. Desde 2015, los criterios conjuntos de la ACMG y la AMP clasifican cada variante en cinco categorías, combinando datos poblacionales, de segregación, funcionales y computacionales. Solo las patógenas y probablemente patógenas confirman un diagnóstico molecular; las de significado incierto no permiten iniciar vigilancia oncológica, excluir a un familiar ni tomar decisiones reproductivas, y pueden reclasificarse en cualquier dirección con el tiempo. Esto obliga a un cambio de hábito clínico: enviar al laboratorio una descripción fenotípica precisa, ofrecer estudio de segregación en la familia y mantener el contacto con genética clínica para revaluaciones periódicas. También exige acordar de antemano con el paciente qué se hace con los hallazgos incidentales del exoma o el genoma.
Fuentes: Richards S, et al. Genet Med. 2015 PMID: 25741868.MolecularMosaicismo: de la observación del patrón a la identificación de la variante
El libro describe el mosaicismo, la lionización y las líneas de Blaschko como fenómenos morfológicos y cita el trabajo clásico de Happle sobre patrones pigmentarios. La secuenciación profunda de tejido afectado ha convertido esa descripción en diagnóstico molecular: la facomatosis pigmentovascular y la melanocitosis dérmica extensa se deben a variantes activadoras poscigóticas de GNAQ y GNA11, detectables a muy baja fracción alélica en la piel y ausentes en sangre, y el mismo abordaje ha permitido caracterizar el síndrome de Proteus, la poroqueratosis lineal y el síndrome VEXAS. La lección práctica es que en una lesión segmentaria hay que biopsiar y comparar con tejido sano del mismo paciente, y que muchos de estos genes son dianas de fármacos ya disponibles en oncología.
Fuentes: Thomas AC, et al. J Invest Dermatol. 2016 PMID: 26778290. Park JJ, Choate K. J Invest Dermatol. 2022 PMID: 35985765. Cheraghlou S, et al. Clin Dermatol. 2020 PMID: 32972600.DiagnósticoMosaicismo pigmentario: qué estudiar y a quién derivar
El capítulo menciona la hipomelanosis de Ito como marcador inespecífico de mosaicismo somático. Una revisión sistemática de 651 pacientes publicados ha precisado la conducta: el 56 % tenían manifestaciones extracutáneas, más frecuentes en las formas hipopigmentadas y mixtas que en las hiperpigmentadas, y entre los estudiados citogenéticamente el 42 % presentaban un cariotipo anómalo, con frecuencia en mosaico. La frecuencia de cariotipo alterado fue parecida en los pacientes con y sin manifestaciones extracutáneas, de modo que la ausencia de síntomas no justifica no estudiar. Los autores recomiendan exploración física completa, delimitación con luz de Wood y estudio citogenético tanto en linfocitos de sangre periférica como en fibroblastos de piel, y señalan que hoy solo se estudia a una minoría de estos pacientes.
Fuentes: Kromann AB, et al. Orphanet J Rare Dis. 2018 PMID: 29506540.SeguridadEl HLA ha pasado de la tabla de riesgos relativos a la prescripción segura
La tabla del capítulo enumera asociaciones con riesgos relativos moderados y escaso valor individual. Lo que ha cambiado la práctica es la farmacogenética de las toxicodermias graves. HLA-B*13:01 multiplica por más de veinte el riesgo de síndrome de hipersensibilidad a la dapsona en poblaciones donde el alelo es frecuente, con sensibilidad y especificidad en torno al 85 %, y su ausencia reduce el riesgo del 1,4 % al 0,2 %. HLA-A*32:01 se asocia de forma muy estrecha al DRESS por vancomicina en población de ascendencia europea, lo que ayuda a imputar el fármaco cuando hay antibioterapia combinada. El consorcio CPIC mantiene recomendaciones de genotipado previo para carbamazepina y oxcarbazepina según la ascendencia del paciente, y la ficha técnica europea las recoge.
Fuentes: Zhang FR, et al. N Engl J Med. 2013 PMID: 24152261. Konvinse KC, et al. J Allergy Clin Immunol. 2019 PMID: 30776417. Phillips EJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2018 PMID: 29392710.TerapéuticaHLA-C*06:02 como primer biomarcador de respuesta a biológicos en psoriasis
El libro cita Cw6 solo como alelo de susceptibilidad. En una cohorte británica de 1.326 pacientes con datos longitudinales de respuesta, los negativos para HLA-C*06:02 alcanzaron con más frecuencia una reducción del 90 % del índice PASI con adalimumab que con ustekinumab en todos los puntos de corte, con una razón de probabilidades de 2,95 a los seis meses, diferencia que aumentó en los que tenían artritis psoriásica. Los positivos sin artropatía y sin biológico previo respondieron peor a adalimumab a los doce meses. No es todavía una prueba de uso sistemático en España, donde la elección se basa en comorbilidad, artropatía, deseo gestacional y preferencias, pero marca la dirección de la estratificación terapéutica.
Fuentes: Dand N, et al. J Allergy Clin Immunol. 2019 PMID: 30578879.GuíasTurner y Klinefelter: guías internacionales que afectan a lo que hace el dermatólogo
El capítulo describe ambos síndromes con un enfoque clásico. La guía internacional de 2024 para el síndrome de Turner, promovida por la Sociedad Europea de Endocrinología y la Pediatric Endocrine Society, actualiza el diagnóstico genético, la estrogenización, la fertilidad y la vigilancia cardiovascular de por vida, e incorpora la búsqueda de material del cromosoma Y por el riesgo de gonadoblastoma. La guía europea de andrología sobre el síndrome de Klinefelter subraya el infradiagnóstico, el exceso de comorbilidad cardiovascular, metabólica, ósea y autoinmune, y la necesidad de valorar la fertilidad antes de iniciar la sustitución con testosterona. Para el dermatólogo esto se traduce en dos reflejos: vigilar nevos y cicatrices en Turner y pensar en el cariotipo ante úlceras de pierna precoces en varones jóvenes.
Fuentes: Gravholt CH, et al. Eur J Endocrinol. 2024 PMID: 38748847. Zitzmann M, et al. Andrology. 2021 PMID: 32959490. Scofield RH, et al. Arthritis Rheum. 2008 PMID: 18668569.ClasificaciónNoonan: del gen único al espectro de RASopatías con vigilancia propia
Cuando se escribió el capítulo, PTPN11 explicaba cerca de la mitad de los casos y acababan de describirse KRAS, SOS1 y RAF1. Hoy el síndrome de Noonan se entiende como parte de un espectro de RASopatías con más de veinte genes, y las recomendaciones recientes aconsejan ampliar los paneles más allá de los genes clásicos. Las guías de consenso insisten en la evaluación cardiológica sistemática, el cribado de predisposición tumoral, el estudio de coagulación, la valoración auditiva, oftalmológica y del neurodesarrollo, y la transición ordenada a la asistencia del adulto; la hormona de crecimiento se recomienda para la talla baja con vigilancia del riesgo tumoral, y los inhibidores de MEK se exploran en pacientes seleccionados con miocardiopatía hipertrófica refractaria o anomalías linfáticas.
Fuentes: Kawai M, et al. Clin Pediatr Endocrinol. 2026 PMID: 42824961. Zenker M, et al. Arch Dis Child. 2022 PMID: 35246453. Tartaglia M, et al. Nat Genet. 2001 PMID: 11704759.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
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Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
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