Síndromes genéticos misceláneos | Rook · Lectura clínica

Lectura clínica · Genodermatosis · Síndromes polimalformativos

Síndromes genéticos misceláneos: del signo cutáneo, ungueal o pigmentario al gen, la vigilancia y el consejo familiar

Sobre la sección «Miscellaneous syndromes: Bazex–Dupré–Christol; Focal facial dermal dysplasia; Focal dermal hypoplasia (Goltz); Nail–patella syndrome; Clubbing; Pachydermoperiostosis; Cutis verticis gyrata; FGFR craniosynostoses (Apert, Crouzon, Pfeiffer, Beare–Stevenson, Saethre–Chotzen); Cornelia de Lange; Rubinstein–Taybi; Cartilage–hair hypoplasia; Van der Woude/popliteal pterygium; Dowling–Degos; dyschromatoses; FG syndrome; Adams–Oliver; Future directions» del capítulo 15, «Genetics and Genodermatoses» (A.D. Irvine y J.E. Mellerio) · Rook’s Textbook of Dermatology, 8.ª ed., 2010

La última sección del capítulo de genética de Rook reúne síndromes muy distintos que comparten una idea: un hallazgo cutáneo, ungueal o pigmentario a menudo pone el nombre a un cuadro polimalformativo. Repasa la atrofodermia folicular con carcinomas basocelulares de Bazex–Dupré–Christol, las displasias dérmicas faciales focales y la hipoplasia dérmica focal de Goltz, el síndrome uña-rótula, la acropaquia hereditaria y la paquidermoperiostosis, la cutis verticis gyrata, las craneosinostosis por FGFR con acné o acantosis nigricans, Cornelia de Lange, Rubinstein–Taybi, la hipoplasia cartílago-pelo, Van der Woude, la enfermedad de Dowling–Degos, las discromatosis hereditarias, los síndromes periódicos asociados a criopirina, Adams–Oliver y otros cuadros raros. Esta lectura actualiza a octubre de 2026 la genética (duplicaciones en Xq26.1 en Bazex, SLCO2A1 en la osteoartropatía hipertrófica primaria, mosaicismo de SMO en Curry–Jones, genes nuevos en Dowling–Degos y Adams–Oliver), los consensos internacionales de Cornelia de Lange y Rubinstein–Taybi y el tratamiento con etoricoxib o bloqueo de IL-1 cuando procede.

Bazex–Dupré–ChristolGoltz y PORCNUña-rótulaPaquidermoperiostosisCraneosinostosis FGFRCornelia de LangeRubinstein–TaybiDowling–DegosCAPS y anti-IL-1Adams–Oliver

Obra de referencia: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C (eds.), Rook’s Textbook of Dermatology, 8.ª ed. (Wiley-Blackwell, 2010). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 34 min de lectura.

Ideas esenciales

En 20 segundos

Muchos de estos síndromes se reconocen por la piel antes que por el genetista: atrofodermia folicular y basocelulares precoces en Bazex, estrías blaschkoides con herniaciones grasas en Goltz, lúnulas triangulares en uña-rótula, acné grave en Apert, queloides en Rubinstein–Taybi o pigmentación reticulada flexural en Dowling–Degos. Nombrar el síndrome cambia la vigilancia del paciente y el riesgo de recurrencia en la familia.
La genética de 2010 ha cambiado de forma sustancial. Bazex se explica hoy por duplicaciones intergénicas en Xq26.1, la osteoartropatía hipertrófica primaria por HPGD o SLCO2A1, Curry–Jones por una variante poscigótica de SMO, Dowling–Degos por al menos cinco genes y Adams–Oliver por seis. La vía práctica es un panel o un exoma con interpretación según criterios ACMG.
Algunos de estos cuadros ya tienen tratamiento con fundamento fisiopatológico: etoricoxib en la paquidermoperiostosis por exceso de prostaglandina E2 (fuera de ficha técnica), anakinra o canakinumab en los síndromes por NLRP3, isotretinoína en el acné de Apert y trasplante de progenitores hematopoyéticos en la hipoplasia cartílago-pelo con inmunodeficiencia grave. Ninguno sustituye al seguimiento multidisciplinar.

Lo que merece la pena retener

Claves de la lectura

La atrofodermia folicular con milios y basocelulares tempranos obliga a pensar en Bazex–Dupré–Christol, no solo en Gorlin

El síndrome de Bazex–Dupré–Christol, de herencia dominante ligada al X, asocia atrofodermia folicular congénita en dorso de manos, pies y codos, milios en la infancia, hipotricosis, hipohidrosis facial y carcinomas basocelulares desde la adolescencia o la tercera década, sobre todo en la cara. Los poros dilatados en «picahielo» se deben a ostia foliculares profundos y laxos más que a una atrofia verdadera. Se diferencia del síndrome de Gorlin porque no hay hoyuelos palmares, queratoquistes maxilares ni calcificación de la hoz, y del síndrome de Rombo, de herencia autosómica dominante, por la ausencia de eritema, telangiectasias y cianosis periférica. Tampoco debe confundirse con la acroqueratosis paraneoplásica de Bazex, marcador de carcinoma epidermoide de vías aerodigestivas. El diagnóstico cambia la conducta: fotoprotección estricta desde la infancia, revisión dermatológica periódica y estudio de la familia por línea materna y paterna.

En la hipoplasia dérmica focal la piel es casi siempre la clave diagnóstica y las estrías óseas la confirman

La hipoplasia dérmica focal o síndrome de Goltz se debe a variantes de PORCN, una aciltransferasa necesaria para secretar ligandos Wnt. Es dominante ligada al X, letal en la mayoría de los varones hemicigotos, y los pocos varones afectados son mosaicos poscigóticos. Las lesiones están presentes al nacer: bandas lineales de atrofia y telangiectasia según las líneas de Blaschko, nódulos blandos amarillentos que corresponden a grasa casi subepidérmica y papilomas frambuesiformes en labios, periné, encías y, lo que más importa, laringe y esófago. Se acompañan de uñas distróficas, pelo escaso, defectos dentarios, sindactilia o ectrodactilia y coloboma o microftalmía. La osteopatía estriada de las metáfisis apoya el diagnóstico en formas leves. La consecuencia práctica es avisar a anestesia de los papilomas en la vía aérea antes de cualquier intubación.

Las lúnulas triangulares son un signo barato que descubre una nefropatía y un glaucoma tratables

El síndrome uña-rótula, causado por variantes heterocigotas con pérdida de función de LMX1B, combina distrofia ungueal en torno al 95 % de los casos, máxima en los pulgares y decreciente hacia el meñique, con lúnulas triangulares que pueden ser la única alteración visible. Se añaden rótulas hipoplásicas o luxables, displasia de la cabeza radial y cuernos ilíacos posteriores, prácticamente patognomónicos en la radiografía de pelvis. La afectación renal, con proteinuria o hematuria en un tercio a la mitad de los pacientes, progresa en una minoría a insuficiencia renal, y existen variantes del homeodominio que causan nefropatía aislada sin signos ungueales. El glaucoma de ángulo abierto es más frecuente que en la población general. Por eso el dermatólogo que reconoce las uñas debe pedir tira de orina y cociente proteína/creatinina y derivar a oftalmología para medir la presión intraocular.

La acropaquia hereditaria y la paquidermoperiostosis primaria son trastornos del catabolismo de la prostaglandina E2

Las variantes bialélicas de HPGD, que codifica la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa, y de SLCO2A1, el transportador que introduce la prostaglandina E2 en la célula para degradarla, elevan la prostaglandina E2 circulante y causan acropaquia congénita aislada u osteoartropatía hipertrófica primaria. La forma ligada a SLCO2A1 predomina en varones, empieza en la pubertad y puede acompañarse de enteropatía crónica con hemorragia digestiva; las variantes monoalélicas de SLCO2A1 producen una forma dominante más leve. La paquidermia facial con pliegues, la cutis verticis gyrata, la hiperhidrosis palmoplantar, la seborrea y el acné se acompañan de periostosis de huesos largos y artralgias. Medir prostaglandina E2 urinaria y genotipar orienta el tratamiento con inhibidores de la ciclooxigenasa 2, que mejoran la piel y la acropaquia aunque no la periostosis.

Una acropaquia adquirida es un signo de alarma hasta que se demuestre lo contrario

En el adulto que desarrolla acropaquia, con pérdida del ángulo de Lovibond, signo de Schamroth positivo y cociente entre profundidad falángica distal e interfalángica mayor de 1, la prioridad es buscar la causa: carcinoma broncogénico, mesotelioma, bronquiectasias, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, cardiopatía cianógena, endocarditis, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis o enfermedad de Graves con acropaquia tiroidea. La osteoartropatía hipertrófica secundaria se instaura más deprisa, duele y da escasa paquidermia, al contrario que la primaria. La acropaquia unilateral sugiere una lesión vascular o neural del miembro, como un aneurisma o un tumor de Pancoast. El libro advierte que la acropaquia puede preceder durante meses a un tumor pulmonar, por lo que la radiografía o la tomografía de tórax, la analítica y la exploración cardiológica son obligadas antes de etiquetarla como familiar.

El acné grave de Apert y la acantosis nigricans de Crouzon son marcadores cutáneos de mutaciones activadoras de FGFR

Las craneosinostosis sindrómicas autosómicas dominantes comparten genes con funciones cutáneas. En el síndrome de Apert, causado casi siempre por p.Ser252Trp o p.Pro253Arg de FGFR2, el acné aparece en la pubertad en prácticamente todos los pacientes, es moderado o grave y se extiende a brazos y antebrazos; la misma variante en mosaico produce el nevo acneiforme unilateral. Responde bien a isotretinoína a dosis convencionales. La variante p.Ala391Glu de FGFR3 define el síndrome de Crouzon con acantosis nigricans, de inicio infantil, extensa y sin resistencia a la insulina. El síndrome de Beare–Stevenson asocia cutis gyrata, acantosis nigricans y anomalías umbilicales y anogenitales con mal pronóstico. Pfeiffer y Saethre–Chotzen tienen menos expresión cutánea. Una acantosis nigricans en un niño delgado con proptosis no debe atribuirse a obesidad.

Cornelia de Lange y Rubinstein–Taybi tienen hoy consensos internacionales que incluyen la piel

Cornelia de Lange es una cohesinopatía por variantes en NIPBL en más de la mitad de los casos y en SMC1A, SMC3, RAD21 o HDAC8 en el resto; el consenso de 2018 propone una puntuación clínica con signos cardinales, como sinofridia, pestañas largas, filtrum largo, labio superior fino y manos pequeñas, y recuerda la hipertricosis, la cutis marmorata y el reflujo gastroesofágico casi constante. Rubinstein–Taybi depende de CREBBP o EP300 y se reconoce por pulgares y primeros dedos anchos; en la piel destacan la mancha salmón frontal o nucal, la hipertricosis, la tendencia a queloides, a veces espontáneos, y los pilomatricomas múltiples. El consenso de 2024 aconseja limitar cirugías electivas y prevenir queloides, y recuerda el riesgo anestésico.

La pigmentación reticulada flexural progresiva del adulto es Dowling–Degos hasta que la histología diga otra cosa

La enfermedad de Dowling–Degos comienza tras la pubertad con máculas pequeñas, pigmentadas, que confluyen en un retículo en axilas, ingles, pliegues inframamarios e interglúteo, y se acompaña de pápulas comedonianas y cicatrices punteadas peribucales. La histología es diagnóstica: crestas epidérmicas finas, ramificadas, en asta de ciervo, con melanina en las puntas y afectación del infundíbulo, sin aumento de melanocitos. Si además hay acantólisis suprabasal se habla de Galli–Galli, hoy considerada una variante. A KRT5 se han sumado POFUT1, POGLUT1, PSENEN y NCSTN; estos dos últimos, del complejo gamma-secretasa, se asocian a hidradenitis supurativa, que hay que buscar y tratar. El diagnóstico diferencial incluye acantosis nigricans, efélides axilares de la neurofibromatosis, acropigmentación de Kitamura y discromatosis hereditarias.

Una urticaria neonatal persistente con fiebre y sordera es un síndrome autoinflamatorio por NLRP3, y tiene tratamiento

Los síndromes periódicos asociados a criopirina forman un espectro alélico por variantes activadoras de NLRP3: síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío, Muckle–Wells y CINCA o NOMID. El exantema es urticariforme, migratorio, poco pruriginoso, a veces desde el nacimiento, con infiltrado neutrofílico perivascular y ecrino en la biopsia; no responde a antihistamínicos. Se acompaña de fiebre, conjuntivitis, artralgias y elevación de proteína C reactiva y amiloide A sérico. En las formas graves aparecen meningitis aséptica crónica, sordera neurosensorial progresiva, papiledema, artropatía con sobrecrecimiento rotuliano y amiloidosis renal. El libro anticipaba los antagonistas de IL-1; hoy anakinra y canakinumab controlan la enfermedad y previenen la sordera y la amiloidosis, por lo que el reconocimiento precoz por el dermatólogo cambia el pronóstico.

El salto de la genética de 2010 a la de 2026 está en la secuenciación amplia y en el mosaicismo

El capítulo cerraba recomendando bases de datos actualizadas porque la genética cambiaba deprisa. La práctica actual se apoya en paneles de genodermatosis, exoma o genoma con análisis de variantes estructurales, y en la clasificación de variantes según los criterios ACMG/AMP. Varios ejemplos de esta sección lo ilustran: duplicaciones intergénicas no detectables por secuenciación de exoma convencional en Bazex, variantes poscigóticas de SMO que exigen estudiar piel afectada en Curry–Jones, varones con hipoplasia dérmica focal en mosaico o formas de CAPS de inicio adulto por mosaicismo somático de NLRP3. Cuando un cuadro sigue un patrón blaschkoide o segmentario, la biopsia de piel lesional para secuenciación profunda rinde más que la sangre. Un resultado negativo en sangre no descarta el diagnóstico ni elimina la necesidad de consejo genético.

Repaso

Los síndromes misceláneos, entidad a entidad

Treinta y seis entidades de la sección, con su clínica, cómo se confirman hoy y qué vigilancia o tratamiento cambia.

Atrofodermias foliculares y displasias dérmicas

Síndrome de Bazex–Dupré–Christol

Dominante ligado al X · Xq26.1

Clínica: Atrofodermia folicular congénita en dorso de manos, pies, codos y a veces región lumbar; milios faciales en la infancia; hipotricosis congénita difusa en varones y con mezcla de pelos normales en mujeres; pili torti, hipohidrosis facial y carcinomas basocelulares faciales pigmentados desde la adolescencia.
Diagnóstico: Clínico y familiar. La dermatoscopia de los basocelulares muestra glóbulos azul-grises y hojas de arce; pueden parecer nevus. Estudio genético con array o genoma para duplicaciones en Xq26.1 entre ARHGAP36 e IGSF1, que el exoma estándar puede no detectar; se describieron también variantes de ACTRT1.
Manejo: Fotoprotección diaria desde la infancia, revisión dermatológica cada 6-12 meses con dermatoscopia, cirugía de Mohs en tumores faciales y evitar radioterapia cuando haya alternativa. Para la enfermedad avanzada se usan por extrapolación inhibidores de Hedgehog (vismodegib, sonidegib).

Síndrome de Rombo

Autosómico dominante · gen no identificado

Clínica: Atrofodermia vermiculada facial desde la infancia, milios, hipotricosis, tricoepiteliomas y carcinomas basocelulares en la edad adulta, con eritema y telangiectasias faciales y vasodilatación periférica con cianosis acra, que lo separan de Bazex–Dupré–Christol.
Diagnóstico: Clínico; la histología muestra alteraciones del colágeno y de la elastina dérmicas además de los tumores foliculares. Diferencial con Bazex, Gorlin, atrofodermia vermiculada aislada y queratosis pilar atrófica facial. La herencia autosómica dominante orienta el árbol familiar.
Manejo: Igual que en los síndromes de basocelulares múltiples: fotoprotección, revisiones periódicas, tratamiento quirúrgico o destructivo de los tumores y tratamiento cosmético de milios y telangiectasias con láser vascular. Consejo genético con riesgo del 50 % por descendiente.

Displasias dérmicas faciales focales

Tipos I-IV · TWIST2, CYP26C1

Clínica: Lesiones congénitas bitemporales redondas, cicatriciales, sin pelo ni sudor (tipos I y II), con rasgos faciales asociados como pestañas ausentes o en varias hileras y cejas oblicuas (tipo III, Setleis) o preauriculares en la línea de fusión maxilomandibular (tipo IV).
Diagnóstico: Histología con dermis adelgazada, escaso tejido elástico y ausencia de anejos. Base molecular: TWIST2 en el tipo III y CYP26C1 en el tipo IV, ambos recesivos. Diferencial con aplasia cutis, marcas de fórceps y nevo psiloliparus.
Manejo: Explicar a la familia que no son lesiones obstétricas ni de maltrato, valorar asociación ocular y facial en el tipo III y ofrecer corrección quirúrgica o láser con fines estéticos. Consejo genético según el tipo y la herencia comprobada.

Hipoplasia dérmica focal (síndrome de Goltz)

Dominante ligado al X · PORCN

Clínica: Desde el nacimiento, bandas blaschkoides de atrofia y telangiectasia, nódulos amarillentos de grasa herniada, papilomas frambuesiformes periorificiales y laríngeos, uñas distróficas, alopecia parcheada, defectos dentarios, ectrodactilia o sindactilia, coloboma y microftalmía.
Diagnóstico: Biopsia con dermis casi ausente y grasa justo bajo la epidermis. Radiografía de huesos largos para osteopatía estriada. Secuenciación y análisis de deleciones de PORCN; en varones, estudiar piel lesional por mosaicismo.
Manejo: Seguimiento multidisciplinar oftalmológico, dental, ortopédico y otorrinolaringológico; aviso a anestesia por papilomas en vía aérea; láser de colorante pulsado para telangiectasias, curetaje o terapia fotodinámica para papilomas y cirugía reconstructora de manos.

Síndrome MIDAS o MLS

Ligado al X · HCCS, COX7B, NDUFB11

Clínica: Microftalmía, aplasia dérmica lineal en cara y cuello y esclerocórnea en niñas; la piel muestra defectos lineales congénitos que curan como cicatrices atróficas, sin las herniaciones grasas ni los papilomas típicos de Goltz.
Diagnóstico: Distinto de la hipoplasia dérmica focal pese a la apariencia blaschkoide. Cariotipo o array para deleciones de Xp22 y secuenciación de genes mitocondriales implicados. Ecocardiografía y resonancia cerebral por cardiopatía y anomalías del sistema nervioso.
Manejo: Cuidado de las heridas lineales neonatales, evaluación oftalmológica urgente y seguimiento neurológico y cardiológico. Consejo genético: suele ser de novo y letal en varones.

Uñas, acropaquia y engrosamiento cutáneo

Síndrome uña-rótula

Autosómico dominante · LMX1B

Clínica: Uñas ausentes, pequeñas o hendidas, máximas en pulgares y decrecientes hacia el quinto dedo, con lúnulas triangulares; rótulas pequeñas o luxables, cabeza radial luxada, cuernos ilíacos, escoliosis, iris de Lester, glaucoma y nefropatía con proteinuria.
Diagnóstico: Clínico y radiológico; los cuernos ilíacos en la radiografía de pelvis son casi patognomónicos. Secuenciación de LMX1B. Tira de orina, cociente proteína/creatinina, presión arterial, creatinina y tonometría ocular.
Manejo: Control anual de proteinuria y tensión arterial, bloqueo del sistema renina-angiotensina si hay proteinuria, revisión oftalmológica periódica, ortopedia para la rodilla y densitometría por menor masa ósea. Riesgo de transmisión del 50 %.

Acropaquia hereditaria aislada

Autosómica recesiva · HPGD, SLCO2A1

Clínica: Acropaquia de todos los dedos, más visible en pulgares, congénita o iniciada en la pubertad, en una persona por lo demás sana. Los portadores heterocigotos de variantes de HPGD pueden tener una acropaquia leve.
Diagnóstico: Ángulo de Lovibond superior a 180 grados y signo de Schamroth. Antes de aceptarla como hereditaria hay que excluir causa pulmonar, cardiaca, digestiva y tiroidea. Prostaglandina E2 urinaria y estudio de HPGD y SLCO2A1.
Manejo: Tranquilizar cuando la causa adquirida se ha descartado y la historia familiar es clara. Vigilar la aparición de paquidermia o periostosis. Ofrecer consejo genético a la familia.

Acropaquia adquirida y osteoartropatía hipertrófica secundaria

Marcador sistémico

Clínica: Acropaquia de instauración insidiosa o rápida y dolorosa, con periostitis dolorosa de tibia, peroné, radio y cúbito en la forma secundaria, sobre todo en varones de 30-70 años; la paquidermia es escasa o ausente.
Diagnóstico: Radiografía o tomografía de tórax, analítica completa, función tiroidea, ecocardiografía si hay soplo o cianosis y estudio digestivo si hay síntomas. La gammagrafía ósea muestra captación lineal perióstica en doble línea. La unilateral obliga a estudiar la vascularización del miembro.
Manejo: Tratar la causa; los cambios óseos y cutáneos regresan si se controla. Analgesia con antiinflamatorios no esteroideos; bifosfonatos intravenosos en casos refractarios, fuera de ficha técnica.

Paquidermoperiostosis primaria

PHOAR1 HPGD · PHOAR2 SLCO2A1

Clínica: Desde la pubertad, engrosamiento y plegamiento de la piel de frente, cara y cuero cabelludo con cutis verticis gyrata, seborrea, acné, hiperhidrosis palmoplantar, manos y pies en pala, acropaquia, artralgias y periostosis; progresa 5-10 años y se estabiliza.
Diagnóstico: Radiografía con engrosamiento perióstico diafisario de metacarpianos, metatarsianos y huesos largos. Prostaglandina E2 urinaria elevada. Genotipado de HPGD y SLCO2A1; en PHOAR2, valorar anemia y hemorragia digestiva por enteropatía.
Manejo: Etoricoxib 60 mg/día, fuera de ficha técnica, con control de tensión arterial, función renal y riesgo cardiovascular; toxina botulínica para la hiperhidrosis, isotretinoína para seborrea y acné, cirugía plástica de los pliegues faciales.

Cutis verticis gyrata primaria

Esencial o no esencial

Clínica: Surcos y crestas cerebriformes del cuero cabelludo, casi siempre en varones jóvenes. La forma no esencial se asocia a discapacidad intelectual, microcefalia, epilepsia, esquizofrenia, cataratas, retinitis pigmentaria o sordera, y existe un síndrome acromegaloide con leucoma corneal (Rosenthal–Kloepfer).
Diagnóstico: Excluir causas secundarias con IGF-1, función tiroidea, glucemia e insulina; ecografía o resonancia del cuero cabelludo y biopsia si los pliegues son asimétricos o hay masa. Cariotipo o array si hay discapacidad intelectual.
Manejo: Higiene de los surcos para evitar maceración y mal olor; cirugía de resección en casos seleccionados. Evaluación neurológica, oftalmológica y auditiva en la forma no esencial.

Cutis verticis gyrata secundaria

Causa local o sistémica

Clínica: Pliegues del cuero cabelludo de aparición tardía o asimétrica sobre nevus intradérmico cerebriforme, neurofibroma, cilindromas, nevo de tejido conectivo, dermatitis inflamatoria crónica, acromegalia, mixedema, resistencia a la insulina con acantosis nigricans o síndromes de Turner y Noonan.
Diagnóstico: Biopsia de la zona más voluminosa: el nevus melanocítico cerebriforme congénito puede malignizar. Analítica endocrina dirigida y resonancia hipofisaria si el IGF-1 está elevado.
Manejo: Tratar la causa endocrina; extirpación de nevus cerebriformes con vigilancia dermatoscópica mientras tanto; corrección quirúrgica de los pliegues si persisten. Seguimiento clínico de cambios de consistencia o color.

Craneosinostosis con piel diagnóstica

Síndrome de Apert

FGFR2 p.Ser252Trp / p.Pro253Arg

Clínica: Acrocefalia, hipoplasia mediofacial y sindactilia en manopla de manos y pies. En la pubertad, acné moderado o grave en casi todos, con extensión a brazos y antebrazos, hiperhidrosis, arrugas frontales excesivas e hipopigmentación de piel y pelo.
Diagnóstico: Clínico y confirmado por las dos variantes recurrentes de FGFR2, casi siempre de novo y de origen paterno. La misma variante en mosaico explica el nevo acneiforme unilateral, que no requiere estudio sistémico.
Manejo: Isotretinoína 0,5 mg/kg/día hasta dosis acumulada de 120-150 mg/kg, con programa de prevención de embarazo y apoyo para la higiene por la sindactilia. Coordinar con cirugía craneofacial; la isotretinoína no obliga a aplazar cirugías programadas según los consensos actuales.

Síndrome de Crouzon y Crouzon con acantosis nigricans

FGFR2 · FGFR3 p.Ala391Glu

Clínica: Craneosinostosis, hipoplasia maxilar, órbitas poco profundas y proptosis sin malformación de manos. La variante de FGFR3 añade acantosis nigricans precoz y extensa en cuello, axilas, tórax, abdomen, región perioral y periorbitaria, con predominio femenino e hidrocefalia más frecuente.
Diagnóstico: Secuenciación de FGFR2 y FGFR3. En la acantosis infantil sin obesidad ni hiperinsulinemia, buscar proptosis y deformidad craneal. Histología igual a la acantosis común.
Manejo: Cirugía craneofacial y protección corneal por la proptosis. La acantosis no mejora con metformina; se pueden ensayar retinoides tópicos o queratolíticos con beneficio modesto. Consejo genético autosómico dominante.

Síndrome de Pfeiffer

FGFR1 / FGFR2

Clínica: Craneosinostosis con pulgares y primeros dedos de los pies anchos y desviados, sindactilia cutánea parcial y, en algunos, hernia umbilical, ano ectópico, escroto bífido, pezones separados, apéndices preauriculares e hipertrofia gingival.
Diagnóstico: Clínico y molecular; FGFR2 en la mayoría y FGFR1 p.Pro252Arg en formas leves. Los tipos 2 y 3 graves asocian cráneo en trébol y mal pronóstico neurológico.
Manejo: Equipo de craneosinostosis, vía aérea y oftalmología. Desde la dermatología, cuidado de pliegues y de la hipertrofia gingival con odontología. Consejo genético.

Síndrome de Saethre–Chotzen

TWIST1

Clínica: Craneosinostosis coronal, implantación frontal baja del pelo, asimetría facial, ptosis palpebral, desviación del tabique nasal, braquidactilia y sindactilia cutánea entre segundo y tercer dedo. Expresividad muy variable dentro de la familia.
Diagnóstico: Secuenciación y análisis de deleciones de TWIST1; las deleciones grandes se asocian a discapacidad intelectual. Se ha descrito mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres afectadas, con evidencia limitada.
Manejo: Cirugía craneofacial y de ptosis según función. Ofrecer a las mujeres el cribado mamario poblacional sin retrasos y valorar adelantarlo de forma individual. Consejo genético autosómico dominante.

Síndrome de cutis gyrata de Beare–Stevenson

FGFR2 p.Tyr375Cys / p.Ser372Cys

Clínica: Cutis gyrata generalizada de cuero cabelludo, cara, palmas y plantas presente al nacer, acantosis nigricans, papilomas cutáneos, craneosinostosis grave, cordón umbilical prominente y anomalías anogenitales.
Diagnóstico: Secuenciación de FGFR2; no todos los casos tienen variante identificada. Diferencial con la paquidermoperiostosis y la cutis gyrata secundaria por su presencia congénita y la craneosinostosis.
Manejo: Cuidado de pliegues para evitar maceración e infección, soporte respiratorio y neuroquirúrgico. Pronóstico vital limitado; información realista a la familia y cuidados paliativos pediátricos cuando proceda.

Síndrome de Curry–Jones

SMO p.Leu412Phe en mosaico

Clínica: Asimetría craneofacial, craneosinostosis unilateral, polidactilia preaxial y sindactilia, agenesia del cuerpo calloso, defectos oculares, malrotación y estreñimiento grave, con bandas cutáneas atróficas o pigmentarias lineales y lesiones parecidas a la aplasia cutis.
Diagnóstico: Secuenciación profunda en piel o tejido afectado; en sangre la variante puede no detectarse. Se solapa con el síndrome de Happle–Tinschert y el Gorlin segmentario: espectro de mosaicismo de Hedgehog con tricoblastomas y meduloblastoma.
Manejo: Vigilancia neurológica por riesgo de meduloblastoma en la infancia, seguimiento digestivo y revisión cutánea de tumores foliculares o basaloides. Consejo genético tranquilizador: no se hereda por ser poscigótico.

Craneosinostosis con poroqueratosis (CDAGS)

Autosómico recesivo · 22q12-q13

Clínica: Craneosinostosis con fontanelas de cierre tardío, forámenes parietales, hipoplasia clavicular, ano imperforado y anomalías genitourinarias, con poroqueratosis desde la lactancia y cejas y pestañas escasas; a veces la erupción es psoriasiforme o liquenoide.
Diagnóstico: Biopsia de la lámina cornoide en la poroqueratosis. Su base molecular no está bien establecida y conviene exoma o genoma en el probando. Diferencial con poroqueratosis por genes de la vía del mevalonato.
Manejo: Emolientes, queratolíticos y fotoprotección; vigilancia de carcinoma epidermoide sobre poroqueratosis a largo plazo. Cirugía según malformaciones y consejo genético recesivo.

Displasia craneoectodérmica (Sensenbrenner)

Ciliopatía · IFT122, WDR35, IFT43, WDR19

Clínica: Dolicocefalia por sinostosis sagital, epicanto, hipertelorismo, hipodontia y microdontia, extremidades cortas, braquidactilia y pelo corto, fino y escaso; pueden aparecer nefronoptisis y fibrosis hepática.
Diagnóstico: Panel de ciliopatías esqueléticas. Al diagnóstico y de forma periódica, función renal, ecografía renal y hepática y analítica hepática por el riesgo de insuficiencia renal progresiva.
Manejo: Seguimiento nefrológico y hepatológico, odontología y cuidado del pelo frágil. Consejo genético con riesgo del 25 % por embarazo.

Síndromes polimalformativos con signos cutáneos

Síndrome de Cornelia de Lange

NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8

Clínica: Sinofridia, cejas arqueadas, pestañas largas, filtrum largo, labio superior fino, comisuras descendentes, micrognatia, retraso del crecimiento, manos pequeñas o defectos de reducción, hipertricosis en frente, espalda y extremidades, cutis marmorata persistente y tinte azulado periocular.
Diagnóstico: Puntuación clínica del consenso de 2018 y estudio genético; las variantes de NIPBL en mosaico pueden requerir muestras de mucosa oral o piel. Cribado de reflujo gastroesofágico, cardiopatía y audición.
Manejo: Tratamiento del reflujo, seguimiento cardiológico, audiológico y conductual. La hipertricosis puede tratarse con láser o depilación si molesta. Cuidado de la piel seca y atención a la conducta autolesiva.

Síndrome de Rubinstein–Taybi

CREBBP, EP300

Clínica: Pulgares y primeros dedos anchos, microcefalia, nariz picuda, discapacidad intelectual, mancha salmón frontal o nucal en más de la mitad, hipertricosis de espalda, cejas arqueadas, pestañas largas, queloides espontáneos o posquirúrgicos y pilomatricomas múltiples.
Diagnóstico: Secuenciación y análisis de deleciones de CREBBP y EP300. Ecocardiografía, revisión oftalmológica y renal. La biopsia de un nódulo duro calcificado confirma el pilomatricoma.
Manejo: Evitar cirugías cutáneas no necesarias; si se interviene, prevención de queloides con corticoide intralesional o silicona. Avisar a anestesia por arritmias con relajantes despolarizantes y por vía aérea difícil.

Hipoplasia cartílago-pelo

Autosómica recesiva · RMRP

Clínica: Talla baja con extremidades cortas, displasia metafisaria, laxitud articular, pelo fino, corto, claro y frágil, anemia, enfermedad de Hirschsprung e inmunodeficiencia variable con infecciones graves, varicela grave y mayor riesgo de linfoma no hodgkiniano y carcinoma basocelular.
Diagnóstico: Secuenciación de RMRP, un gen de ARN no codificante que algunos paneles omiten. Poblaciones linfocitarias, inmunoglobulinas y respuesta proliferativa; el cribado neonatal con TREC detecta formas graves.
Manejo: No administrar vacunas vivas sin valoración inmunológica; profilaxis e inmunoglobulinas según el defecto; trasplante de progenitores hematopoyéticos en la inmunodeficiencia combinada grave. Vigilancia cutánea y de adenopatías de por vida.

Síndrome de Van der Woude

Autosómico dominante · IRF6, GRHL3

Clínica: Fosetas paramedianas del labio inferior en casi el 90 % de los afectados, a veces con secreción salival viscosa, con o sin fisura labial o palatina e hipodontia. En más de la mitad las fosetas son la única manifestación.
Diagnóstico: Inspección del labio inferior en todo paciente con fisura y en sus padres. Secuenciación de IRF6 y, si es negativa, GRHL3. Es la causa sindrómica más frecuente de fisura orofacial.
Manejo: Extirpación quirúrgica de las fosetas por motivos estéticos o por secreción. Consejo genético: el riesgo de recurrencia es del 50 %, muy superior al de la fisura no sindrómica.

Síndrome del pterigión poplíteo

Autosómico dominante · IRF6

Clínica: Fisura labial o palatina, fosetas del labio inferior, pterigión poplíteo, sindactilia, criptorquidia, hipoplasia de labios mayores, anquilobléfaron filiforme y, en un tercio, un pliegue cutáneo piramidal sobre las uñas de los primeros dedos.
Diagnóstico: Clínico; alélico con Van der Woude, con variantes de IRF6 que afectan al dominio de unión al ADN. El pterigión contiene el nervio ciático en posición superficial, lo que se valora con resonancia antes de operar.
Manejo: Cirugía ortopédica del pterigión por equipos expertos, cirugía de fisura y urología. Consejo genético con expresividad variable dentro de la familia.

Síndrome de Adams–Oliver

ARHGAP31, DOCK6, EOGT, RBPJ, NOTCH1, DLL4

Clínica: Aplasia cutis congénita del vértex, a menudo con defecto óseo, y defectos transversos terminales de extremidades, desde uñas hipoplásicas hasta amputaciones. Asocia cutis marmorata telangiectásica congénita en un 19 %, cardiopatía en un 23 % y anomalías del sistema nervioso central en un 23 %.
Diagnóstico: Panel de los seis genes; las formas recesivas (DOCK6, EOGT) se asocian más a afectación neurológica. Ecocardiografía, ecografía o resonancia cerebral y ecografía hepática por esclerosis hepatoportal.
Manejo: Cura húmeda de la aplasia cutis y valoración neuroquirúrgica de defectos grandes por riesgo de hemorragia del seno sagital. Seguimiento cardiológico y de hipertensión portal.

Síndrome FG (Opitz–Kaveggia)

Ligado al X · MED12

Clínica: Varones con discapacidad intelectual, hipotonía congénita, macrocefalia relativa, frente amplia, remolinos del pelo, estreñimiento o ano imperforado y conducta afable; se han descrito hiperplasia gingival, queloides y bandas hipo o hiperpigmentadas en el tronco.
Diagnóstico: Variante recurrente p.Arg961Trp de MED12 en el FG1; existen otros loci en el X con fenotipo solapado. Exoma con análisis de trío ante discapacidad intelectual ligada al X.
Manejo: Atención temprana, seguimiento digestivo y prevención de queloides si se interviene. Consejo a la madre portadora con riesgo del 50 % para hijos varones.

Distrofia dermocondrocorneal de François

Probablemente recesiva · gen no identificado

Clínica: Nódulos cutáneos firmes en dorso de manos, nariz y orejas, osteocondrodistrofia de manos y pies con deformidad y limitación de la movilidad, y opacidades corneales blanquecinas o pardas; en algunos casos, afectación gingival nodular.
Diagnóstico: Biopsia de los nódulos, estudio radiológico y oftalmológico. Diferencial con reticulohistiocitosis multicéntrica, síndrome de Winchester y fibromatosis hialina, que tienen base molecular y pronóstico propios.
Manejo: Sintomático: fisioterapia, cirugía ortopédica, queratoplastia si la visión lo exige y extirpación de nódulos molestos. Exoma o genoma si se busca un diagnóstico molecular.

Pigmentaciones reticuladas y discromatosis hereditarias

Enfermedad de Dowling–Degos y variante de Galli–Galli

KRT5, POFUT1, POGLUT1, PSENEN, NCSTN

Clínica: Desde la pubertad o la edad adulta, máculas pigmentadas que confluyen en retículo en axilas, ingles, pliegues inframamarios, interglúteo, cuello y a veces vulva, con pápulas comedonianas y cicatrices punteadas peribucales; puede acompañarse de hidradenitis supurativa.
Diagnóstico: Biopsia con crestas finas ramificadas en asta de ciervo, pigmento en las puntas, afectación folicular y quistes córneos; acantólisis suprabasal en Galli–Galli. Dermatoscopia con retículo pigmentado irregular y estructuras comedonianas. Panel genético según la familia.
Manejo: Respuesta limitada; láser de erbio o CO2 fraccionado y retinoides tópicos con resultados variables. Buscar y tratar la hidradenitis según guía, incluidos biológicos si es moderada o grave.

Acropigmentación reticulada de Kitamura

Autosómica dominante · ADAM10

Clínica: Máculas pigmentadas reticuladas, ligeramente deprimidas, en dorso de manos y pies desde la infancia, con interrupción de los dermatoglifos y pequeñas depresiones palmares; frecuente en Japón y descrita en todo el mundo.
Diagnóstico: Histología con epidermis atrófica, crestas alargadas y melanina aumentada en la capa basal. Secuenciación de ADAM10. Solapa clínicamente con Dowling–Degos en algunas familias.
Manejo: Fotoprotección y camuflaje; los despigmentantes y láseres tienen poca eficacia. Consejo genético autosómico dominante y explicación de su benignidad.

Síndrome de Haber

Autosómico dominante

Clínica: Erupción facial rosaceiforme persistente desde la adolescencia, con placas queratósicas en tronco y extremidades y cicatrices punteadas; se ha considerado parte del espectro de Dowling–Degos y las placas pueden corresponder a epitelioma intraepidérmico.
Diagnóstico: Biopsia de las placas queratósicas para descartar carcinoma in situ y de la cara para documentar el patrón de Dowling–Degos. Revisión familiar.
Manejo: Tratamiento de la rosácea con medidas habituales, fotoprotección y tratamiento destructivo o quirúrgico de las placas sospechosas con seguimiento periódico.

Discromatosis simétrica hereditaria (Dohi)

Autosómica dominante · ADAR1

Clínica: Máculas hiperpigmentadas y acrómicas entremezcladas en dorso de manos, pies y cara, iniciadas en la lactancia o infancia, más evidentes en verano y estables en la edad adulta; más frecuente en Japón y China.
Diagnóstico: Clínico y secuenciación de ADAR1. A diferencia del xeroderma pigmentoso no hay fotosensibilidad aguda, defecto de reparación ni cáncer cutáneo. Algunas variantes de ADAR1 causan Aicardi–Goutières con distonía.
Manejo: Fotoprotección y camuflaje cosmético; información sobre su benignidad y ausencia de riesgo oncológico. Derivar a neuropediatría ante regresión del desarrollo, espasticidad o distonía.

Discromatosis universal hereditaria

ABCB6, SASH1

Clínica: Máculas hiper e hipopigmentadas generalizadas en tronco, extremidades y a veces cara desde el primer año de vida; puede haber uñas distróficas y alteraciones dentarias en algunas familias.
Diagnóstico: Histología con melanina basal variable y melanosomas alterados sin cambios en el número de melanocitos. Secuenciación de ABCB6 y SASH1; diferencial con xeroderma pigmentoso, disqueratosis congénita y Naegeli–Franceschetti–Jadassohn.
Manejo: Fotoprotección, camuflaje y consejo genético según la herencia demostrada. Ante pancitopenia, leucoplasia o distrofia ungueal, descartar disqueratosis congénita.

Síndromes autoinflamatorios por NLRP3 (CAPS)

Síndrome autoinflamatorio familiar por frío

NLRP3 · forma leve

Clínica: Exantema urticariforme poco pruriginoso, fiebre, conjuntivitis y artralgias que aparecen entre una y dos horas después de una exposición generalizada al frío y duran menos de 24 horas; inicio en la lactancia.
Diagnóstico: Prueba del cubito de hielo negativa, a diferencia de la urticaria por frío adquirida. Biopsia con infiltrado neutrofílico perivascular. Proteína C reactiva y amiloide A sérico en crisis; secuenciación de NLRP3.
Manejo: Evitar el frío; antagonistas de IL-1 si los episodios son frecuentes o hay inflamación persistente. Los antihistamínicos no sirven.

Síndrome de Muckle–Wells

NLRP3 · forma intermedia

Clínica: Exantema urticariforme casi diario, fiebre, cansancio, conjuntivitis, artralgias y cefalea; sordera neurosensorial progresiva desde la adolescencia y amiloidosis AA renal en una cuarta parte de los no tratados.
Diagnóstico: Reactantes de fase aguda persistentemente elevados, audiometría, proteinuria y secuenciación de NLRP3. En adultos con cuadro tardío, buscar mosaicismo somático y descartar síndrome de Schnitzler con inmunofijación.
Manejo: Canakinumab o anakinra con objetivo de remisión completa; control de proteína C reactiva, amiloide A sérico, audiometría anual y proteinuria.

CINCA o NOMID

NLRP3 · forma grave

Clínica: Exantema urticariforme desde el nacimiento, fiebre, meningitis aséptica crónica, hipertensión intracraneal, papiledema, sordera, retraso, frente prominente, puente nasal ancho y artropatía deformante con sobrecrecimiento rotuliano y epifisario.
Diagnóstico: Punción lumbar con pleocitosis neutrofílica, resonancia cerebral, fondo de ojo, audiometría y radiografía de rodillas. Hasta la mitad tiene variantes en mosaico que requieren secuenciación profunda.
Manejo: Tratamiento anti-IL-1 precoz a dosis altas en centros de referencia, con seguimiento neurológico, oftalmológico y auditivo; la intervención temprana previene el daño irreversible.

Bloqueo de IL-1 en CAPS

Anakinra · canakinumab

Clínica: Indicado en todos los fenotipos con actividad clínica o inflamación analítica. La respuesta es rápida: desaparecen exantema y fiebre en días y se normalizan proteína C reactiva y amiloide A sérico.
Diagnóstico: Antes de empezar: cribado de tuberculosis, serologías y vacunas al día, evitando vacunas vivas durante el tratamiento. Seguimiento con actividad clínica, reactantes, audiometría y proteinuria.
Manejo: Anakinra 1-2 mg/kg/día subcutáneo, hasta 8 mg/kg/día en formas graves; canakinumab 150 mg cada 8 semanas en mayores de 40 kg y 2-4 mg/kg por debajo, con escalada si no hay remisión. Rilonacept no está disponible en la UE.

Segunda mirada

Contrastes que resuelven la duda

Las comparaciones que más a menudo cambian el diagnóstico o la elección de tratamiento.

Bazex–Dupré–Christol frente a síndrome de Gorlin

Herencia: Dominante ligada al X frente a autosómica dominante por PTCH1, PTCH2 o SUFU
Piel no tumoral: Atrofodermia folicular, milios, hipotricosis e hipohidrosis frente a hoyuelos palmoplantares y quistes epidérmicos
Basocelulares: Faciales desde la adolescencia frente a múltiples en cara y tronco desde la infancia o juventud
Hallazgos extracutáneos: Escasos frente a queratoquistes maxilares, calcificación de la hoz, costillas bífidas y meduloblastoma
Estudio genético: Duplicaciones en Xq26.1 por array o genoma frente a secuenciación de genes de la vía Hedgehog
Radiación: Evitar radioterapia en ambos, con mayor rigor en Gorlin, donde induce cientos de basocelulares

Hipoplasia dérmica focal frente a incontinencia pigmentaria

Gen: PORCN frente a IKBKG (NEMO)
Lesión inicial: Atrofia, telangiectasia y herniación grasa congénitas frente a vesículas lineales neonatales
Evolución: Estable frente a fases verrugosa, pigmentada y atrófica-hipopigmentada
Anejos y dientes: Papilomas, uñas distróficas y hipodontia frente a dientes cónicos, alopecia de vértex y distrofia ungueal
Ojo: Coloboma y microftalmía frente a retinopatía vascular que exige fondo de ojo seriado
Huesos: Ectrodactilia, sindactilia y osteopatía estriada frente a esqueleto habitualmente normal

Paquidermoperiostosis primaria frente a acromegalia

Inicio: Pubertad, progresión 5-10 años y estabilización frente a edad adulta y progresión continua
Cara: Pliegues profundos frontales con seborrea frente a crecimiento óseo de mandíbula y frente
Dedos: Acropaquia constante frente a manos grandes sin acropaquia
Laboratorio: IGF-1 normal y prostaglandina E2 urinaria alta frente a IGF-1 elevada sin supresión de GH con glucosa
Imagen: Periostosis diafisaria frente a adenoma hipofisario en resonancia
Tratamiento: Etoricoxib fuera de ficha técnica frente a cirugía hipofisaria o análogos de somatostatina

Dowling–Degos frente a acantosis nigricans

Morfología: Máculas reticuladas punteadas con comedones frente a placas aterciopeladas difusas
Cicatrices: Punteadas peribucales frecuentes frente a ausentes
Contexto: Herencia dominante, sin resistencia a la insulina frente a obesidad, insulinorresistencia, fármacos o neoplasia
Histología: Crestas finas ramificadas pigmentadas frente a papilomatosis e hiperqueratosis con poca acantosis
Asociaciones: Hidradenitis supurativa en variantes de gamma-secretasa frente a síndrome metabólico y adenocarcinoma gástrico
Tratamiento: Láser con respuesta limitada frente a pérdida de peso, metformina o tratamiento de la causa

CAPS frente a urticaria crónica espontánea

Lesión: Habones fijos más de 24 horas, poco pruriginosos, quemantes frente a habones evanescentes muy pruriginosos
Síntomas sistémicos: Fiebre, conjuntivitis, artralgias, cefalea y sordera frente a ausentes
Laboratorio: Proteína C reactiva y amiloide A sérico elevados frente a normales o poco alterados
Histología: Infiltrado neutrofílico perivascular e intersticial con epitelio ecrino frente a infiltrado mixto escaso y edema
Respuesta: Sin respuesta a antihistamínicos ni omalizumab frente a respuesta a antihistamínicos, omalizumab, dupilumab o remibrutinib
Tratamiento: Anakinra o canakinumab frente a algoritmo escalonado de la guía EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI

Adams–Oliver frente a aplasia cutis congénita aislada

Extremidades: Defectos transversos terminales, uñas hipoplásicas o amputaciones frente a extremidades normales
Vascular: Cutis marmorata telangiectásica, cardiopatía y esclerosis hepatoportal frente a ausentes
Sistema nervioso: Anomalías de migración, microcefalia o infartos en un 23 % frente a raras
Genética: Seis genes de las vías Notch y Rho frente a casos esporádicos o asociados a fármacos o gemelo papiráceo
Estudio: Ecocardiografía, neuroimagen y ecografía hepática frente a exploración del defecto y del cráneo subyacente
Consejo: Dominante o recesivo según el gen frente a riesgo de recurrencia bajo

Discromatosis simétrica hereditaria frente a xeroderma pigmentoso

Inicio: Lactancia o infancia, sin quemaduras frente a quemaduras desproporcionadas o lentiginosis precoz
Distribución: Dorso de manos, pies y cara frente a toda la piel fotoexpuesta
Cáncer: Sin aumento frente a riesgo miles de veces mayor de carcinoma y melanoma
Ojo y neurología: Normales o distonía en variantes de ADAR1 frente a queratitis y neurodegeneración en algunos grupos
Prueba: Secuenciación de ADAR1 frente a panel de genes XP y estudios de reparación
Conducta: Fotoprotección y camuflaje frente a fotoprotección extrema y vigilancia oncológica

Escenarios clínicos

Qué haría en consulta

Situaciones frecuentes en consulta de dermatología y cómo las resolvería con el capítulo y la evidencia actual.

Siuna mujer de 32 años con varios carcinomas basocelulares faciales, poros dilatados en dorso de manos desde la infancia y una madre con pelo escaso

Exploraría dorso de manos, pies y codos buscando atrofodermia folicular, revisaría milios, hipohidrosis e hipotricosis y descartaría hoyuelos palmares, queratoquistes y calcificación de la hoz para separar Bazex–Dupré–Christol de Gorlin. Haría dermatoscopia corporal y biopsia o extirpación de las lesiones sospechosas, con cirugía de Mohs en zonas faciales críticas. Derivaría a genética solicitando array o genoma que valore duplicaciones en Xq26.1, porque un exoma convencional puede ser negativo. Pautaría fotoprotección diaria, revisión cada seis meses y evitaría radioterapia si hay alternativa. Para tumores avanzados o irresecables valoraría vismodegib o sonidegib en comité. Ofrecería estudio a hijos, hermanos y madre y explicaría el patrón ligado al X.

Siuna recién nacida con bandas atróficas lineales en un muslo, nódulos amarillentos blandos, sindactilia y un coloboma

Sospecharía hipoplasia dérmica focal. Confirmaría con biopsia de una banda, en la que la grasa aparece casi bajo la epidermis, y solicitaría secuenciación y análisis de deleciones de PORCN. Pediría valoración oftalmológica completa, ecografía abdominal y cardiaca, y revisión otorrinolaringológica antes de cualquier anestesia por posibles papilomas laríngeos. Más adelante haría radiografía de huesos largos para la osteopatía estriada y control dental. Coordinaría cirugía de manos y seguimiento del desarrollo. Explicaría a la familia que es dominante ligada al X, que la madre debe ser explorada por si es portadora leve y que el riesgo para cada embarazo de una madre afectada es del 50 %, con posibilidad de diagnóstico prenatal o preimplantacional.

Siun varón de 19 años con uñas de los pulgares pequeñas y hendidas, lúnulas triangulares y dolor de rodilla

Sospecharía síndrome uña-rótula. Pediría radiografía de rodillas, codos y pelvis buscando rótulas hipoplásicas, luxación radial y cuernos ilíacos, y secuenciación de LMX1B. El mismo día solicitaría tira reactiva, cociente proteína/creatinina en orina, creatinina y tensión arterial, y lo derivaría a oftalmología para tonometría y campo visual por riesgo de glaucoma. Si hubiera proteinuria, lo remitiría a nefrología para bloqueo del sistema renina-angiotensina. Indicaría control renal y tensional anual de por vida y oftalmológico periódico. Explicaría la herencia autosómica dominante y ofrecería estudio a padres y hermanos, recordando que la nefropatía puede existir sin uñas llamativas.

Siun varón de 17 años con pliegues frontales profundos, cuero cabelludo cerebriforme, acropaquia, hiperhidrosis palmar y dolor en tobillos

Pensaría en paquidermoperiostosis primaria. Excluiría acromegalia con IGF-1 y causa pulmonar con radiografía de tórax. Pediría radiografías de manos, tobillos y piernas para la periostosis, prostaglandina E2 urinaria y estudio de HPGD y SLCO2A1; con SLCO2A1, hemograma, sangre oculta en heces y valoración digestiva por enteropatía. Propondría etoricoxib 60 mg/día, fuera de ficha técnica, tras explicar beneficios y riesgos, con control de tensión arterial, función renal y perfil cardiovascular a las 4-6 semanas y luego trimestral. Trataría la hiperhidrosis con toxina botulínica o anticolinérgicos y la seborrea con isotretinoína a dosis bajas si es intensa. Valoraría cirugía plástica facial cuando la enfermedad se estabilice.

Siun adolescente con síndrome de Apert y acné noduloquístico en cara, espalda y antebrazos que no responde a doxiciclina

Iniciaría isotretinoína oral 0,5 mg/kg/día, ajustando a la tolerancia, hasta una dosis acumulada de 120-150 mg/kg. Pediría analítica basal con transaminasas y lípidos y repetiría al mes. Valoraría con la familia la capacidad de aplicar tópicos y de higiene por la sindactilia, y la presencia de síntomas del ánimo antes y durante el tratamiento, por la carga psicosocial del síndrome. Coordinaría con cirugía craneofacial: los consensos actuales no exigen aplazar procedimientos por la isotretinoína, aunque lo decide el cirujano. En una paciente aplicaría el programa de prevención de embarazo. Tras el ciclo mantendría retinoide tópico y vigilaría recaídas, que son más frecuentes que en el acné común.

Siuna niña de 6 años con habones diarios desde lactante, fiebre recurrente, ojos rojos y una audiometría con pérdida de agudos

Sospecharía un síndrome periódico asociado a criopirina, probablemente Muckle–Wells. Haría biopsia de un habón buscando infiltrado neutrofílico, pediría proteína C reactiva, amiloide A sérico, hemograma, proteinuria y secuenciación de NLRP3 con sensibilidad para mosaicismo. Derivaría a reumatología pediátrica y a otorrinolaringología. Con el diagnóstico clínico y biológico no esperaría al resultado genético para empezar anakinra 1-2 mg/kg/día subcutáneo o canakinumab 2-4 mg/kg cada 8 semanas según el peso, con cribado previo de tuberculosis y calendario vacunal revisado sin vacunas vivas. Buscaría remisión completa y vigilaría audiometría, reactantes y proteinuria cada 3-6 meses al principio, y anualmente después.

Siuna mujer de 40 años con pigmentación reticulada en axilas e ingles desde los 20 años, comedones y nódulos supurativos inguinales

Biopsiaría una zona pigmentada para confirmar el patrón de Dowling–Degos y descartar acantólisis de Galli–Galli o acantosis nigricans. Exploraría cicatrices peribucales y familiares. Solicitaría un panel que incluya KRT5, POFUT1, POGLUT1, PSENEN y NCSTN, porque las variantes de gamma-secretasa explican la combinación con hidradenitis. Estadificaría la hidradenitis con Hurley e IHS4 y la trataría según guía: tetraciclinas o clindamicina con rifampicina, y adalimumab, secukinumab o bimekizumab si es moderada o grave y no responde. Para la pigmentación probaría retinoide tópico y valoraría láser fraccionado, explicando que la respuesta es modesta. Ofrecería consejo autosómico dominante.

Siun niño con talla baja de extremidades cortas, pelo muy fino y claro y una varicela grave reciente

Pensaría en hipoplasia cartílago-pelo y lo derivaría a inmunología y genética. Pediría poblaciones linfocitarias, inmunoglobulinas, respuesta proliferativa a mitógenos, hemograma por anemia y secuenciación de RMRP, asegurando que el panel incluya este gen no codificante. Hasta conocer la inmunidad contraindicaría vacunas vivas, incluida la de la varicela en él, y vacunaría a los convivientes. Si hubiera inmunodeficiencia combinada grave, el trasplante de progenitores hematopoyéticos corrige el defecto inmunitario, no el esquelético. Programaría revisiones cutáneas y de adenopatías de por vida por el riesgo de linfoma y basocelulares, y daría consejo genético autosómico recesivo con riesgo del 25 %.

Detalles que cambian la conducta

Perlas de examen y de consulta

◆El exoma negativo no descarta Bazex

Las duplicaciones intergénicas de 18-135 kb en Xq26.1 que explican la mayoría de las familias no se detectan con un exoma convencional. Ante un fenotipo típico hay que pedir array de alta resolución, análisis de número de copias o genoma, y explicarlo así en la petición a genética. Un informe negativo sin ese análisis no permite cerrar el diagnóstico ni ofrecer consejo genético seguro a la familia.

◆Papilomas en Goltz: pensar en la vía aérea

Los papilomas frambuesiformes de labios y periné tienen equivalentes en laringe, hipofaringe y esófago. Antes de cualquier anestesia general, incluida una cirugía dermatológica menor bajo sedación profunda, conviene avisar al anestesista y valorar laringoscopia previa. Los papilomas cutáneos molestos responden a curetaje, láser o terapia fotodinámica, y los de la vía aérea a resección endoscópica con láser.

◆Lúnulas triangulares, análisis de orina

La lúnula triangular del pulgar puede ser el único signo de un síndrome uña-rótula. Una tira reactiva y un cociente proteína/creatinina cuestan poco y detectan a tiempo una nefropatía que se beneficia de bloqueo del sistema renina-angiotensina. Conviene repetirlos cada año, junto con la presión arterial, y explorar también las uñas de padres y hermanos.

◆Acropaquia nueva en adulto: tórax primero

La acropaquia puede preceder en meses al diagnóstico de un carcinoma broncogénico. Ninguna historia familiar dudosa justifica omitir la radiografía o la tomografía de tórax en un adulto con acropaquia reciente, sobre todo si es dolorosa o se acompaña de periostitis. La exploración cardiaca, la función tiroidea y la historia digestiva completan la primera visita. Solo después se valora el origen familiar.

◆Cutis verticis gyrata asimétrica: biopsia

Un pliegue cerebriforme asimétrico o de consistencia distinta puede corresponder a un nevus melanocítico cerebriforme congénito, con riesgo de melanoma. La biopsia profunda de la zona más voluminosa y la dermatoscopia seriada evitan confundirlo con una forma primaria. En los casos simétricos con discapacidad intelectual, el estudio se dirige en cambio a la genética y la neurología.

◆Acné en manopla

El acné de Apert es una expresión directa de la activación de FGFR2 en el folículo sebáceo, igual que el nevo acneiforme unilateral en mosaico. Responde bien a isotretinoína y es una de las intervenciones con mayor impacto en la calidad de vida de estos adolescentes. La sindactilia dificulta aplicar tópicos, lo que hace aún más razonable adelantar el tratamiento sistémico en el acné moderado.

◆Queloides espontáneos en un niño con pulgares anchos

Rubinstein–Taybi predispone a queloides, a veces espontáneos, y a pilomatricomas múltiples. Antes de extirpar un nódulo benigno conviene sopesar el riesgo de cicatriz queloidea y, si se interviene, aplicar prevención con silicona y corticoide intralesional. Explicarlo a la familia antes de cualquier procedimiento evita sorpresas y conflictos.

◆Habones que no pican y no ceden con antihistamínicos

Un exantema urticariforme diario, quemante más que pruriginoso, con fiebre o conjuntivitis y reactantes elevados no es una urticaria crónica espontánea. La biopsia con neutrófilos y la secuenciación de NLRP3 abren la puerta a un tratamiento anti-IL-1 que evita la sordera y la amiloidosis. En el adulto con cuadro tardío, piense también en mosaicismo somático.

◆Varicela en la hipoplasia cartílago-pelo

El pelo fino y claro en un niño con talla baja desproporcionada puede ser la pista de una inmunodeficiencia. La varicela ha sido mortal en estos pacientes; conviene evaluar la inmunidad antes de cualquier vacuna viva. La vacunación de los convivientes y la consulta precoz ante fiebre o infecciones repetidas forman parte del plan, junto con la vigilancia de linfoma y carcinoma basocelular.

◆Patrón blaschkoide, biopsia para genética

En Curry–Jones, en varones con Goltz y en algunos CAPS de inicio tardío la variante es poscigótica. La secuenciación profunda de piel lesional o de tejido afectado tiene mucho más rendimiento que la de sangre periférica. Conviene indicarlo en la petición y enviar tejido fresco o congelado según las instrucciones del laboratorio.

Contraste con fuentes actuales

Actualización DermRX

Qué ha cambiado entre la obra (2010) y octubre de 2026, y qué conviene matizar con la literatura posterior.

MolecularBazex–Dupré–Christol: de un locus en Xq a duplicaciones intergénicas en Xq26.1

El libro de 2010 situaba el gen en Xq24-q27 sin identificarlo. En 2017 se describieron variantes de ACTRT1 y de elementos reguladores cercanos que activaban la vía Hedgehog por pérdida de la represión de GLI1. En 2022, un estudio de ocho familias identificó duplicaciones solapadas de 18-135 kb en Xq26.1, entre ARHGAP36 e IGSF1, heredadas o de novo, que alteran la interacción con potenciadores y sobreexpresan ARHGAP36, un activador de Hedgehog; los autores cuestionaron además la patogenicidad de la variante de ACTRT1 más citada. Hoy el estudio genético debe incluir análisis de número de copias. La convergencia en la vía Hedgehog explica la semejanza con Gorlin y da fundamento a usar inhibidores de Hedgehog en tumores avanzados, por extrapolación y sin ensayos específicos.

Fuentes: Bal E, et al. Nat Med. 2017 PMID: 28869610. Liu Y, et al. Br J Dermatol. 2022 PMID: 35986704.

TerapéuticaOsteoartropatía hipertrófica primaria: dos genes, una forma dominante y un tratamiento con etoricoxib

En 2010 solo se conocía HPGD, identificado en 2008. Después se describió SLCO2A1, responsable de la mayoría de los casos en series asiáticas, de predominio masculino y con enteropatía y hemorragia digestiva; en 2021 se demostró que las variantes monoalélicas de SLCO2A1 causan una forma dominante más leve, con menos paquidermia, cutis verticis gyrata y acné. Como ambas vías elevan la prostaglandina E2, se ensayó el inhibidor de la ciclooxigenasa 2 etoricoxib. En una intervención prospectiva de 41 familias y en un ensayo de un solo brazo de 27 pacientes, 60 mg/día durante 6-9 meses redujeron la prostaglandina E2 urinaria y mejoraron paquidermia, acropaquia, tumefacción articular e hiperhidrosis, sin efecto claro sobre la periostosis. Es un uso fuera de ficha técnica en España que exige vigilar el riesgo cardiovascular y renal.

Fuentes: Uppal S, et al. Nat Genet. 2008 PMID: 18500342. Xu Y, et al. J Bone Miner Res. 2021 PMID: 33852188. Li SS, et al. J Bone Miner Res. 2017 PMID: 28425581. Yuan L, et al. J Orthop Translat. 2019 PMID: 31508314.

GuíasConsensos internacionales para Cornelia de Lange (2018) y Rubinstein–Taybi (2024)

El libro describía ambos síndromes con datos de series históricas y mencionaba solo NIPBL, SMC1A y SMC3 en el primero y CREBBP y EP300 en el segundo. El consenso de 2018 de Cornelia de Lange define una puntuación clínica con rasgos cardinales y sugestivos, amplía el espectro a RAD21 y HDAC8, reconoce el mosaicismo de NIPBL y fija recomendaciones de seguimiento digestivo, cardiológico, auditivo, oftalmológico y conductual. El primer consenso de Rubinstein–Taybi, de 2024, establece criterios diagnósticos y un plan de vigilancia por sistemas que incluye la piel: queloides, pilomatricomas y la necesidad de valorar con cautela cualquier cirugía electiva, además del riesgo anestésico. Para el dermatólogo, ambos documentos dan un marco para explicar la afectación cutánea dentro del seguimiento multidisciplinar.

Fuentes: Kline AD, et al. Nat Rev Genet. 2018 PMID: 29995837. Lacombe D, et al. J Med Genet. 2024 PMID: 38471765.

TerapéuticaCAPS: de antagonistas de IL-1 emergentes a tratamiento de referencia con objetivos definidos

En 2010 el libro presentaba los antagonistas de IL-1 como una opción prometedora. Desde el ensayo de retirada aleatorizada de canakinumab, en el que el 97 % alcanzó respuesta completa y el 81 % de los que pasaron a placebo recayó, el bloqueo de IL-1 es el estándar. Los puntos a considerar de EULAR y ACR de 2021 recomiendan iniciar tratamiento precoz en todos los pacientes con actividad, buscar remisión completa clínica y analítica, ajustar dosis según proteína C reactiva y amiloide A sérico y vigilar audición, ojo, sistema nervioso y riñón. En la UE están autorizados canakinumab (desde 2009) y anakinra (desde 2013) para CAPS y ambos se comercializan en España; la autorización europea de rilonacept se retiró en 2012. La secuenciación con sensibilidad para mosaicismo es parte del estudio.

Fuentes: Lachmann HJ, et al. N Engl J Med. 2009 PMID: 19494217. Romano M, et al. Ann Rheum Dis. 2022 PMID: 35623638.

MolecularCurry–Jones y el espectro de mosaicismo de Hedgehog

El libro citaba Curry–Jones como una asociación de craneosinostosis, polisindactilia y atrofia cutánea lineal con algún tricoblastoma, y sugería un papel de la vía Hedgehog. En 2016 se demostró que la mayoría de los casos se deben a una misma variante poscigótica de SMO, p.Leu412Phe, que en sangre puede estar en baja proporción o ausente. Después se encontró la misma variante en el caso original de Happle–Tinschert y en pacientes con meduloblastoma, rasgo típico del síndrome de Gorlin, lo que llevó a proponer el término de espectro de mosaicismo de Hedgehog, que incluye el Gorlin segmentario por PTCH1. Para el dermatólogo esto implica tomar biopsia de piel afectada para el estudio genético, vigilar tumores foliculares basaloides y recordar el riesgo neurológico en la infancia.

Fuentes: Twigg SRF, et al. Am J Hum Genet. 2016 PMID: 27236920. Lovgren ML, et al. Br J Dermatol. 2020 PMID: 31120550.

DiagnósticoAdams–Oliver: seis genes y un fenotipo vascular más amplio

El libro describía la combinación de defectos del cuero cabelludo y anomalías distales de extremidades, con herencia dominante o recesiva, sin genes conocidos. Hoy se reconocen seis: ARHGAP31, RBPJ, NOTCH1 y DLL4 con herencia dominante, y DOCK6 y EOGT recesivos, todos en las vías Notch y Rho que regulan la angiogénesis. La revisión de 385 pacientes mostró cardiopatía y anomalías del sistema nervioso central en el 23 %, cutis marmorata telangiectásica congénita en el 19 % y, en casos no familiares, esclerosis hepatoportal con hipertensión portal y varices. La hemorragia fue causa de muerte en cinco de 25 fallecimientos. Por tanto, una aplasia cutis del vértex con uñas o falanges hipoplásicas justifica ecocardiografía, neuroimagen, ecografía hepática y estudio genético.

Fuentes: Hassed S, et al. Am J Med Genet A. 2017 PMID: 28160419.

MolecularDowling–Degos: de la queratina 5 a la gamma-secretasa y la hidradenitis

En 2010 solo se conocía KRT5. Desde entonces se han añadido POFUT1 y POGLUT1, enzimas que glicosilan Notch, y PSENEN y NCSTN, subunidades de la gamma-secretasa que también causan hidradenitis supurativa familiar. Esto explica la asociación clínica que el libro señalaba sin mecanismo y obliga a explorar axilas, ingles y región glútea en todo paciente con Dowling–Degos. La variante acantolítica de Galli–Galli se considera hoy parte del mismo espectro. Paralelamente, la acropigmentación reticulada de Kitamura se atribuye a ADAM10, otra proteasa de Notch, y la discromatosis simétrica hereditaria a ADAR1, lo que dibuja una familia de trastornos pigmentarios ligados a Notch y al procesamiento del ARN. La respuesta terapéutica de la pigmentación sigue siendo pobre.

Fuentes: Stephan C, et al. Int J Dermatol. 2021 PMID: 33368260. Kono M, et al. J Dermatol Sci. 2019 PMID: 30692041.

MolecularLMX1B: del síndrome uña-rótula a la nefropatía aislada

El libro describía la glomerulonefritis del síndrome uña-rótula en un 30-55 % de los casos y una correlación genotipo-fenotipo según la región mutada. Hoy se sabe que algunas variantes del homeodominio de LMX1B causan una nefropatía con glomeruloesclerosis focal y segmentaria sin uñas, rótulas ni cuernos ilíacos, denominada nefropatía asociada a LMX1B, que se diagnostica en paneles de enfermedad renal hereditaria. La afectación renal es el principal determinante pronóstico; por eso el seguimiento recomendado incluye proteinuria y presión arterial anuales, nefroprotección con bloqueo del sistema renina-angiotensina cuando hay proteinuria y control oftalmológico por glaucoma. Para el dermatólogo, el reconocimiento de las uñas sigue siendo la puerta de entrada más frecuente y barata a este seguimiento, también para los familiares asintomáticos.

Fuentes: Harita Y, et al. Pediatr Nephrol. 2017 PMID: 27450397.

Recursos relacionados

Conectar con DermRX

Índice de lecturas sobre Rook’s Textbook of Dermatology→Lectura general del capítulo 15: Genética y genodermatosis→Sección 1: Principios de genética, cromosomopatías y Noonan→Sección 2: Síndromes tumorales múltiples familiares→Sección 3: Displasias ectodérmicas→Sección 4: Inestabilidad del ADN y síndromes poiquilodérmicos→Enfermedades de las uñas (capítulo 65)→Trastornos del color de la piel (capítulo 58)→Cáncer cutáneo no melanoma y tumores epidérmicos (capítulo 52)→Genodermatoses: guía clínica→

Fuentes

Referencias

Lectura de referencia

A.D. Irvine, J.E. Mellerio. Capítulo 15, «Genetics and Genodermatoses». En: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, eds. Rook’s Textbook of Dermatology. 8.ª ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2010. Consultado en su edición original en inglés.

Fuentes consultadas para contrastar y actualizar

Bal E, Park HS, Belaid-Choucair Z, et al. Mutations in ACTRT1 and its enhancer RNA elements lead to aberrant activation of Hedgehog signaling in inherited and sporadic basal cell carcinomas. Nat Med. 2017;23(10):1226-33. PMID: 28869610.
Liu Y, Banka S, Huang Y, et al. Germline intergenic duplications at Xq26.1 underlie Bazex-Dupré-Christol basal cell carcinoma susceptibility syndrome. Br J Dermatol. 2022;187(6):948-61. PMID: 35986704.
Slavotinek AM, Mehrotra P, Nazarenko I, et al. Focal facial dermal dysplasia, type IV, is caused by mutations in CYP26C1. Hum Mol Genet. 2013;22(4):696-703. PMID: 23161670.
Grzeschik KH, Bornholdt D, Oeffner F, et al. Deficiency of PORCN, a regulator of Wnt signaling, is associated with focal dermal hypoplasia. Nat Genet. 2007;39(7):833-5. PMID: 17546031.
Harita Y, Kitanaka S, Isojima T, et al. Spectrum of LMX1B mutations: from nail-patella syndrome to isolated nephropathy. Pediatr Nephrol. 2017;32(10):1845-50. PMID: 27450397.
Uppal S, Diggle CP, Carr IM, et al. Mutations in 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase cause primary hypertrophic osteoarthropathy. Nat Genet. 2008;40(6):789-93. PMID: 18500342.
Xu Y, Zhang Z, Yue H, et al. Monoallelic mutations in SLCO2A1 cause autosomal dominant primary hypertrophic osteoarthropathy. J Bone Miner Res. 2021;36(8):1459-68. PMID: 33852188.
Li SS, He JW, Fu WZ, et al. Clinical, biochemical, and genetic features of 41 Han Chinese families with primary hypertrophic osteoarthropathy, and their therapeutic response to etoricoxib: results from a six-month prospective clinical intervention. J Bone Miner Res. 2017;32(8):1659-66. PMID: 28425581.
Yuan L, Liao RX, Lin YY, et al. Safety and efficacy of cyclooxygenase-2 inhibition for treatment of primary hypertrophic osteoarthropathy: a single-arm intervention trial. J Orthop Translat. 2019;18:109-18. PMID: 31508314.
Twigg SRF, et al. A recurrent mosaic mutation in SMO, encoding the Hedgehog signal transducer Smoothened, is the major cause of Curry-Jones syndrome. Am J Hum Genet. 2016;98(6):1256-65. PMID: 27236920.
Lovgren ML, Zhou Y, Hrčková G, et al. Happle-Tinschert, Curry-Jones and segmental basal cell naevus syndromes, overlapping disorders caused by somatic mutations in hedgehog signalling genes: the mosaic hedgehog spectrum. Br J Dermatol. 2020;182(1):212-7. PMID: 31120550.
Kline AD, Moss JF, Selicorni A, et al. Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Genet. 2018;19(10):649-66. PMID: 29995837.
Lacombe D, Bloch-Zupan A, Bredrup C, et al. Diagnosis and management in Rubinstein-Taybi syndrome: first international consensus statement. J Med Genet. 2024;61(6):503-19. PMID: 38471765.
Ip W, Gaspar HB, Kleta R, et al. Variable phenotype of severe immunodeficiencies associated with RMRP gene mutations. J Clin Immunol. 2015;35(2):147-57. PMID: 25663137.
Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, et al. Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal pterygium syndromes. Nat Genet. 2002;32(2):285-9. PMID: 12219090.
Hassed S, Li S, Mulvihill J, Aston C, Palmer S. Adams-Oliver syndrome review of the literature: refining the diagnostic phenotype. Am J Med Genet A. 2017;173(3):790-800. PMID: 28160419.
Stephan C, Kurban M, Abbas O. Dowling-Degos disease: a review. Int J Dermatol. 2021;60(8):944-50. PMID: 33368260.
Kono M, Akiyama M. Dyschromatosis symmetrica hereditaria and reticulate acropigmentation of Kitamura: an update. J Dermatol Sci. 2019;93(2):75-81. PMID: 30692041.
Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med. 2009;360(23):2416-25. PMID: 19494217.
Romano M, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-21. PMID: 35623638.