Síndromes tumorales familiares: NF1, esclerosis tuberosa, Gardner y PTEN | Rook · Lectura clínica

Lectura clínica · Genodermatosis · Síndromes tumorales hereditarios

Síndromes tumorales familiares: NF1, Legius, esclerosis tuberosa, Gardner y PTEN desde la piel hasta la vigilancia oncológica

Sobre la sección «Familial multiple tumour syndromes: Neurofibromatosis 1; Café-au-lait spots and pulmonary stenosis; Neurofibromatosis–Noonan; NF1-like syndrome (Legius); Tuberous sclerosis complex; Gardner’s syndrome; Cowden’s disease» del capítulo 15, «Genetics and Genodermatoses» (A.D. Irvine y J.E. Mellerio) · Rook’s Textbook of Dermatology, 8.ª ed., 2010

La sección del capítulo 15 dedicada a los síndromes tumorales múltiples familiares reúne cuatro enfermedades en las que la piel es la primera pista y, a menudo, la única visible durante años: la neurofibromatosis tipo 1 con sus variantes, el complejo esclerosis tuberosa, el síndrome de Gardner y la enfermedad de Cowden. El texto de 2010 se apoyaba en los criterios de consenso de 1988 y 1998, trataba el síndrome de Legius como una novedad y no disponía de tratamiento médico para los neurofibromas plexiformes ni para los hamartomas de la esclerosis tuberosa. Esta lectura recorre todas las entidades del libro con su clínica, dermatoscopia, histología y pruebas genéticas, y las actualiza a octubre de 2026: criterios revisados de NF1, Legius y esclerosis tuberosa de 2021, inhibidores de MEK autorizados en la UE para niños y adultos, everolimus y sirolimus tópico, guías europeas ERN GENTURIS de vigilancia para NF1, PTEN y Birt-Hogg-Dubé, el manejo actual de la poliposis adenomatosa familiar y el nirogacestat para los tumores desmoides.

Neurofibromatosis tipo 1Síndrome de LegiusComplejo esclerosis tuberosaSíndrome de GardnerSíndrome PTENInhibidores de MEKInhibidores de mTORERN GENTURIS

Obra de referencia: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C (eds.), Rook’s Textbook of Dermatology, 8.ª ed. (Wiley-Blackwell, 2010). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 36 min de lectura.

Ideas esenciales

En 20 segundos

Los cuatro síndromes comparten un mecanismo: una variante germinal inactiva un gen supresor y una segunda alteración somática en cada tejido produce el tumor. Por eso las lesiones cutáneas aparecen de forma escalonada, su número varía entre familiares y el mosaicismo explica formas segmentarias. Reconocer el patrón cutáneo permite pedir el gen adecuado y activar una vigilancia que cambia la supervivencia.
En NF1 seis manchas café con leche ya no bastan por sí solas: los criterios de 2021 exigen otro signo o la confirmación genética, separan el síndrome de Legius y añaden las anomalías coroideas. Un neurofibroma plexiforme que duele o crece obliga a descartar transformación maligna, y los que son inoperables se tratan hoy con selumetinib o mirdametinib.
En esclerosis tuberosa la piel diagnostica en el lactante con espasmos y el sirolimus tópico trata los angiofibromas. En Gardner los quistes epidermoides infantiles y los osteomas anticipan una poliposis que exige colonoscopia desde la adolescencia. En el síndrome PTEN los tricolemomas, queratosis acras y papilomas orales justifican una vigilancia de mama, tiroides, endometrio, riñón, colon y piel.

Lo que merece la pena retener

Claves de la lectura

La lógica de los dos golpes explica la clínica y orienta la prueba genética

Neurofibromina, hamartina, tuberina, APC y PTEN son proteínas que frenan vías de crecimiento celular: RAS-MAPK en NF1 y Legius, mTOR en esclerosis tuberosa y síndrome PTEN, y WNT-β-catenina en la poliposis adenomatosa. La persona hereda una copia inactiva y cada tumor surge cuando una célula pierde la segunda. Esto explica que los neurofibromas, angiofibromas o tricolemomas aparezcan a lo largo de los años, que dos hermanos con la misma variante tengan cargas tumorales muy distintas y que existan formas en mosaico limitadas a un segmento corporal. También explica por qué los fármacos que bloquean la vía hiperactiva, como los inhibidores de MEK y de mTOR, funcionan en estos tumores. En la consulta, el fenotipo cutáneo decide qué gen pedir; los paneles de secuenciación masiva con análisis de número de copias, y ARN cuando el ADN es negativo, son hoy la prueba estándar.

Seis manchas café con leche ya no bastan para diagnosticar NF1

El consenso de 1988 que recogía el libro aceptaba como diagnóstico la combinación de seis manchas café con leche y efélides axilares. Desde la descripción del síndrome de Legius sabemos que esa combinación también aparece con variantes de SPRED1, por lo que los criterios revisados de 2021 piden que, cuando solo hay signos pigmentarios, al menos uno sea bilateral, y recomiendan confirmar con estudio genético. Añaden dos criterios: dos o más anomalías coroideas visibles con tomografía de coherencia óptica o imagen infrarroja, y una variante patógena heterocigota de NF1 con fracción alélica del 50 % en tejido normal. El hijo de un progenitor con NF1 confirmada necesita un solo criterio. En un lactante con manchas aisladas, lo honesto es hablar de sospecha, hacer el estudio genético y revisar periódicamente hasta los 8 a 10 años, cuando la mayoría de los signos ya se han expresado.

El neurofibroma plexiforme que duele o crece es un problema oncológico

Hasta la mitad de las personas con NF1 tiene neurofibromas plexiformes, muchos internos y solo visibles por resonancia. Son congénitos, crecen sobre todo en la infancia y pueden comprimir vía aérea, médula u órbita. Dentro de ellos pueden surgir lesiones nodulares atípicas, hoy denominadas neoplasias neurofibromatosas atípicas de potencial biológico incierto, con pérdida de CDKN2A, que son el paso previo al tumor maligno de la vaina nerviosa periférica. El riesgo de este sarcoma a lo largo de la vida ronda el 8 al 13 %, con una mediana de diagnóstico en la tercera década y supervivencia a cinco años mucho peor que en los casos esporádicos. Dolor persistente, crecimiento rápido, consistencia dura o déficit neurológico exigen resonancia y PET con FDG en un centro experto, y biopsia guiada de la zona más captante.

Los inhibidores de MEK han cambiado la historia natural del plexiforme inoperable

En 2010 el único recurso era la cirugía, a menudo incompleta y con recidiva. El selumetinib redujo el volumen tumoral al menos un 20 % en cerca de dos tercios de los niños del ensayo pivotal, con mejoría del dolor y de la función, y está autorizado en la UE desde los 3 años, con granulado desde 1 año y extensión a adultos en 2025; en España está comercializado en cápsulas. El mirdametinib, autorizado en julio de 2025 desde los 2 años, mostró respuestas en adultos y niños y está registrado en España sin comercializar. La pauta de selumetinib es 25 mg/m² cada 12 horas en ayunas, de forma continua. El dermatólogo es clave porque la erupción acneiforme, la paroniquia, la xerosis, el eccema y los cambios del pelo son los efectos adversos más frecuentes y la principal causa de abandono.

En esclerosis tuberosa la piel diagnostica, sobre todo en el lactante

Las máculas hipomelanóticas están presentes al nacer o aparecen en los primeros meses en casi todos los pacientes, años antes que los angiofibromas, y la lámpara de Wood las revela en pieles claras. En un lactante con espasmos epilépticos, tres o más máculas de al menos 5 mm son un criterio mayor que, junto a un rabdomioma cardíaco fetal o túberes en la resonancia, cierra el diagnóstico. Los criterios de 2021 recogen once rasgos mayores, cuatro de ellos cutáneos o ungueales, y siete menores, entre ellos lesiones en confeti, hoyuelos del esmalte y fibromas intraorales. Una variante patógena de TSC1 o TSC2 basta para el diagnóstico, aunque en el 10 al 15 % de los casos clínicamente definidos no se identifica, con frecuencia por mosaicismo de baja fracción. La exploración cutánea de los padres sigue siendo obligada antes de dar el riesgo de recurrencia.

El sirolimus tópico es el tratamiento de primera línea de los angiofibromas

El libro proponía láser de colorante pulsado para el componente vascular y CO2 para las pápulas. Hoy se empieza por sirolimus tópico, idealmente en la infancia, cuando las lesiones son pequeñas y planas. Dos ensayos aleatorizados de 2018 demostraron su eficacia frente a placebo, y la Comisión Europea autorizó en 2023 un gel al 0,2 % desde los 6 años, que se aplica dos veces al día; a octubre de 2026 no consta comercializado en España y se emplean fórmulas magistrales del 0,1 al 1 %. El efecto es suspensivo: al retirarlo las lesiones reaparecen, por lo que se pacta un mantenimiento a la mínima frecuencia eficaz. Los láseres ablativos, la electrocoagulación y la escisión quedan para lesiones fibrosas, nodulares o resistentes, y se combinan con sirolimus para reducir recidivas.

El everolimus sistémico es tratamiento neurológico, renal y a veces cutáneo

La vía mTOR hiperactiva en la esclerosis tuberosa se bloquea con everolimus oral, que redujo el astrocitoma subependimario de células gigantes, los angiomiolipomas renales mayores de 3 cm y la frecuencia de crisis focales refractarias en tres ensayos de fase III. Está comercializado en España con esas indicaciones; en el astrocitoma la dosis inicial es de 4,5 mg/m² al día ajustada a una concentración valle de 5 a 15 ng/ml, y en el angiomiolipoma de 10 mg al día. Los pacientes tratados por otro motivo suelen mejorar también sus angiofibromas y fibromas, pero no se indica solo por la piel. El dermatólogo debe reconocer la estomatitis aftosa, el acné y las infecciones cutáneas como efectos adversos, y recordar que la retirada se sigue de recrecimiento tumoral.

Los quistes epidermoides múltiples en un niño piden historia familiar de cáncer colorrectal

En el síndrome de Gardner, hoy considerado una forma de poliposis adenomatosa familiar por variantes de APC, los quistes aparecen entre los 4 y los 10 años, en cara, cuero cabelludo y extremidades, mucho antes que la clínica digestiva. Muchos muestran diferenciación pilomatricial con células en sombra, un dato histológico que debe hacer sospechar el síndrome. Si se suman osteomas mandibulares, dientes supernumerarios, un fibroma tipo Gardner en la nuca o la espalda, o hipertrofia congénita del epitelio pigmentario retiniano múltiple y bilateral, la probabilidad es alta. Sin colectomía, el cáncer colorrectal es prácticamente seguro hacia los 40 años; la colonoscopia anual desde los 12 a 14 años y la cirugía programada han desplazado la mortalidad hacia el cáncer duodenal y los tumores desmoides, que son hoy las causas principales de muerte.

Tricolemomas, queratosis acras y papilomas orales significan vigilancia oncológica de por vida

El libro hablaba de unos cien casos de enfermedad de Cowden; hoy el síndrome de tumores hamartomatosos asociados a PTEN reúne Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba y formas con macrocefalia y trastorno del espectro autista, y probablemente está infradiagnosticado. Las lesiones mucocutáneas aparecen en casi todos los adultos y preceden a los cánceres, por lo que el dermatólogo es a menudo quien lo identifica. Tres o más tricolemomas, con al menos uno confirmado por biopsia, tres o más queratosis acras o papilomas orales múltiples son criterios mayores en la revisión de 2013, y la macrocefalia es casi constante. Las guías europeas de 2020 y 2026 indican resonancia mamaria anual en mujeres, ecografía tiroidea periódica y una vigilancia individualizada de endometrio, riñón, colon y piel, incluida la exploración dermatológica por el riesgo moderado de melanoma.

Repaso

Los síndromes tumorales familiares, entidad a entidad

Todas las entidades que la sección describe, con su clínica, las pruebas que confirman el diagnóstico y el manejo vigente en octubre de 2026.

Neurofibromatosis tipo 1: piel y ojo

Neurofibromatosis tipo 1: criterios

NF1 17q11.2 · dominante

Clínica: Prevalencia aproximada de 1 por 2.500 a 3.000 nacimientos, con penetrancia completa hacia los 5 a 8 años y expresividad muy variable incluso dentro de una familia. Cerca de la mitad de los casos son variantes de novo, sin antecedentes familiares.
Diagnóstico: Criterios internacionales de 2021: dos o más de siete rasgos en quien no tiene progenitor afectado y uno si lo tiene. El panel genético de NF1 y SPRED1 con estudio de ARN y número de copias detecta más del 95 % de las variantes.
Manejo: Revisión clínica anual con tensión arterial, perímetro cefálico, curva de crecimiento, columna, desarrollo y exploración oftalmológica; coordinación por una unidad multidisciplinar de referencia y consejo genético con riesgo del 50 % para la descendencia.

Manchas café con leche

Primer signo · más de 5 o 15 mm

Clínica: Máculas marrón claro, homogéneas, de borde liso, presentes al nacer o en el primer año en la gran mayoría de los niños afectados y que aumentan en número y tamaño durante la primera década. Seis o más de más de 5 mm antes de la pubertad o más de 15 mm después son criterio.
Diagnóstico: Aparecen aisladas en el 10 al 20 % de la población. Las de borde dentado, grandes y segmentarias orientan a McCune-Albright; las atípicas, de borde irregular y pigmentación desigual, con hipopigmentación, a deficiencia constitucional de reparación de errores de emparejamiento.
Manejo: No requieren tratamiento; el láser de picosegundos o Q-switched da resultados variables y recidivas. Un niño con seis o más manchas típicas sin otros signos necesita estudio genético y revisión anual hasta completar la expresión fenotípica.

Efélides axilares e inguinales

Signo de Crowe

Clínica: Máculas pigmentadas de 1 a 3 mm en axilas, ingles, base del cuello y pliegue submamario, que aparecen entre los 3 y los 5 años, después de las manchas café con leche. Se observan en alrededor del 70 al 90 % de los pacientes adultos.
Diagnóstico: Son muy específicas en zonas no fotoexpuestas. Aparecen también en el síndrome de Legius, por lo que su combinación aislada con manchas café con leche ya no permite distinguir ambos cuadros sin estudio genético.
Manejo: No precisan tratamiento. Su presencia en un adulto con pocas manchas debe hacer completar la exploración con examen oftalmológico, búsqueda de neurofibromas y estudio genético para confirmar la enfermedad y ofrecer consejo a la familia.

Neurofibromas cutáneos

Pubertad y embarazo

Clínica: Pápulas y nódulos blandos, rosados o color piel, sésiles o pediculados, que se invaginan al presionarlos, en tronco, extremidades y areola. Aumentan en la pubertad y el embarazo; pueden ser cientos y producir prurito por abundancia de mastocitos.
Diagnóstico: Clínico; la dermatoscopia muestra un fondo rosado o marrón claro homogéneo con área central blanquecina y vasos finos. Histología: células de Schwann fusiformes de núcleo ondulado, fibroblastos y mastocitos en estroma colágeno y mixoide, S100 y SOX10 positivos parcheados.
Manejo: Escisión, electrodesecación o láser de CO2 cuando molestan, sangran o afectan a la imagen, con prueba previa por riesgo de cicatriz. Los inhibidores de MEK sistémicos los reducen poco y se ensayan formulaciones tópicas. Antihistamínicos para el prurito.

Neurofibroma plexiforme

Congénito · 30-50 %

Clínica: Masa blanda mal delimitada a lo largo de un nervio, con tacto de saco de gusanos, a menudo con hiperpigmentación o hipertricosis suprayacente y crecimiento de partes blandas. Si la pigmentación alcanza la línea media dorsal puede haber extensión paraespinal o intrarraquídea.
Diagnóstico: Resonancia con secuencias de supresión grasa y volumetría; la resonancia de cuerpo entero en la transición a la edad adulta estima la carga tumoral interna. En el lactante puede confundirse con un nevo melanocítico congénito o una malformación vascular.
Manejo: Cirugía cuando es resecable sin secuelas; si es inoperable y sintomático, selumetinib o mirdametinib. Dolor, crecimiento rápido o dureza obligan a descartar neoplasia atípica o tumor maligno con PET con FDG en un centro experto.

Nódulos de Lisch y anomalías coroideas

Hamartomas del iris y la coroides

Clínica: Pápulas cupuliformes pardas en la superficie del iris, asintomáticas, cuya frecuencia aumenta con la edad hasta superar el 90 % en adultos. Las anomalías coroideas son nódulos brillantes visibles en imagen infrarroja, incluso en niños pequeños.
Diagnóstico: Exploración con lámpara de hendidura; la tomografía de coherencia óptica o la imagen infrarroja de la coroides son criterio desde 2021. No aparecen en el síndrome de Legius y ayudan a distinguirlo.
Manejo: No requieren tratamiento. La exploración oftalmológica anual hasta los 8 años busca sobre todo el glioma de vía óptica con agudeza visual, campo y fondo de ojo; también conviene examinar a padres y hermanos.

Neurofibromatosis tipo 1: complicaciones extracutáneas y oncológicas

Glioma de la vía óptica

15 % · menores de 6 años

Clínica: Astrocitoma pilocítico de bajo grado del nervio óptico, quiasma o tractos, presente en alrededor del 15 % de los niños, casi siempre antes de los 6 años. Muchos son asintomáticos; otros producen pérdida de agudeza visual, proptosis o pubertad precoz.
Diagnóstico: Exploración oftalmológica anual con agudeza visual adaptada a la edad. La resonancia cerebral no se hace de rutina en niños asintomáticos, sino ante alteración visual, pubertad precoz, macrocefalia progresiva o signos neurológicos.
Manejo: Quimioterapia con carboplatino y vincristina si hay pérdida visual progresiva; los inhibidores de MEK son una alternativa en recidiva. Se evita la radioterapia, que en NF1 aumenta el riesgo de segundos tumores malignos y de vasculopatía moyamoya.

Tumor maligno de la vaina nerviosa periférica

Riesgo vital 8-13 %

Clínica: Sarcoma agresivo que surge casi siempre sobre un neurofibroma plexiforme o una lesión nodular atípica, con dolor persistente, crecimiento rápido, consistencia dura o déficit neurológico nuevo. La mediana de edad al diagnóstico en NF1 es de unos 26 años.
Diagnóstico: Resonancia y PET con FDG, con biopsia guiada de la zona más captante. Histología de células fusiformes atípicas con pérdida de H3K27me3 y de la expresión de S100 en parte del tumor; la microdeleción de NF1 y la radioterapia previa aumentan el riesgo.
Manejo: Resección con márgenes amplios en un centro de sarcomas, con radioterapia y quimioterapia según el estadio. La supervivencia a cinco años es baja, por lo que la educación del paciente para consultar ante dolor o cambio de un plexiforme es esencial.

Cáncer de mama en NF1

Riesgo aumentado antes de los 50 años

Clínica: Las mujeres con NF1 tienen un riesgo de cáncer de mama varias veces superior al de la población antes de los 50 años, con tumores más agresivos. Los neurofibromas areolares y mamarios dificultan la exploración y la mamografía.
Diagnóstico: La guía europea ERN GENTURIS propone vigilancia mamaria anual desde los 30 años, con resonancia preferente en la franja más joven por la densidad mamaria y los neurofibromas intramamarios, y mamografía después según el programa local.
Manejo: Informar a toda mujer adulta con NF1 y derivarla a la unidad de consejo genético o de mama de alto riesgo. La mastectomía reductora no se recomienda de rutina. Conviene coordinar esta vigilancia con la revisión dermatológica anual.

Xantogranuloma juvenil y leucemia mielomonocítica juvenil

Asociación pediátrica

Clínica: Pápulas amarillo-anaranjadas múltiples en cabeza y tronco de niños pequeños con NF1, que regresan espontáneamente. Su presencia se asoció en estudios de 1995 a un riesgo mucho mayor de leucemia mielomonocítica juvenil, cifra probablemente sobreestimada por sesgo de publicación.
Diagnóstico: Clínico y dermatoscópico, con fondo amarillo anaranjado en sol poniente y vasos periféricos; la biopsia muestra histiocitos espumosos y células de Touton. Hemograma si hay hepatoesplenomegalia, palidez, fiebre o adenopatías.
Manejo: No requieren tratamiento. No se recomienda cribado hematológico seriado en el niño asintomático con exploración normal, pero sí enseñar a los padres los signos de alarma y explorar el bazo en cada revisión.

Alteraciones óseas

Displasia, seudoartrosis, escoliosis

Clínica: Displasia del ala esfenoidal, incurvación anterolateral de la tibia con seudoartrosis, escoliosis distrófica de inicio precoz, talla baja, macrocefalia y osteopenia generalizada con mayor riesgo de fractura en el adulto.
Diagnóstico: Exploración de columna y extremidades en cada revisión, radiografía dirigida ante incurvación o asimetría y densitometría en adultos con fracturas o factores de riesgo. La lesión ósea distintiva es criterio diagnóstico.
Manejo: Derivación precoz a traumatología infantil: la tibia incurvada se protege con ortesis para evitar la fractura. Vitamina D y calcio según niveles. La escoliosis distrófica progresa rápido y suele requerir artrodesis.

Vasculopatía, hipertensión y feocromocitoma

Tensión arterial anual

Clínica: Estenosis de la arteria renal y coartación en niños, moyamoya cerebral, estenosis pulmonar e hipertensión en adultos. El feocromocitoma aparece en alrededor del 1 al 3 % de los pacientes, con más riesgo durante el embarazo y la cirugía.
Diagnóstico: Tensión arterial en cada visita. En niños hipertensos, ecografía Doppler o angiorresonancia renal. En adultos hipertensos, embarazadas o antes de cirugía mayor, metanefrinas fraccionadas en plasma u orina.
Manejo: Tratamiento endovascular o quirúrgico de la estenosis renal y suprarrenalectomía con preparación alfabloqueante en el feocromocitoma. El embarazo en NF1 debe seguirse como de alto riesgo por hipertensión y crecimiento de neurofibromas.

Variantes de NF1 y fenocopias

NF1 en mosaico o segmentaria

Mosaicismo somático o gonosómico

Clínica: Manchas café con leche, efélides o neurofibromas limitados a un segmento corporal, a veces con neurofibromas viscerales en el mismo territorio. Las formas pigmentarias puras son más frecuentes que las tumorales.
Diagnóstico: El estudio en sangre suele ser negativo; hay que analizar ADN de melanocitos cultivados de una mancha o de un neurofibroma. Los criterios de 2021 incluyen definiciones específicas para el mosaicismo.
Manejo: Riesgo de complicaciones menor y limitado al segmento, pero no nulo. Si el mosaicismo alcanza las gónadas, la descendencia puede heredar una NF1 generalizada, por lo que hay que ofrecer consejo genético antes de la reproducción.

Microdeleción de NF1

17q11.2 · 5-10 %

Clínica: Fenotipo más grave: muchos neurofibromas cutáneos precoces, facies tosca, discapacidad intelectual, talla alta en la infancia, hiperlaxitud y mayor carga de plexiformes internos. Es la correlación genotipo-fenotipo más relevante en NF1.
Diagnóstico: Se detecta con análisis de número de copias o hibridación genómica comparada. Otras correlaciones: la deleción p.Met992del da formas pigmentarias sin neurofibromas cutáneos, y los cambios en el codón 1809 un fenotipo tipo Noonan.
Manejo: El riesgo de tumor maligno de vaina nerviosa es aproximadamente el doble que en NF1 intragénica, lo que justifica resonancia de cuerpo entero basal y un umbral más bajo para estudiar el dolor o el crecimiento de un plexiforme.

Síndrome de Watson

Estenosis pulmonar · alélico de NF1

Clínica: Manchas café con leche, efélides, estenosis valvular pulmonar, talla baja y capacidad intelectual reducida, con pocos neurofibromas. El libro lo describía en tres familias y lo dejaba sin explicación molecular.
Diagnóstico: Hoy se considera una forma alélica de NF1, con variantes del gen o duplicaciones en tándem. El ecocardiograma es obligado en cualquier niño con manchas café con leche y soplo.
Manejo: Valvuloplastia pulmonar cuando la estenosis es significativa y seguimiento como NF1, con vigilancia de neurodesarrollo y consejo genético con riesgo de transmisión del 50 %.

Síndrome neurofibromatosis-Noonan

Variante de NF1 · RASopatía

Clínica: Rasgos de NF1, como manchas y efélides, con facies de Noonan: hipertelorismo, ptosis, orejas bajas, cuello corto y talla baja; a veces estenosis pulmonar. Comparte vía RAS-MAPK con el síndrome de Noonan.
Diagnóstico: La mayoría tiene variantes de NF1, a menudo cambios sin desfase en el dominio GAP, y no de PTPN11; por eso se considera una variante de NF1. El panel de RASopatías resuelve el diagnóstico.
Manejo: Seguimiento como NF1, con valoración cardiológica, endocrinológica del crecimiento y del neurodesarrollo propia de Noonan, y consejo genético con riesgo de transmisión del 50 %.

Síndrome de Legius

SPRED1 15q14 · dominante

Clínica: Manchas café con leche múltiples, efélides, macrocefalia y a veces dificultades de aprendizaje o rasgos de Noonan, sin neurofibromas, nódulos de Lisch, gliomas ópticos ni lesiones óseas distintivas. Descrito en 2007, el libro lo citaba como novedad.
Diagnóstico: Variante de SPRED1; representa alrededor del 1 al 4 % de los niños con solo signos pigmentarios y es más probable si un progenitor tiene manchas sin neurofibromas en la edad adulta.
Manejo: No requiere la vigilancia oncológica de NF1 ni resonancias; seguimiento del desarrollo y consejo genético con riesgo del 50 %. El diagnóstico molecular evita años de revisiones innecesarias y ansiedad familiar.

Deficiencia constitucional de reparación de errores de emparejamiento

Bialélica MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Clínica: Manchas café con leche atípicas, a menudo con máculas hipopigmentadas, en un niño con consanguinidad o antecedentes de síndrome de Lynch, que desarrolla en la infancia tumores cerebrales, hematológicos y colorrectales.
Diagnóstico: Criterios del consorcio europeo C4CMMRD; inestabilidad de microsatélites en tejido normal y ausencia de proteínas reparadoras en inmunohistoquímica. Hay que pensar en ella cuando el estudio de NF1 es negativo y el fenotipo pigmentario es atípico.
Manejo: Vigilancia oncológica intensiva desde la infancia con resonancias cerebrales y de cuerpo entero, colonoscopia y hemograma, y derivación a unidad de cáncer hereditario. Los tumores responden a inhibidores de puntos de control inmunitario.

Neurofibroma difuso

Placa indurada

Clínica: Placa de varios centímetros, indurada, de superficie irregular y sin nódulos protruyentes, sobre todo en cabeza, cuello y tronco de niños y adultos jóvenes. Puede aparecer en NF1 o de forma aislada.
Diagnóstico: Histología de células fusiformes con núcleo ondulado que infiltran la dermis y la hipodermis atrapando anejos, con pseudocorpúsculos de Meissner y S100 positivo. El libro advertía que la infiltración supera los márgenes clínicos.
Manejo: Escisión cuando es sintomática o desfigura, asumiendo recidivas por la infiltración; resonancia previa para delimitar extensión. Los cambios bruscos de tamaño o dolor obligan a nueva biopsia.

Complejo esclerosis tuberosa: piel y boca

Máculas hipomelanóticas

Criterio mayor · tres o más de 5 mm

Clínica: Máculas blancas ovaladas, lanceoladas en hoja de fresno o poligonales, de 0,5 a 3 cm, en tronco y nalgas, presentes al nacer o en los primeros meses en casi todos los pacientes. La poliosis es una forma en cuero cabelludo.
Diagnóstico: La lámpara de Wood las acentúa en pieles claras. Hay máculas hipopigmentadas aisladas en 2 a 3 de cada 1.000 recién nacidos, por lo que una o dos no bastan. Histología con melanocitos normales en número y melanosomas pequeños poco pigmentados.
Manejo: No precisan tratamiento, solo fotoprotección. En un lactante con tres o más, examen de fondo de ojo, ecocardiograma y resonancia cerebral, y vigilancia de espasmos con electroencefalograma si hay sospecha.

Angiofibromas faciales y placa fibrosa cefálica

Criterio mayor · tres o más

Clínica: Pápulas rojizas firmes y telangiectásicas en surcos nasogenianos, mejillas y mentón desde los 2 a 5 años, que aumentan en la pubertad; la placa fibrosa en frente o cuero cabelludo puede estar al nacer y es el signo más precoz y específico.
Diagnóstico: Dermatoscopia con fondo rosado o blanquecino, vasos lineales o ramificados y áreas blancas sin estructura. Histología de dermis fibrosa con fibroblastos estrellados y vasos dilatados. Se diferencian del acné por ausencia de comedones y pústulas.
Manejo: Sirolimus tópico precoz al 0,1 a 1 % en fórmula magistral o gel al 0,2 % autorizado en la UE, con mantenimiento. Láser de colorante pulsado para eritema y láser de CO2 o escisión para lesiones fibrosas o nodulares.

Fibromas ungueales (tumores de Koenen)

Criterio mayor · dos o más

Clínica: Excrecencias firmes, color piel, que emergen del pliegue periungueal o bajo la lámina, de 5 a 10 mm, a partir de la pubertad y más en los pies. Producen surcos longitudinales en la uña y pueden ser el único signo en adultos con formas leves.
Diagnóstico: Dermatoscopia con fondo blanquecino y vasos puntiformes; histología de fibroqueratoma con colágeno denso. Un único fibroma puede ser postraumático, por lo que se exigen dos o más.
Manejo: Escisión con resección de la base en la matriz o el lecho para reducir recidivas, que son frecuentes; el sirolimus tópico en oclusión ayuda en lesiones pequeñas.

Placa de chagrén

Nevo de tejido conectivo

Clínica: Placa color piel o amarillenta, de superficie en piel de naranja, en región lumbosacra, que suele aparecer en la primera década. Puede ser única o múltiple, de pocos milímetros a varios centímetros.
Diagnóstico: Histología de colágeno denso y desordenado, sin otras alteraciones; por sí sola no se distingue de otros nevos colágenos, por lo que el diagnóstico depende del contexto clínico.
Manejo: Asintomática; no requiere tratamiento salvo escisión si molesta por roce. Su hallazgo en una exploración rutinaria obliga a buscar el resto de signos cutáneos y a preguntar por epilepsia y antecedentes familiares.

Lesiones en confeti

Criterio menor

Clínica: Máculas hipopigmentadas de 1 a 3 mm agrupadas, sobre todo en extremidades, que aparecen en la infancia o la adolescencia y aumentan con la edad. Se ven en un tercio o más de los pacientes.
Diagnóstico: Se aprecian mejor con lámpara de Wood. Deben distinguirse de la leucodermia guttata de la piel fotoenvejecida, de la pitiriasis versicolor y de la hipopigmentación postinflamatoria.
Manejo: No requieren tratamiento. Su valor es diagnóstico en adultos con fenotipo leve o en familiares que el genetista está evaluando, junto con la búsqueda de fibromas ungueales y orales.

Hoyuelos del esmalte y fibromas intraorales

Criterios menores

Clínica: Hoyuelos puntiformes en el esmalte de los dientes permanentes, presentes en casi todos los adultos con la enfermedad, y fibromas gingivales, labiales o palatinos; también pueden verse en la lengua.
Diagnóstico: Tres o más hoyuelos o dos o más fibromas cuentan como criterio menor. La tinción con colorante dental facilita verlos. Los fibromas gingivales deben diferenciarse de la hiperplasia por antiepilépticos como la fenitoína.
Manejo: Revisión odontológica cada 6 meses, higiene estricta para prevenir caries en los hoyuelos y escisión de fibromas sintomáticos. El everolimus sistémico produce estomatitis que el dentista debe conocer.

Complejo esclerosis tuberosa: órganos internos

Túberes, nódulos subependimarios y astrocitoma de células gigantes

Epilepsia en el 80-90 %

Clínica: Epilepsia de inicio en el primer año, con espasmos epilépticos en un tercio de los lactantes, crisis focales y frecuente resistencia a fármacos. El astrocitoma subependimario de células gigantes crece junto al agujero de Monro y produce hidrocefalia.
Diagnóstico: Resonancia cerebral al diagnóstico y cada 1 a 3 años hasta los 25 años para vigilar el astrocitoma. Electroencefalograma basal en el lactante aunque no haya crisis, porque la actividad epileptiforme precede a las crisis clínicas.
Manejo: Vigabatrina como primera línea para espasmos epilépticos, y de forma preventiva en lactantes con actividad epileptiforme según algunos protocolos; everolimus, cirugía de la epilepsia o dieta cetogénica en refractarios; everolimus o cirugía del astrocitoma que crece.

Trastornos neuropsiquiátricos asociados

TAND · cribado anual

Clínica: Discapacidad intelectual en alrededor de la mitad de los pacientes, trastorno del espectro autista, hiperactividad, ansiedad, conducta autolesiva y dificultades escolares, incluso con inteligencia normal. Son la principal carga para las familias.
Diagnóstico: Lista de comprobación de trastornos neuropsiquiátricos asociados a la esclerosis tuberosa en cada revisión anual y evaluación neuropsicológica formal en momentos clave del desarrollo escolar y en la transición a la edad adulta.
Manejo: Intervenciones educativas, atención temprana, terapia conductual y tratamiento farmacológico del trastorno de déficit de atención o de la ansiedad. El dermatólogo debe adaptar los procedimientos, por ejemplo con sedación para láseres.

Rabdomioma cardíaco

Feto y lactante

Clínica: Tumores intramurales múltiples detectables por ecografía fetal desde el segundo trimestre, presentes en más de la mitad de los lactantes afectados. Suelen ser asintomáticos y regresan en los primeros años, pero pueden obstruir el flujo o producir arritmias.
Diagnóstico: Ecocardiograma fetal o neonatal y electrocardiograma por riesgo de preexcitación. Un rabdomioma múltiple en el feto tiene un valor predictivo muy alto de esclerosis tuberosa y suele ser la primera pista.
Manejo: Observación en la mayoría; el everolimus se ha usado fuera de ficha técnica en neonatos con obstrucción hemodinámica. Electrocardiograma cada 3 a 5 años en niños asintomáticos para detectar trastornos de conducción.

Angiomiolipoma renal y quistes

TSC2/PKD1 contiguos

Clínica: Angiomiolipomas múltiples y bilaterales en la mayoría de los adultos, con riesgo de hemorragia retroperitoneal cuando superan 3 a 4 cm o tienen aneurismas. Los quistes renales múltiples son frecuentes; la deleción contigua de TSC2 y PKD1 da poliquistosis precoz.
Diagnóstico: Resonancia abdominal cada 1 a 3 años de por vida, función renal y tensión arterial anuales. La ecografía infravalora los angiomiolipomas pobres en grasa, que pueden confundirse con carcinoma renal.
Manejo: Everolimus 10 mg al día como primera línea para angiomiolipomas mayores de 3 cm en crecimiento; embolización selectiva ante hemorragia aguda. Se evita la nefrectomía. Tratamiento precoz de la hipertensión con inhibidores del eje renina-angiotensina.

Linfangioleiomiomatosis pulmonar

Mujeres adultas

Clínica: Quistes pulmonares de paredes finas en hasta un tercio a la mitad de las mujeres adultas, con disnea progresiva, neumotórax recurrente y quilotórax. El libro la consideraba rara; la tomografía muestra que es frecuente, aunque a menudo asintomática.
Diagnóstico: Tomografía computarizada torácica de alta resolución desde los 18 años en mujeres y en varones con síntomas, y pruebas de función respiratoria. El factor de crecimiento endotelial vascular D sérico elevado apoya el diagnóstico.
Manejo: Sirolimus oral si hay deterioro funcional; se desaconsejan los estrógenos y el tabaco. Seguimiento neumológico en unidad de enfermedades pulmonares raras. Los hamartomas retinianos, otro criterio mayor, se vigilan con fondo de ojo.

Síndrome de Gardner y poliposis adenomatosa familiar

Quistes epidermoides múltiples

Infancia · cara y extremidades

Clínica: Quistes numerosos, a veces decenas, en cara, cuero cabelludo y extremidades más que en el tronco, desde los 4 a 10 años. En el niño los quistes epidermoides son raros, de modo que varios en edad prepuberal deben alertar.
Diagnóstico: Histología de quiste epidermoide con frecuentes focos de diferenciación pilomatricial y células en sombra, muy sugestivos del síndrome. Antecedentes familiares de cáncer colorrectal precoz o colectomía, y estudio de APC si concurren otros signos.
Manejo: Escisión de los sintomáticos o inflamados; no hay riesgo de malignización. Su principal valor es anticipar la poliposis: derivar a la unidad de cáncer hereditario digestivo y ofrecer estudio a los familiares de primer grado.

Osteomas y anomalías dentales

Mandíbula y cráneo

Clínica: Osteomas pequeños y múltiples, sobre todo en mandíbula, maxilar y huesos craneales, presentes en la mitad o más de los pacientes desde la pubertad. Se acompañan de dientes supernumerarios, retenidos u odontomas.
Diagnóstico: La ortopantomografía es una prueba sencilla y barata que detecta osteomas y anomalías dentales en portadores aún sin pólipos. Tomografía computarizada si hay asimetría o síntomas.
Manejo: Exéresis solo si producen deformidad o síntomas. Coordinación con cirugía maxilofacial y odontología; los hallazgos deben comunicarse al gastroenterólogo para completar el estudio de la familia.

Tumores desmoides

10-25 % · tras cirugía

Clínica: Fibromatosis agresiva intraabdominal, mesentérica o de pared, a menudo tras colectomía, cesárea o en cicatrices; no metastatiza pero infiltra y obstruye. Es más frecuente con variantes de APC distales al codón 1444 y una de las principales causas de muerte.
Diagnóstico: Resonancia para extensión; biopsia con aguja gruesa que muestra fascículos de fibroblastos con β-catenina nuclear. Antecedente familiar de desmoides orienta el momento de la colectomía.
Manejo: Vigilancia activa inicial en asintomáticos y estables. Si progresan, nirogacestat 150 mg cada 12 horas, autorizado en la UE en 2025 y en España sin comercializar; alternativas: sorafenib, metotrexato con vinblastina o doxorrubicina liposomal. Cirugía restringida.

Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario retiniano

Marcador ocular

Clínica: Lesiones pigmentadas planas, ovaladas, con halo despigmentado, en el fondo de ojo; asintomáticas. Su presencia múltiple y bilateral es frecuente en portadores de variantes de APC entre los codones 463 y 1387.
Diagnóstico: Fondo de ojo por oftalmología. Una lesión única es frecuente en la población general y no tiene significado, pero cuatro o más o lesiones bilaterales sugieren el síndrome.
Manejo: No requiere tratamiento. Fue útil como marcador antes de las pruebas genéticas; hoy sirve para orientar el estudio molecular en un niño con quistes y osteomas o en familias sin variante conocida.

Fibroma tipo Gardner

Nuca y espalda · infancia

Clínica: Placa o nódulo mal delimitado, duro, en región paraespinal, nuca, tórax o extremidades de lactantes y niños. Puede ser el signo centinela del síndrome y precursor de desmoides tras traumatismo o cirugía.
Diagnóstico: Histología de bandas de colágeno grueso hipocelular con escasos fibroblastos CD34 positivos y β-catenina nuclear; el libro lo describía como fibroma o desmoide en cicatrices. Debe distinguirse del fibroma de tipo nucal.
Manejo: Estudio de APC en el niño y en la familia. Evitar resecciones agresivas, que pueden inducir desmoides; observación si es asintomático.

Poliposis y cánceres extracolónicos

APC 5q22 · dominante

Clínica: Cientos a miles de adenomas colorrectales desde la adolescencia, con cáncer en casi todos hacia los 40 a 50 años sin colectomía. Adenomas duodenales y periampulares, carcinoma tiroideo cribiforme-morular en mujeres jóvenes y hepatoblastoma en menores de 5 años.
Diagnóstico: Estudio de APC en el caso índice y predictivo en familiares; si es negativo, MUTYH. El síndrome de Turcot, que el libro consideraba variante, se reparte hoy entre APC con meduloblastoma y deficiencia de reparación de errores con glioma.
Manejo: Colonoscopia anual o bienal desde los 12 a 14 años y colectomía programada; endoscopia alta desde los 25 años con estadificación de Spigelman; ecografía tiroidea según las guías. Gastroenterólogo y unidad de cáncer hereditario coordinan.

Síndrome de tumores hamartomatosos asociados a PTEN (Cowden)

Tricolemomas faciales

Criterio mayor · tres o más

Clínica: Pápulas color piel, lisas o verrugosas, de 1 a 4 mm, alrededor de la boca, nariz, ojos y orejas, que confluyen en empedrado. Aparecen desde la segunda o tercera década y pueden confundirse con verrugas planas o queratosis seborreicas.
Diagnóstico: Biopsia de al menos una: proliferación lobulillar de células claras ricas en glucógeno con empalizada periférica y membrana basal engrosada. La dermatoscopia muestra estructura central queratósica con vasos en horquilla o radiales periféricos.
Manejo: Tres o más tricolemomas, con uno confirmado, justifican estudio de PTEN. Tratamiento cosmético con láser ablativo, curetaje o electrocoagulación; no malignizan.

Queratosis acras y papilomas orales

Criterios mayores

Clínica: Pápulas queratósicas translúcidas en palmas, plantas y dorso de manos, parecidas a la acroqueratosis verruciforme, y papilomas blanquecinos en encías, labios, lengua y paladar, que forman un empedrado oral muy característico.
Diagnóstico: Tres o más queratosis acras o papilomas orales confirmados por biopsia o por un dermatólogo son criterio mayor. Los neuromas mucocutáneos múltiples y la acantosis glucogénica esofágica completan el cuadro.
Manejo: Queratolíticos, retinoides tópicos o láser según molestias; los papilomas orales se tratan si interfieren con la masticación. Su reconocimiento por el dermatólogo o el dentista es a menudo la puerta del diagnóstico.

Fibromas escleróticos, lipomas y malformaciones vasculares

Criterios menores

Clínica: Fibromas escleróticos de colágeno en remolino, lipomas múltiples, incluida la lipomatosis testicular, y malformaciones vasculares intramusculares de alto flujo. Las máculas pigmentadas del glande y la vulva son criterio mayor y típicas de Bannayan-Riley-Ruvalcaba.
Diagnóstico: El fibroma esclerótico solitario es esporádico, pero múltiples deben hacer pensar en el síndrome. Las malformaciones de alto flujo necesitan resonancia y angiografía antes de cualquier intervención.
Manejo: Escisión de lipomas y fibromas sintomáticos. Las malformaciones vasculares deben tratarse en unidades especializadas; el sirolimus oral se ha usado fuera de ficha técnica en lesiones extensas.

Macrocefalia y manifestaciones neurológicas

Casi constante

Clínica: Perímetro cefálico por encima del percentil 97 en casi todos los pacientes, trastorno del espectro autista y discapacidad intelectual en niños, y gangliocitoma displásico del cerebelo o enfermedad de Lhermitte-Duclos en adultos.
Diagnóstico: Medir el perímetro cefálico en adultos con lesiones sospechosas: en mujeres 58 cm y en varones 60 cm son los umbrales prácticos. Estudio de PTEN en todo niño con autismo y macrocefalia extrema.
Manejo: Resonancia cerebral solo si hay síntomas. Atención temprana y apoyo educativo. La enfermedad de Lhermitte-Duclos se trata quirúrgicamente cuando produce hidrocefalia o ataxia.

Riesgos oncológicos del síndrome PTEN

Mama, tiroides, endometrio, riñón, colon, melanoma

Clínica: Riesgo alto de cáncer de mama en mujeres y de carcinoma folicular de tiroides desde la infancia; riesgo alto de cáncer de endometrio y moderado de carcinoma renal, colorrectal y melanoma. Pólipos hamartomatosos digestivos múltiples.
Diagnóstico: Criterios clínicos revisados de 2013 y estudio de PTEN. Los pacientes con variante de significado incierto deben gestionarse por la clínica, no por la etiqueta genética.
Manejo: Guía ERN GENTURIS de 2026: resonancia mamaria anual en mujeres, ecografía tiroidea periódica, valoración de endometrio, riñón y colon según edad y exploración cutánea por el riesgo de melanoma. La mastectomía reductora es una opción a discutir.

Segunda mirada

Contrastes que resuelven la duda

Las comparaciones que más a menudo cambian el diagnóstico o la elección de tratamiento.

NF1 frente a síndrome de Legius

Gen: NF1, 17q11.2, neurofibromina, frente a SPRED1, 15q14, regulador negativo de la vía RAS-MAPK
Signos pigmentarios: Manchas café con leche y efélides en ambos frente a ambos; no permiten distinguirlos sin otros signos
Neurofibromas y Lisch: Presentes con la edad en NF1 frente a ausentes siempre en Legius
Tumores: Glioma óptico, tumor maligno de vaina nerviosa y cáncer de mama en NF1 frente a ningún riesgo tumoral demostrado en Legius
Vigilancia: Revisiones anuales multidisciplinares de por vida en NF1 frente a seguimiento del desarrollo y alta oncológica en Legius
Criterio de 2021: Uno o dos criterios según antecedentes en NF1 frente a manchas bilaterales con o sin efélides y variante de SPRED1 en Legius

Neurofibroma plexiforme benigno frente a lesión atípica o tumor maligno de vaina nerviosa

Inicio: Congénito, crece en la infancia frente a aparición o cambio brusco en adolescencia o adultez
Síntomas: Indoloro o con molestias estables frente a dolor persistente, nocturno o déficit neurológico nuevo
Consistencia: Blanda en saco de gusanos frente a nódulo duro dentro del plexiforme
Resonancia: Patrón en diana y crecimiento lento frente a lesión nodular sin diana, necrosis o edema perilesional
PET con FDG: Captación baja frente a captación alta, guía para la biopsia
Tratamiento: Cirugía o inhibidor de MEK frente a resección amplia en centro de sarcomas

Angiofibromas de esclerosis tuberosa frente a acné y tricoepiteliomas

Edad: Desde los 2 a 5 años frente a pubertad en el acné y adolescencia en tricoepiteliomas
Morfología: Pápulas rojas telangiectásicas firmes frente a comedones y pústulas en el acné y pápulas perladas color piel en tricoepiteliomas
Distribución: Surcos nasogenianos y mejillas, respetando a menudo el labio superior, frente a zona T y tronco en el acné y surco nasogeniano en tricoepiteliomas
Dermatoscopia: Vasos ramificados sobre fondo rosado frente a comedones y vasos inespecíficos o vasos arborizantes finos sobre fondo perlado
Histología: Fibrosis dérmica con vasos dilatados frente a inflamación folicular o nidos basaloides con estroma
Tratamiento: Sirolimus tópico frente a retinoides y antibióticos o láser y cirugía

Mácula hipomelanótica de esclerosis tuberosa frente a nevo despigmentoso

Número: Tres o más, dispersas frente a una sola, a veces segmentaria
Forma: Ovalada o en hoja de fresno, de 0,5 a 3 cm frente a borde aserrado y tamaño variable
Contexto: Epilepsia, rabdomioma o antecedentes familiares frente a ningún hallazgo extracutáneo
Wood: Acentuación sin fluorescencia blanca intensa en ambas frente a ambas; no las distingue
Conducta: Fondo de ojo, ecocardiograma y resonancia cerebral frente a observación y explicación a la familia

Quistes del síndrome de Gardner frente a quistes epidermoides esporádicos

Edad: Infancia, antes de la pubertad frente a adulto joven o mediana edad
Localización: Cara, cuero cabelludo y extremidades frente a tronco, cuello y cara
Número: Múltiples, a veces decenas frente a uno o pocos
Histología: Diferenciación pilomatricial con células en sombra frente a pared epidermoide simple
Hallazgos asociados: Osteomas, dientes supernumerarios, desmoides y lesiones retinianas frente a ninguno
Conducta: Estudio de APC y colonoscopia familiar frente a escisión si molestan

Tricolemomas del síndrome PTEN frente a fibrofoliculomas de Birt-Hogg-Dubé

Gen: PTEN frente a FLCN
Lesión: Pápulas verrugosas periorificiales en empedrado frente a pápulas blanquecinas lisas en mejillas, nariz y frente
Histología: Células claras con empalizada y membrana basal gruesa frente a cordones epiteliales anastomosados desde el folículo en estroma mucinoso
Hallazgos asociados: Queratosis acras, papilomas orales y macrocefalia frente a acrocordones, quistes pulmonares y neumotórax
Riesgo oncológico: Mama, tiroides, endometrio, riñón, colon y melanoma frente a carcinoma renal cromófobo u oncocítico
Vigilancia: Guía ERN GENTURIS de PTEN frente a resonancia renal periódica desde los 20 años según la guía ERN GENTURIS de 2024

Selumetinib frente a mirdametinib en el neurofibroma plexiforme

Mecanismo: Inhibidor de MEK1/2 en ambos frente a ambos, con distinta selectividad y semivida
Población en la UE: Desde 1 año en granulado y 3 años en cápsulas, adultos desde 2025, frente a desde 2 años y adultos desde julio de 2025
Pauta: 25 mg/m² cada 12 horas en ayunas, continuo frente a 2 mg/m² cada 12 horas, máximo 4 mg, tres semanas de cada cuatro
Evidencia: Fase II en niños con respuesta parcial en cerca de dos tercios frente a fase IIb ReNeu en niños y adultos
Toxicidad: Erupción acneiforme, paroniquia, elevación de CPK y descenso de fracción de eyección en ambos, con vigilancia oftalmológica
España: Cápsulas comercializadas frente a registrado sin comercializar a octubre de 2026

Escenarios clínicos

Qué haría en consulta

Situaciones frecuentes en consulta de dermatología y cómo las resolvería con el capítulo y la evidencia actual.

SiLactante de 8 meses con siete manchas café con leche típicas mayores de 5 mm, sin efélides ni antecedentes familiares, con padres sanos

Exploraría a ambos padres, incluida la piel con lámpara de Wood y una revisión oftalmológica, porque una NF1 leve no diagnosticada cambia el riesgo de recurrencia. En el niño haría exploración completa con perímetro cefálico, tensión arterial y columna, y pediría valoración oftalmológica. No etiquetaría de NF1 solo por las manchas: solicitaría el panel de NF1 y SPRED1 con análisis de número de copias y estudio de ARN si es negativo. Si se confirma NF1, iniciaría revisiones anuales en una unidad multidisciplinar y consejo genético; si es Legius, explicaría que no necesita vigilancia oncológica. Si ambos son negativos, revisaría cada año hasta los 8 a 10 años, pensando en mosaicismo o en deficiencia de reparación de errores si las manchas son atípicas o hay consanguinidad.

SiVarón de 24 años con NF1 y un neurofibroma plexiforme en el muslo conocido desde la infancia que en tres meses se ha hecho doloroso por la noche y más duro

Lo trataría como sospecha de tumor maligno de vaina nerviosa hasta demostrar lo contrario. Pediría en días resonancia con contraste del muslo y PET con FDG, y lo derivaría directamente al comité de sarcomas o a la unidad de referencia de neurofibromatosis. La biopsia, guiada por imagen, debe hacerse en la zona más captante y por el equipo que operará. Si el resultado es una neoplasia neurofibromatosa atípica, se plantea resección marginal; si es maligno, resección amplia con radioterapia. Comprobaría si tiene microdeleción de NF1, que duplica el riesgo, y propondría resonancia de cuerpo entero para conocer la carga de otros plexiformes. Le explicaría que debe consultar ante cualquier cambio similar en otras lesiones.

SiMujer de 31 años con NF1, múltiples neurofibromas cutáneos incluidos los mamarios, que pregunta por su riesgo de cáncer de mama y por eliminar lesiones

Le explicaría que su riesgo de cáncer de mama antes de los 50 años es varias veces superior al de la población y la derivaría a la unidad de mama de alto riesgo para vigilancia anual, con resonancia preferente por la densidad y los neurofibromas, según la guía europea. No recomendaría mastectomía reductora de rutina. Para los neurofibromas cutáneos ofrecería escisión de los que molesten, láser de CO2 o electrodesecación por sesiones, probando antes en una zona pequeña por el riesgo de cicatriz hipertrófica. Revisaría tensión arterial y preguntaría por planes de embarazo, porque durante la gestación pueden crecer los neurofibromas y aumenta el riesgo de hipertensión y feocromocitoma. Ofrecería consejo genético sobre el 50 % de transmisión y el diagnóstico preimplantacional.

SiNiño de 2 años con NF1 confirmada que presenta cinco pápulas amarillo-anaranjadas en cuero cabelludo y tronco

Confirmaría clínica y dermatoscópicamente xantogranulomas juveniles por el fondo amarillo anaranjado y vasos periféricos, y biopsiaría solo si hubiera duda. Exploraría con cuidado bazo, hígado, adenopatías y estado general, y revisaría si existen palidez, fiebre o infecciones repetidas. Si la exploración es normal, no pediría hemogramas seriados, pero explicaría a los padres los signos de alarma de leucemia mielomonocítica juvenil y documentaría la exploración del bazo en cada revisión. Si hubiera esplenomegalia o citopenias, pediría hemograma con frotis y derivaría a hematología pediátrica. Tranquilizaría sobre la regresión espontánea de las lesiones en meses o pocos años y recordaría que no requieren tratamiento.

SiLactante de 5 meses con espasmos epilépticos de reciente inicio y cuatro máculas hipocrómicas lanceoladas en el tronco

Lo consideraría esclerosis tuberosa probable y coordinaría con neuropediatría un estudio urgente: electroencefalograma, resonancia cerebral, ecocardiograma con electrocardiograma, ecografía renal y fondo de ojo. Los espasmos se tratan con vigabatrina como primera línea en esta enfermedad, lo que decide el neuropediatra sin demora. Pediría el estudio de TSC1 y TSC2, y exploraría la piel de los padres con lámpara de Wood, sus uñas, dientes y encías. Explicaría que los angiofibromas aparecerán en los próximos años y que el sirolimus tópico precoz los controla. Iniciaría el seguimiento multidisciplinar con resonancia renal y cerebral periódicas y el cribado anual de trastornos neuropsiquiátricos.

SiAdolescente de 14 años con esclerosis tuberosa, angiofibromas faciales extensos y fibromas ungueales en dos dedos, que rechaza ir al instituto

Iniciaría sirolimus tópico al 0,2 % o en fórmula magistral al 0,5 a 1 % dos veces al día durante 12 semanas y después mantenimiento a la mínima frecuencia eficaz, advirtiendo de irritación leve y de recidiva si se suspende. Para el eritema residual añadiría láser de colorante pulsado, y para pápulas fibrosas láser de CO2 o electrocoagulación bajo anestesia adecuada. Los fibromas ungueales sintomáticos los extirparía con resección de la base. Si recibe everolimus por otro motivo, no añadiría tratamiento sistémico. Valoraría con psicología el impacto en la imagen y la conducta mediante la lista de trastornos neuropsiquiátricos, y confirmaría que sigue la vigilancia renal y cerebral correspondiente a su edad.

SiNiño de 9 años con seis quistes epidermoides en cara y cuero cabelludo, cuyo padre fue colectomizado a los 35 años

Sospecharía síndrome de Gardner. Extirparía un quiste para histología buscando diferenciación pilomatricial y exploraría mandíbula, dientes y piel paraespinal. Pediría ortopantomografía y fondo de ojo para osteomas e hipertrofia del epitelio pigmentario. Derivaría a la unidad de cáncer hereditario digestivo para estudio de APC en el padre y estudio predictivo del niño con consentimiento familiar. Si es portador, colonoscopia desde los 12 a 14 años, y la colectomía se programará según la carga de pólipos y el riesgo de desmoides. Explicaría que los quistes no malignizan y que se tratan si molestan, evitando cirugías innecesarias por el riesgo de desmoides en las cicatrices.

SiMujer de 38 años con pápulas verrugosas periorales, queratosis translúcidas palmares, papilomas gingivales y bocio multinodular

Biopsiaría una pápula facial para confirmar tricolemoma y mediría el perímetro cefálico, que suele superar los 58 cm. Con tres criterios mayores probables solicitaría estudio de PTEN a través de consejo genético. Mientras llega el resultado derivaría a la unidad de mama de alto riesgo y a endocrinología para ecografía y punción de nódulos sospechosos. Si se confirma, aplicaría la guía europea de 2026: resonancia mamaria anual, ecografía tiroidea periódica, valoración ginecológica, renal y colónica individualizada y exploración dermatológica anual de nevus por el riesgo de melanoma. Hablaría de la mastectomía reductora como opción y ofrecería estudio a hijos y hermanos. Trataría las lesiones cutáneas con láser ablativo si lo desea.

Detalles que cambian la conducta

Perlas de examen y de consulta

◆Las efélides ya no distinguen NF1 de Legius

Manchas café con leche y efélides axilares aparecen en ambas. Sin neurofibromas, nódulos de Lisch o lesión ósea, solo el estudio genético separa una enfermedad que requiere vigilancia oncológica de otra que no la necesita. Pedirlo en el niño evita años de resonancias y ansiedad.

◆Una mancha que tira de la línea media dorsal puede esconder un plexiforme paraespinal

La hiperpigmentación sobre un neurofibroma plexiforme que alcanza la línea media de la espalda sugiere extensión hacia la médula. En esos niños conviene resonancia de columna aunque no haya síntomas, y explorar fuerza, reflejos y control de esfínteres. La misma lógica vale para los plexiformes cervicales y torácicos, que pueden comprimir la vía aérea antes de dar síntomas.

◆El prurito del neurofibroma tiene origen mastocitario

Los neurofibromas contienen muchos mastocitos, y el prurito localizado en una lesión es frecuente. Responde a antihistamínicos; el libro mencionaba el ketotifeno. Un prurito nuevo e intenso en un plexiforme, junto a dolor, no debe atribuirse a mastocitos sin descartar cambio maligno con resonancia y, si procede, PET con FDG.

◆La placa fibrosa de la frente puede ser el primer signo de esclerosis tuberosa

Una placa firme, color piel o rosada, en la frente o el cuero cabelludo de un lactante se interpreta a menudo como nevo o hemangioma. Es el signo cutáneo más precoz y específico, y cuenta junto con los angiofibromas como criterio mayor. Ante la duda, una biopsia muestra fibrosis dérmica similar a la del angiofibroma.

◆Explorar a los padres cambia el consejo genético

Hasta un tercio de los padres aparentemente sanos de niños con esclerosis tuberosa mostraba signos al estudiarlos a fondo en las series antiguas. Lámpara de Wood, uñas, dientes y fondo de ojo de ambos progenitores son imprescindibles antes de hablar de mutación de novo y de un riesgo de recurrencia bajo.

◆Células en sombra en un quiste infantil: pensar en APC

La diferenciación pilomatricial dentro de un quiste epidermoide es poco habitual fuera del síndrome de Gardner. Un patólogo que la describa en un niño con varios quistes está dando una pista que justifica preguntar por cáncer colorrectal familiar, buscar osteomas y anomalías dentales, y derivar a la unidad de cáncer hereditario.

◆Cuidado con operar lesiones fibrosas en la poliposis adenomatosa

En portadores de APC, la cirugía puede desencadenar tumores desmoides en la cicatriz o el mesenterio. Antes de extirpar un fibroma tipo Gardner o quistes no sintomáticos conviene sopesar el beneficio y, si se opera, informar del riesgo y vigilar la cicatriz durante los meses siguientes, cuando suelen aparecer.

◆Medir la cabeza a un adulto con pápulas faciales

La macrocefalia está presente en casi todos los pacientes con síndrome PTEN y es criterio mayor. Una cinta métrica en consulta, con umbrales prácticos de 58 cm en mujeres y 60 cm en varones, convierte una sospecha cutánea en una indicación sólida de estudio genético.

◆Los inhibidores de MEK y de mTOR son también problema dermatológico

Erupción acneiforme, paroniquia, granuloma piógeno periungueal, xerosis y cambios del pelo con inhibidores de MEK, y estomatitis, acné e infecciones con everolimus. Tratarlos con doxiciclina, corticoides tópicos, cuidado ungueal y emolientes permite mantener fármacos que cambian el pronóstico. Conviene ver al paciente antes de iniciar el tratamiento para pautar prevención.

◆Fibrofoliculomas y pólipos: el síndrome que el libro separó

La fibromatosis perifolicular con pólipos colónicos que el libro distinguía de Gardner corresponde hoy al síndrome de Birt-Hogg-Dubé por FLCN. Su riesgo principal es el carcinoma renal y el neumotórax por quistes pulmonares, y la guía europea de 2024 recomienda vigilancia renal de por vida en adultos.

Contraste con fuentes actuales

Actualización DermRX

Qué ha cambiado entre la obra (2010) y octubre de 2026, y qué conviene matizar con la literatura posterior.

ClasificaciónCriterios revisados de NF1 y de síndrome de Legius de 2021

El libro aplicaba los criterios de consenso de 1988 y citaba el síndrome de Legius como hallazgo de 2007. El consenso internacional de 2021 mantiene los siete rasgos clásicos, pero añade las anomalías coroideas vistas con tomografía de coherencia óptica o imagen infrarroja y la variante patógena heterocigota de NF1 con fracción alélica del 50 % en tejido normal. Exige bilateralidad cuando los únicos signos son manchas y efélides, sustituye el adelgazamiento cortical por la incurvación anterolateral de la tibia y define criterios propios para el síndrome de Legius y para el mosaicismo. La consecuencia práctica es que un niño con signos solo pigmentarios ya no recibe el diagnóstico de NF1 sin estudio genético, y que las formas segmentarias tienen una definición propia con implicaciones reproductivas.

Fuentes: Legius E, et al. Genet Med. 2021 PMID: 34012067. Brems H, et al. Nat Genet. 2007 PMID: 17704776.

TerapéuticaInhibidores de MEK para neurofibromas plexiformes en niños y adultos

En 2010 el plexiforme inoperable no tenía tratamiento médico. El ensayo de fase II con selumetinib en niños logró reducción de volumen de al menos un 20 % en cerca de dos tercios de los pacientes, con mejoría del dolor y la función; el fármaco se autorizó en la UE en 2021 desde los 3 años, se amplió a granulado desde 1 año y a adultos en octubre de 2025, y en España las cápsulas están comercializadas. El ensayo ReNeu con mirdametinib incluyó adultos y niños, y la Comisión lo autorizó en julio de 2025 desde los 2 años; en España está registrado sin comercializar. La toxicidad cutánea, sobre todo acneiforme y periungueal, exige protocolos dermatológicos preventivos, y ambos requieren control cardiológico, de CPK y oftalmológico.

Fuentes: Gross AM, et al. N Engl J Med. 2020 PMID: 32187457. Moertel CL, et al. J Clin Oncol. 2025 PMID: 39514826. EMA. Koselugo (selumetinib): EPAR, extensión a adultos. 2025. EMA. Ezmekly (mirdametinib): EPAR. 2025.

GuíasVigilancia tumoral europea en NF1: de la revisión anual genérica a un plan personalizado

El libro recomendaba revisiones cada 6 a 12 meses, tensión arterial y estudios dirigidos por síntomas. La guía ERN GENTURIS de 2023 organiza la vigilancia por tumores: exploración oftalmológica anual en la infancia para el glioma óptico sin resonancia rutinaria, resonancia de cuerpo entero valorable en la transición a la edad adulta para estimar la carga de plexiformes, vigilancia mamaria anual desde los 30 años y educación del paciente sobre los síntomas de tumor maligno de vaina nerviosa. Los estudios poblacionales cifraron el riesgo vital de este sarcoma entre el 8 y el 13 %, muy por encima del 1,5 % que se aceptaba, con diagnóstico a edades jóvenes. La guía pediátrica estadounidense de 2019 concuerda en el calendario por edades.

Fuentes: Carton C, et al. EClinicalMedicine. 2023 PMID: 36684394. Evans DGR, et al. J Med Genet. 2002 PMID: 12011145. Miller DT, et al. Pediatrics. 2019 PMID: 31010905.

GuíasCriterios de esclerosis tuberosa de 2021 y everolimus sistémico

El libro recogía los criterios de 1998, con ventana diagnóstica amplia y sin tratamiento médico de los hamartomas. La conferencia internacional de 2021 cuantifica los criterios cutáneos, mantiene la variante patógena de TSC1 o TSC2 como criterio independiente, reúne túberes y líneas de migración en un solo criterio y detalla la vigilancia: resonancia cerebral hasta los 25 años, renal de por vida, tomografía torácica en mujeres adultas y cribado anual de trastornos neuropsiquiátricos. Los ensayos EXIST demostraron que el everolimus reduce el astrocitoma subependimario de células gigantes, los angiomiolipomas renales y las crisis focales refractarias, y está comercializado en España con esas tres indicaciones. Ha sustituido a la cirugía y la embolización como primera línea en muchos casos.

Fuentes: Northrup H, et al. Pediatr Neurol. 2021 PMID: 34399110. Franz DN, et al. Lancet. 2013 PMID: 23158522. Bissler JJ, et al. Lancet. 2013 PMID: 23312829.

TerapéuticaSirolimus tópico para angiofibromas faciales

El libro proponía láser de colorante pulsado para la rojez y láser de CO2 o técnicas de desbridamiento para las pápulas. El subcomité dermatológico del consenso internacional reconoció en 2014 los inhibidores de mTOR tópicos como opción, y dos ensayos aleatorizados de 2018 demostraron que el sirolimus tópico reduce el tamaño y el eritema de los angiofibromas frente a vehículo, con mejor respuesta en niños y lesiones pequeñas. La Comisión Europea autorizó en mayo de 2023 un gel al 0,2 % para mayores de 6 años; a octubre de 2026 no figura comercializado en CIMA, y en España se siguen usando fórmulas magistrales del 0,1 al 1 %. El tratamiento es de mantenimiento indefinido, porque las lesiones recidivan al retirarlo.

Fuentes: Teng JMC, et al. JAMA Dermatol. 2014 PMID: 25029267. Koenig MK, et al. JAMA Dermatol. 2018 PMID: 29800048. Wataya-Kaneda M, et al. JAMA Dermatol. 2018 PMID: 29800026. EMA. Hyftor (sirolimus): EPAR. 2023.

GuíasDel Cowden raro al síndrome PTEN con vigilancia europea actualizada en 2026

El capítulo describía la enfermedad de Cowden como un trastorno con unos cien casos y aconsejaba mamografías frecuentes o mastectomía profiláctica y evitar estrógenos. Los criterios clínicos revisados de 2013 integran Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba y formas con autismo y macrocefalia bajo el síndrome de tumores hamartomatosos asociados a PTEN. La red europea ERN GENTURIS publicó en 2020 una guía de vigilancia centrada en mama, tiroides y riñón, y la actualizó en julio de 2026 con nueva evidencia: riesgo alto de cáncer de mama, tiroides y endometrio, riesgo moderado renal, colorrectal y de melanoma, y recomendaciones revisadas para cada órgano, incluida la piel. El dermatólogo, además de diagnosticar, participa en la vigilancia del melanoma.

Fuentes: Pilarski R, et al. J Natl Cancer Inst. 2013 PMID: 24136893. Tischkowitz M, et al. Eur J Hum Genet. 2020 PMID: 32533092. Hoogerbrugge N, et al. Eur J Hum Genet. 2026 PMID: 42463809.

TerapéuticaPoliposis adenomatosa familiar: vigilancia endoscópica y nirogacestat para desmoides

El libro situaba el síndrome de Gardner como alélico de la poliposis familiar y proponía radiología de cráneo ante quistes múltiples. Hoy el diagnóstico es molecular, con estudio de APC y, si es negativo, de MUTYH, y las guías británicas de 2020 establecen colonoscopia desde los 12 a 14 años, colectomía programada y endoscopia alta desde los 25 años. Con la colectomía, los desmoides y el cáncer duodenal pasaron a ser las principales causas de muerte. El ensayo DeFi demostró que el nirogacestat, inhibidor de la γ-secretasa, prolonga la supervivencia libre de progresión de los desmoides progresivos frente a placebo; la Comisión Europea lo autorizó en agosto de 2025 para adultos, y en España está registrado desde enero de 2026 sin comercializar. Causa diarrea e insuficiencia ovárica, a menudo reversible.

Fuentes: Monahan KJ, et al. Gut. 2020 PMID: 31780574. Gounder M, et al. N Engl J Med. 2023 PMID: 36884323. EMA. Ogsiveo (nirogacestat): EPAR. 2025.

MolecularFenocopias que el libro no podía nombrar: deficiencia de reparación y Birt-Hogg-Dubé

En 2010 un niño con manchas café con leche sin variante de NF1 quedaba sin diagnóstico, y la asociación de fibromatosis perifolicular con pólipos colónicos se consideraba un síndrome aparte. Hoy sabemos que las manchas atípicas con hipopigmentación en un niño de familia consanguínea o con síndrome de Lynch pueden corresponder a la deficiencia constitucional de reparación de errores de emparejamiento, con criterios europeos y vigilancia oncológica intensiva desde la infancia. Y la fibromatosis perifolicular es el síndrome de Birt-Hogg-Dubé por variantes de FLCN, cuya guía ERN GENTURIS de 2024 define los criterios para el estudio genético y recomienda vigilancia renal de por vida en adultos y advertencia sobre neumotórax. Ambos ilustran por qué un panel genético bien elegido sustituye al diagnóstico por exclusión.

Fuentes: Wimmer K, et al. J Med Genet. 2014 PMID: 24737826. Geilswijk M, et al. Eur J Hum Genet. 2024 PMID: 39085584.

Recursos relacionados

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Índice de lecturas sobre Rook’s Textbook of Dermatology→Lectura general del capítulo 15: Genética y genodermatosis→Sección 1: Principios de genética, cromosomopatías y Noonan→Sección 3: Displasias ectodérmicas→Sección 4: Inestabilidad del ADN y síndromes poiquilodérmicos→Sección 5: Síndromes genéticos misceláneos→Trastornos del color de la piel (capítulo 58)→Tumores anexiales (capítulo 53)→Diagnóstico prenatal de las genodermatosis (capítulo 16)→Genodermatoses: guía clínica→

Fuentes

Referencias

Lectura de referencia

A.D. Irvine, J.E. Mellerio. Capítulo 15, «Genetics and Genodermatoses». En: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, eds. Rook’s Textbook of Dermatology. 8.ª ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2010. Consultado en su edición original en inglés.

Fuentes consultadas para contrastar y actualizar

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Brems H, Chmara M, Sahbatou M, et al. Germline loss-of-function mutations in SPRED1 cause a neurofibromatosis 1-like phenotype. Nat Genet. 2007;39(9):1120-6. PMID: 17704776.
Carton C, Evans DG, Blanco I, et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. EClinicalMedicine. 2023;56:101818. PMID: 36684394.
Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Health supervision for children with neurofibromatosis type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. PMID: 31010905.
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Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: a pivotal, phase IIb trial of mirdametinib in adults and children with symptomatic neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibroma. J Clin Oncol. 2025;43(6):716-29. PMID: 39514826.
Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF, et al. Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium ‘care for CMMRD’ (C4CMMRD). J Med Genet. 2014;51(6):355-65. PMID: 24737826.
Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. PMID: 34399110.
Teng JMC, Cowen EW, Wataya-Kaneda M, et al. Dermatologic and dental aspects of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Statements. JAMA Dermatol. 2014;150(10):1095-101. PMID: 25029267.
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Wataya-Kaneda M, Ohno Y, Fujita Y, et al. Sirolimus gel treatment vs placebo for facial angiofibromas in patients with tuberous sclerosis complex: a randomized clinical trial. JAMA Dermatol. 2018;154(7):781-8. PMID: 29800026.
Franz DN, Belousova E, Sparagana S, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9861):125-32. PMID: 23158522.
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381(9869):817-24. PMID: 23312829.
Monahan KJ, Bradshaw N, Dolwani S, et al. Guidelines for the management of hereditary colorectal cancer from the British Society of Gastroenterology (BSG)/Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI)/United Kingdom Cancer Genetics Group (UKCGG). Gut. 2020;69(3):411-44. PMID: 31780574.
Gounder M, Ratan R, Alcindor T, et al. Nirogacestat, a γ-secretase inhibitor for desmoid tumors. N Engl J Med. 2023;388(10):898-912. PMID: 36884323.
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst. 2013;105(21):1607-16. PMID: 24136893.
Tischkowitz M, Colas C, Pouwels S, Hoogerbrugge N; PHTS Guideline Development Group; European Reference Network GENTURIS. Cancer surveillance guideline for individuals with PTEN hamartoma tumour syndrome. Eur J Hum Genet. 2020;28(10):1387-93. PMID: 32533092.
Hoogerbrugge N, Blatnik A, Lautrup CK, et al. ERN GENTURIS cancer surveillance guideline for individuals with PTEN hamartoma tumour syndrome (PHTS). Eur J Hum Genet. 2026. PMID: 42463809.
Geilswijk M, Genuardi M, Woodward ER, et al. ERN GENTURIS clinical practice guidelines for the diagnosis, surveillance and management of people with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Eur J Hum Genet. 2024;32(12):1542-50. PMID: 39085584.