Síndromes con tumores múltiples, paraneoplasias y gammapatías: claves cutáneas

Lecturas clínicas · DermRX · Dermatology Simplified: Outlines and Mnemonics (2016) · Actualizada a octubre de 2026

Síntesis propia en español del libro (edición de 2016, Estados Unidos); no es una traducción. Incluye una capa de actualización a octubre de 2026 elaborada por DermRX y citada con sus fuentes. Revisión clínica pendiente: las dosis, indicaciones y disponibilidad deben contrastarse con la ficha técnica vigente antes de aplicarlas.

Fuente: Parte 2, pp. 213-225 del libro.

Conceptos de partida

Vocabulario básico:

• Hamartoma: malformación o hiperplasia benigna de un tejido en su localización habitual. Coristoma: tejido normal en localización ectópica.
• Facomatosis: genodermatosis ectodérmica que afecta al SNC, la piel y la retina; sus hamartomas (nódulos de Lisch, placa de chagrín, neurofibromas, hamartomas retinianos) se llaman facomas.
• Poliposis digestiva: Peutz-Jeghers, Cronkhite-Canada, Gorlin, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba y Gardner.

Esclerosis tuberosa y neurofibromatosis

Esclerosis tuberosa (enfermedad de Bourneville). La tríada clásica epiloia (epilepsia, bajo rendimiento intelectual, adenoma sebaceum) solo está completa en el 29 % y falta del todo en el 6 %. En la piel: angiofibromas faciales (70-80 %) y placa fibrosa frontal, máculas hipomelanóticas (poligonales, en hoja de fresno o en confeti), placa de chagrín (colagenomas, sobre todo lumbar) y fibromas periungueales (tumores de Koenen). Fuera de la piel: hoyuelos del esmalte (>90 %), fibromas gingivales, hamartomas retinianos, angiomiolipomas renales múltiples y bilaterales, linfangioleiomiomatosis en mujeres adultas, crisis epilépticas (70-95 %), túberes y rabdomioma cardiaco (80 %). Autosómica dominante (dos tercios de novo); TSC1 (hamartina, cromosoma 9) y TSC2 (tuberina, cromosoma 16) forman el complejo que inhibe mTOR. PKD1, contiguo a TSC2, explica la poliquistosis renal concomitante. El libro recoge la eficacia de la rapamicina (sirólimus) sistémica y tópica, y que no había criterios definidos para el número de máculas hipomelanóticas (véase Actualización a 2026). Diagnóstico diferencial de los angiofibromas: MEN 1.

Neurofibromatosis tipo 1 (von Recklinghausen). El libro exige ≥2 de siete criterios: ≥6 manchas café con leche (≥5 mm antes de la pubertad, ≥1,5 cm después), ≥2 neurofibromas, efélides axilares o inguinales (signo de Crowe, el más específico), glioma óptico, ≥2 nódulos de Lisch, lesión ósea característica (displasia del esfenoides, incurvación tibial) y familiar de primer grado afecto (véase Actualización a 2026). Claves:

• Neurofibromina (cromosoma 17), supresor tumoral que modula Ras; 50 % de mutaciones de novo; las formas segmentarias son mosaicos.
• El neurofibroma plexiforme, «bolsa de gusanos», suele ser congénito y es el origen habitual del tumor maligno de la vaina nerviosa periférica.
• Otros riesgos: glioma óptico (10-15 %), feocromocitoma (1 %), leucemia mielomonocítica juvenil. Hallazgo óseo más frecuente: escoliosis.

Neurofibromatosis tipo 2: schwannomas vestibulares bilaterales, habitualmente sin neurofibromas cutáneos, a veces algún schwannoma piloso; merlina (cromosoma 22) (véase Actualización a 2026). Síndrome de Legius (similar a la NF1): manchas café con leche y efélides (signo de Crowe), por mutaciones en SPRED1.

Otros síndromes con tumores múltiples

Reglas del libro: COWden … trichilemMOOmas (juego de palabras «vaca»-triquilemoma, intraducible); «chirping bird in the grass (sod)», es decir, CHRPE (hipertrofia congénita del epitelio pigmentario retiniano) en el SOD: quiste, osteomas, desmoides; LAMB (lentigos, mixoma auricular, mixoma mucocutáneo, nevos azules) y NAME (nevos, mixoma auricular, neurofibroma mixoide, efélides) para Carney; las 3P del MEN 1 sirven en español. Completan la lista el síndrome de Reed (déficit de fumarato hidratasa: leiomiomas cutáneos y uterinos múltiples y carcinoma renal), el síndrome de Proteus (asimetría, nevus epidérmicos lineales, hiperplasia cerebriforme palmoplantar) y el síndrome de Maffucci (encondromas múltiples, riesgo de condrosarcoma).

Síndromes paraneoplásicos

Manifestaciones reactivas a una neoplasia, sin tumor en la lesión. Conviene buscar además una neoplasia ante eritrodermia, prurito generalizado, urticaria o vasculitis.

• Signo de Leser-Trélat (aparición brusca de queratosis seborreicas, discutido): adenocarcinoma gástrico o de colon, mama, linfoma; puede acompañar a la acantosis nigricans maligna (inicio brusco, cáncer gástrico; «palmas en callos», tripe palms).
• Eritema gyratum repens y paquidermoperiostosis: carcinoma de pulmón.
• Hipertricosis lanuginosa adquirida: colorrectal, bronquial, cervical.
• Eritema necrolítico migratorio: glucagonoma (seudoglucagonoma en hepatopatía o malabsorción).
• Acroqueratosis paraneoplásica de Bazex: carcinoma de vías aerodigestivas altas; no confundir con el Bazex basocelular.
• Síndrome de Sweet y pioderma gangrenoso ampolloso: leucemia mieloide aguda.
• Pénfigo paraneoplásico: linfoma no Hodgkin (40 %), leucemia linfática crónica (30 %), enfermedad de Castleman (10 %), timoma.
• Dermatomiositis: ovario o mama en mujeres; digestivo o pulmón en varones.
• Trousseau: páncreas. Cutis verticis gyrata: carcinoma metastásico. Pitiriasis rotunda: neoplasia, malnutrición, micobacterias.
• Reticulohistiocitosis multicéntrica (pápulas periungueales «en cuentas de coral», artritis mutilante): neoplasia en el 28 %.

Dermatosis asociadas a gammapatía monoclonal

Isotipos: IgG > IgA >> IgD, IgM; la IgA se asocia a cuadros neutrofílicos. Tres grupos:

• Infiltración por el clon: pápulas de depósito de IgM (Waldenström), amiloidosis AL, crioglobulinemia I y II (IgM o IgG monoclonal), plasmocitoma y síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, cambios cutáneos: hiperpigmentación difusa, hemangiomas glomeruloides o de tipo rubí, hipertricosis; VEGF elevado; gammapatía IgA o IgG λ; solapamiento con Castleman).
• Asociación sin infiltración: escleromixedema (IgG-λ), escleredema de Buschke (IgG en una de sus formas), xantogranuloma necrobiótico (paraproteína en >80 %, sobre todo IgG-κ; mieloma en una minoría), xantoma plano difuso en normolipémicos (mieloma, Castleman, leucemia mieloide crónica), síndrome de Schnitzler (urticaria no pruriginosa, fiebre, dolor óseo, hiperostosis, IgM-κ; puede progresar a Waldenström), dermatosis neutrofílicas con IgA (Sweet, pioderma gangrenoso, Sneddon-Wilkinson, eritema elevatum diutinum), cutis laxa adquirida y síndrome TEMPI (telangiectasias, eritropoyetina elevada, gammapatía monoclonal IgG-κ, colecciones perirrenales, cortocircuito intrapulmonar).
• Signos cutáneos: púrpura, sobre todo periorbitaria, y espículas nasales (mieloma, amiloide).

Actualización a 2026

Elaboración de DermRX; no procede del libro.

• Criterios de esclerosis tuberosa. El libro decía que no había un umbral definido de máculas hipomelanóticas, pero el consenso internacional de 2012 ya lo había fijado y la revisión de 2021 lo mantiene sin cambios en los criterios cutáneos: es criterio mayor tener ≥3 máculas hipomelanóticas de al menos 5 mm, junto a ≥3 angiofibromas o placa cefálica fibrosa, ≥2 fibromas ungueales y placa de chagrín; las lesiones en confeti, ≥3 hoyuelos del esmalte y ≥2 fibromas intraorales son criterios menores. Una variante patogénica en TSC1 o TSC2 basta para el diagnóstico^[1][2].
• Sirólimus tópico. Lo que el libro presentaba como experiencia publicada es hoy un medicamento autorizado por la EMA (sirólimus gel, mayo de 2023) para angiofibromas faciales de la esclerosis tuberosa en pacientes de 6 años o más; consúltese la ficha técnica^[3].
• Criterios de NF1 y Legius (2021). Sustituyen a los siete criterios del libro (los umbrales de las manchas café con leche, >5 mm antes y >15 mm después de la pubertad, no cambian, y al menos uno de los dos hallazgos pigmentarios debe ser bilateral): cuenta un único neurofibroma plexiforme; se aceptan ≥2 anomalías coroideas (OCT o imagen en infrarrojo cercano) como alternativa a los nódulos de Lisch; la lesión ósea incluye la pseudoartrosis de hueso largo; se añade una variante patogénica heterocigota de NF1, y el antecedente familiar se limita al progenitor, con el que basta un criterio. El síndrome de Legius tiene criterios propios (≥6 manchas café con leche bilaterales, con o sin efélides, sin otros criterios de NF1, y variante patogénica heterocigota en SPRED1)^[4].
• Inhibidores de MEK para neurofibromas plexiformes. El libro no recogía ningún tratamiento sistémico. La EMA concedió autorización condicional para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables en NF1 a selumetinib (junio de 2021; hoy indicado en pacientes pediátricos y adultos desde los 3 años y, en granulado, desde 1 año) y a mirdametinib (julio de 2025; pacientes pediátricos y adultos desde los 2 años)^[5][6].
• Nomenclatura de la NF2. El consenso de 2022 retira el término «neurofibromatosis tipo 2» e integra la entidad en las schwannomatosis según el gen afectado; la literatura actual habla de schwannomatosis relacionada con NF2 (NF2-SWN)^[7].
• Gammapatía monoclonal de significado cutáneo. Se ha consolidado este concepto para las paraproteinemias con repercusión cutánea grave (xantogranuloma necrobiótico, escleromixedema, crioglobulinemia…), en las que, en lugar de limitarse a vigilar una gammapatía de significado incierto, puede estar indicado el manejo conjunto con Hematología y tratamiento dirigido al clon^[8].

Fuentes de la actualización

1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-254. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001
3. Agencia Europea de Medicamentos. Hyftor (sirólimus): EPAR. 2023. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hyftor
4. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5
5. Agencia Europea de Medicamentos. Koselugo (selumetinib): EPAR. 2021. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/koselugo
6. Agencia Europea de Medicamentos. Ezmekly (mirdametinib): EPAR. 2025. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ezmekly
7. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: an international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
8. Berk-Krauss J, Rosenbach M. Monoclonal gammopathy of cutaneous significance. J Am Acad Dermatol. 2025;93(4):1042-1048. doi:10.1016/j.jaad.2025.05.1432

Fuente y alcance editorial

Lipoff J. Dermatology Simplified: Outlines and Mnemonics. Cham: Springer; 2016. ISBN 978-3-319-19730-2. doi:10.1007/978-3-319-19731-9. Páginas 213-225. Síntesis en español elaborada para DermRX a partir del texto de la obra aportado para esta lectura; no es una traducción ni sustituye al libro. El cuerpo resume el libro; los apartados «Actualización a 2026» y «Fuentes de la actualización» son elaboración de DermRX, con las fuentes consultadas en octubre de 2026. Revisión clínica individual pendiente. Lectura preparada el 8 de octubre de 2026.