Enfermedades metabólicas: porfirias, depósitos, amiloidosis, xantomas y endocrinopatías

Lecturas clínicas · DermRX · Dermatology: A Pictorial Review (2.ª ed., 2010) · Actualizada a octubre de 2026

Síntesis propia en español del libro (edición de 2010, Estados Unidos); no es una traducción ni reproduce sus imágenes ni sus preguntas tipo test. Incluye una capa de actualización a octubre de 2026 elaborada por DermRX y citada con sus fuentes. Revisión clínica pendiente: las dosis, indicaciones y disponibilidad deben contrastarse con la ficha técnica vigente antes de aplicarlas.

Fuente: capítulo 23, pp. 407-426 del libro.

Porfirias: biosíntesis del hemo y clasificación

Las porfirias son defectos, hereditarios o adquiridos, de las enzimas de la síntesis del hemo. Las porfirinas acumuladas absorben luz de la banda de Soret (400-410 nm), visible y no UVB, por lo que los fotoprotectores convencionales protegen poco.

• El hemo se sintetiza en la médula ósea (alrededor del 85 %) y en el hígado; de ahí las formas eritropoyéticas y hepáticas.
• Paso limitante: la ALA sintasa mitocondrial, que condensa glicina y succinil-CoA en ácido δ-aminolevulínico (ALA). Le siguen la ALA deshidratasa, la PBG desaminasa, la uroporfirinógeno III cosintasa, la uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD), la coproporfirinógeno oxidasa, la protoporfirinógeno oxidasa y la ferroquelatasa.
• Clasificación práctica: porfirias no agudas, dominadas por la fotosensibilidad, y agudas, con crisis neuroviscerales.

Porfirias cutáneas y agudas: perlas por entidad

• Porfiria cutánea tarda (PCT). Es la porfiria más frecuente y se debe a un déficit hepático de UROD. El libro distingue tres tipos: el I, esporádico; el II, familiar, con déficit también eritrocitario; y el III, familiar, con actividad eritrocitaria normal. Produce ampollas y erosiones en el dorso de las manos, milios, hipertricosis y esclerodermiforme. Se asocia a hepatitis C, sobrecarga de hierro, carcinoma hepatocelular, VIH y alcohol. La orina tiene fluorescencia rosa coral con la luz de Wood. El libro la trata con fotoprotección, flebotomías hasta normalizar la ferritina, antipalúdicos a dosis bajas (de elección si hay anemia), eritropoyetina en la insuficiencia renal terminal, evitando alcohol, estrógenos y hierro, y con interferón para la hepatitis C (véase Actualización a 2026).
• Protoporfiria eritropoyética (PPE). Es la porfiria eritropoyética más frecuente. Desde la infancia causa quemazón inmediata tras la exposición solar, con edema y, a la larga, piel céreo-coriácea en nariz y nudillos. Da litiasis biliar precoz y hepatopatía en torno al 10 %. La orina es normal: hay que medir la protoporfirina eritrocitaria. El libro propone betacaroteno, colestiramina y carbón activado (véase Actualización a 2026).
• Enfermedad de Günther y porfiria hepatoeritropoyética. Comienzan en el periodo neonatal con fotosensibilidad grave, cicatrices mutilantes, hipertricosis, orina rojo-parda, anemia hemolítica y esplenomegalia. La de Günther añade eritrodoncia fluorescente y afectación ocular (simbléfaron, ectropión). El libro propone fotoprotección estricta, transfusiones, esplenectomía e hidroxiurea.
• Porfiria aguda intermitente. Es más frecuente en mujeres y no tiene lesiones cutáneas. Cursa con dolor abdominal, neuropatía hasta la parálisis, confusión e hiponatremia por secreción inadecuada de ADH. Desencadenan las crisis los barbitúricos, las sulfamidas, las hormonas, el ayuno, las infecciones y el estrés.
• Porfiria variegata. Es prevalente en Sudáfrica y «mixta»: da lesiones como las de la PCT, crisis como las de la porfiria aguda intermitente, o ambas. La clave es el pico de fluorescencia plasmática a 626 nm, con protoporfirina fecal elevada.
• Coproporfiria hereditaria: crisis similares, con ampollas en ~30 %. Déficit de ALA deshidratasa (plumboporfiria): autosómica recesiva y sin piel.
• Crisis agudas: retirar los desencadenantes y administrar glucosa y hemina intravenosas, con tratamiento de soporte; pueden ser mortales o dejar secuelas neurológicas. La profilaxis ha cambiado (véase Actualización a 2026).

Esfingolipidosis y mucopolisacaridosis

Son enfermedades lisosomales, autosómicas recesivas salvo la enfermedad de Fabry y el síndrome de Hunter (ligados al X).

• Enfermedad de Fabry. Se debe a un déficit de α-galactosidasa A, con depósito de globotriaosilceramida en el endotelio. Desde la infancia o la adolescencia da angioqueratomas del «bañador» y las mucosas, acroparestesias con crisis dolorosas, hipohidrosis y opacidades corneales. Evoluciona a insuficiencia renal, cardiopatía e ictus, y en la orina aparecen «cruces de Malta». El libro la trata con terapia enzimática, diálisis, y fenitoína o carbamazepina para el dolor (véase Actualización a 2026).
• Enfermedad de Gaucher. Es la esfingolipidosis más frecuente y se debe a un déficit de glucocerebrosidasa. El tipo I cursa con hiperpigmentación, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, necrosis avascular y fémur «en matraz de Erlenmeyer». El tipo II es neurológico, y un subgrupo nace como bebé colodión. El libro propone imiglucerasa (véase Actualización a 2026).
• Enfermedad de Niemann-Pick. Los tipos A y B se deben a un déficit de esfingomielinasa ácida (SMPD1) y el C, a NPC1 o NPC2. El tipo A, letal hacia los 2-3 años, cursa con mancha rojo cereza, hepatoesplenomegalia y xantomas; el B respeta el sistema nervioso central.
• Fucosidosis (FUCA1): el tipo II da angioqueratomas similares a los de Fabry. Enfermedad de Farber (ceramidasa ácida): nódulos periarticulares, artropatía y ronquera progresiva.

• Hurler: facies tosca, opacidad corneal, valvulopatía y disostosis múltiple; el síndrome de Scheie es la forma leve, con inteligencia normal. Hunter: sin opacidad corneal, con pápulas color marfil agrupadas entre las escápulas y las líneas axilares posteriores, un marcador cutáneo. Sanfilippo: regresión psicomotora con hiperactividad. Morquio: displasia esquelética. Sly: hidropesía fetal.
• Tratamiento: trasplante de progenitores hematopoyéticos en el síndrome de Hurler (no en el de Hunter), laronidasa en la MPS I y galsulfasa en la VI.
• Tinciones de mucopolisacáridos: los ácidos se tiñen con azul alcián a pH 2,5, hierro coloidal y azul de toluidina; los neutros, con PAS; y los sulfatados, con azul alcián a pH 0,5 y aldehído-fucsina.

Aminoacidopatías y depósitos de metales o hialina

• Alcaptonuria. Es autosómica recesiva y se debe a un déficit de homogentisato dioxigenasa. La orina se oscurece al alcalinizarse. El ácido homogentísico polimerizado (ocronosis) pigmenta de gris azulado la esclerótica, las orejas y la nariz, y causa artropatía de grandes articulaciones, calcificación valvular y litiasis renal. En la histología hay fibras ocres «en plátano». La ocronosis exógena (hidroquinona, fenol, resorcinol, antipalúdicos) no afecta a las articulaciones. El libro menciona vitamina C y nitisinona (véase Actualización a 2026).
• Fenilcetonuria. Cursa con hipopigmentación difusa, eccema, placas esclerodermiformes, fotosensibilidad y olor «a ratón», además de retraso mental y convulsiones. Se detecta en el cribado neonatal y se trata con dieta pobre en fenilalanina desde el principio.
• Homocistinuria. Se debe a un déficit de cistationina β-sintasa. La homocisteína inhibe la tirosinasa, de ahí la piel y el pelo claros. Cursa con rubor malar, livedo, ectopia del cristalino hacia abajo, hábito marfanoide y trombosis, que son la causa de muerte. Se trata con dieta pobre en metionina, piridoxina (el libro indica 300-600 mg/día), folato y betaína.
• Tirosinemia II (Richner-Hanhart). Se debe a un déficit de tirosina aminotransferasa. Produce úlceras corneales pseudodendríticas, queratodermia palmoplantar focal dolorosa y retraso mental, y responde a la dieta pobre en tirosina y fenilalanina.
• Proteinosis lipoidea (Urbach-Wiethe). Se debe a mutaciones de ECM1. El signo inicial es la ronquera del lactante. Siguen cicatrices varioliformes, piel cérea, pápulas arrosariadas palpebrales, macroglosia leñosa y calcificaciones temporales mediales «en grano de judía». En la histología hay hialina PAS+ y resistente a la diastasa, perivascular «en capas de cebolla».
• Enfermedad de Wilson. Se debe a mutaciones de ATP7B. Cursa con ceruloplasmina baja, cobre urinario alto, anillo de Kayser-Fleischer, lúnulas azules e hiperpigmentación pretibial. La D-penicilamina puede inducir elastosis perforante serpiginosa.
• Hemocromatosis hereditaria. Se debe a mutaciones de HFE. Cursa con hiperpigmentación gris-bronceada, coiloniquia, cirrosis, diabetes, miocardiopatía e hipogonadismo. Se trata con flebotomías.

Amiloidosis sistémicas y cutáneas

El amiloide es un depósito extracelular de proteínas en lámina β cruzada. Se tiñe con rojo Congo (birrefringencia verde manzana) y con cristal violeta (metacromasia), es PAS+ y resistente a la diastasa. El libro cuenta 24 proteínas amiloidógenas (véase Actualización a 2026).

• AA: se asocia a artritis inflamatorias, lepra, tuberculosis, osteomielitis y fiebre mediterránea familiar (en la que la colchicina la previene). No da lesiones cutáneas.
• AL sistémica: síndrome nefrótico, miocardiopatía restrictiva y túnel carpiano. En la piel produce púrpura «por pellizco» periorbitaria, pápulas céreas y macroglosia. La aspiración de grasa abdominal puede sustituir a la biopsia de órgano; hay que buscar la paraproteína.
• Por diálisis (β2-microglobulina): túnel carpiano, artropatía y quistes óseos. ATTR hereditaria: neuropatía y úlceras neuropáticas.
• Nodular cutánea localizada (AL): nódulos céreos con células plasmáticas; puede evolucionar a amiloidosis sistémica. Se trata con escisión o láser de CO₂.
• Macular y liquen amiloide: el amiloide procede de queratina y se deposita en la dermis papilar. La macular es gris-parda reticulada interescapular, ligada al roce o a la notalgia parestésica. El liquen amiloide forma pápulas pruriginosas en la cara anterior de las piernas. El libro propone corticoides, DMSO, PUVA y acitretina.

Xantomas y dislipemias

Los xantomas son acúmulos dérmicos de macrófagos espumosos, con células de Touton. Su morfología orienta hacia la dislipemia de base.

• Xantelasma: es el más frecuente y en torno a la mitad de los pacientes son normolipémicos.
• Eruptivos: indican hipertrigliceridemia grave y regresan en semanas al corregirla. Tendinosos: en el tendón de Aquiles y los extensores de las manos.
• Planos generalizados en normolipémicos: obligan a buscar una gammapatía monoclonal. El xantoma diseminado y el verruciforme también aparecen en normolipémicos.
• Tratamiento según el libro: dieta, estatinas, fibratos y ácido nicotínico; para las lesiones, ácido tricloroacético, escisión o láser.

Diabetes, glucagonoma y carotenemia

• Acantosis nigricans. Es un marcador de resistencia a la insulina: la insulina en exceso estimula los receptores de IGF-1. Se asocia a obesidad, al síndrome tipo A (incluido el HAIR-AN) y al tipo B (anticuerpos antirreceptor), a endocrinopatías, a fármacos (ácido nicotínico, corticoides) y a formas familiares. La forma maligna se asocia sobre todo a adenocarcinoma gástrico. Las palmas en callo se asocian a cáncer, sobre todo de pulmón y estómago. En la histología predomina la papilomatosis.
• Necrobiosis lipoidea. Forma placas pretibiales de centro atrófico, amarillo y telangiectásico, con borde violáceo, hipoestesia y riesgo de úlcera. Su curso no depende del control glucémico. En la histología hay granulomas en empalizada dispuestos «en capas» con colágeno degenerado. El libro propone corticoides tópicos o intralesionales, ácido acetilsalicílico con dipiridamol y nicotinamida.
• Dermopatía diabética: es el hallazgo cutáneo más frecuente, con máculas atróficas pardas pretibiales. Bullosis diabeticorum: ampollas espontáneas no inflamatorias en las extremidades, intraepidérmicas o subepidérmicas.
• Dermatosis perforante adquirida (Kyrle): pápulas con tapón queratósico en las piernas de diabéticos en diálisis.
• Glucagonoma: eritema necrolítico migratorio perineal y acral, con glositis, diabetes, hipoaminoacidemia y trombosis. La mitad de los tumores son metastásicos al diagnóstico.
• Carotenemia: tinte anaranjado en las palmas y los surcos nasogenianos que respeta la esclerótica, a diferencia de la ictericia. La tiroxina acelera la conversión del betacaroteno en vitamina A.

Endocrinopatías, osteoma cutis y fibrosis sistémica nefrogénica

• Enfermedad de Graves. La piel está caliente y húmeda, con onicólisis (uñas de Plummer). El mixedema pretibial (0,5-4 %) forma placas firmes, sin fóvea, en piel de naranja, por depósito de ácido hialurónico, con anticuerpos contra el receptor de TSH en el 80 %. En la histología hay mucina en la dermis reticular, positiva con azul alcián a pH 2,5. Se trata con corticoides intralesionales.
• Síndrome de ovario poliquístico. El libro aplica los criterios de Rotterdam (dos de tres): oligoanovulación, hiperandrogenismo y morfología ovárica poliquística (≥12 folículos; véase Actualización a 2026). En la piel produce acné, alopecia androgenética, hirsutismo y acantosis nigricans. Una testosterona >200 ng/dl sugiere un tumor ovárico, y un DHEA-S >2-3 veces el límite superior, uno suprarrenal.
• Cushing: estrías violáceas >1 cm, atrofia y equimosis. Addison: hiperpigmentación de pliegues y mucosas, y bandas ungueales longitudinales. Acromegalia: piel engrosada, facies tosca e hiperhidrosis. Hipoparatiroidismo: xerosis y pelo y uñas frágiles.
• Osteoma cutis. La fibrodisplasia osificante progresiva (autosómica dominante, R206H) produce osificación endocondral profunda. La osteodistrofia hereditaria de Albright (GNAS1) cursa con baja talla, braquidactilia del cuarto metacarpiano y osteomas intramembranosos. Hay además formas secundarias, como los osteomas miliares faciales tras el acné.
• Fibrosis sistémica nefrogénica. Aparece en la insuficiencia renal tras recibir gadolinio. Forma placas leñosas simétricas en las extremidades, que respetan la cara, con contracturas y placas esclerales amarillas. En la histología hay fibrocitos CD34+ y depósito de gadolinio. Según el libro no hay tratamiento eficaz (véase Actualización a 2026).

Actualización a 2026

Elaboración de DermRX; no procede del libro.

• Nueva porfiria y nueva genética. Además de la PPE por déficit de ferroquelatasa, existe una protoporfiria ligada al X por mutaciones con ganancia de función de ALAS2. Cursa con fotosensibilidad y hepatopatía, sin anemia ni sobrecarga férrica, y con una proporción alta de protoporfirina-zinc eritrocitaria^[1].
• Afamelanotida en la protoporfiria eritropoyética. Este análogo de la α-MSH, en implante subcutáneo cada 60 días, aumentó las horas de exposición solar sin dolor en dos ensayos aleatorizados frente a placebo y, en el europeo, redujo las reacciones fototóxicas^[2]. Está autorizado en la UE (Scenesse) desde diciembre de 2014, en circunstancias excepcionales, para la «prevención de la fototoxicidad en adultos con PPE»^[3].
• Profilaxis de las porfirias hepáticas agudas. Givosiran, un ARN de interferencia que silencia la ALAS1 hepática, administrado por vía subcutánea una vez al mes, redujo un 74 % la tasa anualizada de crisis en la PAI frente a placebo en el ensayo ENVISION^[4]. La EMA lo autorizó (Givlaari) en marzo de 2020 para la porfiria hepática aguda en adultos y adolescentes desde los 12 años^[5]. La hemina y la glucosa intravenosas siguen siendo el tratamiento de la crisis.
• PCT: hidroxicloroquina a dosis bajas y antivirales de acción directa. En un estudio piloto prospectivo, la hidroxicloroquina a 100 mg dos veces por semana logró la remisión en un tiempo similar al de las flebotomías (unos 6-7 meses), con mejor cumplimiento^[6]. El interferón que propone el libro está superado: en pacientes con PCT y hepatitis C, el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir en monoterapia curó la infección y logró la remisión clínica mantenida de la PCT sin flebotomías ni hidroxicloroquina^[7].
• Enfermedades lisosomales: terapias orales y nuevas enzimas. Desde 2010 se han autorizado en la UE migalastat (Galafold, mayo de 2016), una chaperona oral para la enfermedad de Fabry en mayores de 12 años con mutación «susceptible»^[8]; eliglustat (Cerdelga, enero de 2015), terapia oral de reducción de sustrato para la enfermedad de Gaucher tipo 1 en metabolizadores lentos, intermedios o rápidos de CYP2D6 (hoy también desde los 6 años en pacientes estables con terapia enzimática)^[9]; y olipudasa alfa (Xenpozyme, junio de 2022), terapia enzimática para las manifestaciones no neurológicas de la deficiencia de esfingomielinasa ácida tipos A/B y B^[10]. Esta es la denominación actual de la enfermedad de Niemann-Pick A/B, que se separa de la tipo C.
• Nitisinona en la alcaptonuria. En el ensayo SONIA 2, la nitisinona a 10 mg al día redujo de forma marcada la excreción urinaria de ácido homogentísico durante 4 años y frenó la progresión clínica medida con el índice cAKUSSI^[11]. Orfadin (nitisinona), autorizado en la UE desde 2005 para la tirosinemia tipo 1, tiene hoy también la indicación de «tratamiento de pacientes adultos con alcaptonuria», con dictamen favorable del CHMP en septiembre de 2020^[12].
• Amiloidosis: nomenclatura y tratamiento. La nomenclatura de la International Society of Amyloidosis de 2022 reconoce 42 proteínas fibrilares humanas, frente a las 24 del libro. Entre ellas hay amiloidosis yatrógenas en el lugar de inyección de hormonas y péptidos, que se presentan como nódulos subcutáneos, un diagnóstico diferencial para el dermatólogo^[13]. En la amiloidosis AL de nuevo diagnóstico, añadir daratumumab (anti-CD38) a bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona elevó la respuesta hematológica completa del 18,1 % al 53,3 % en el ensayo ANDROMEDA^[14]. Darzalex tiene esta indicación autorizada en la UE^[15].
• Gadolinio y fibrosis sistémica nefrogénica. En noviembre de 2017, la Comisión Europea suspendió los contrastes lineales intravenosos de gadolinio gadodiamida, ácido gadopentético y gadoversetamida, y restringió el ácido gadobénico y el gadoxético a la RM hepática. La medida fue de precaución, por el depósito cerebral de gadolinio. Los agentes macrocíclicos siguen disponibles, a la dosis mínima eficaz^[16]. Con los agentes de menor riesgo (grupo II del ACR), el consenso ACR-NKF estima un riesgo de FSN muy bajo, sin casos en 4.931 administraciones con un FGe <30 ml/min/1,73 m², y desaconseja retrasar una RM indicada solo por la función renal^[17].
• Síndrome de ovario poliquístico. La guía internacional basada en la evidencia de 2023 mantiene el diagnóstico con dos de tres criterios, pero refina la definición de cada uno, simplifica el algoritmo y admite la hormona antimülleriana como alternativa a la ecografía, solo en adultas. Además, resalta los riesgos metabólicos, cardiovasculares, psicológicos y obstétricos del síndrome^[18]. La guía también redefine el criterio ecográfico, por lo que el umbral de ≥12 folículos del libro no debe aplicarse sin consultar la definición vigente.

Fuentes de la actualización

1. Whatley SD, Ducamp S, Gouya L, et al. C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am J Hum Genet. 2008;83(3):408-14. PMID 18760763
2. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al. Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med. 2015;373(1):48-59. PMID 26132941
3. Agencia Europea de Medicamentos. Scenesse (afamelanotida): EPAR. ema.europa.eu
4. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al. Phase 3 trial of RNAi therapeutic givosiran for acute intermittent porphyria. N Engl J Med. 2020;382(24):2289-2301. PMID 32521132
5. Agencia Europea de Medicamentos. Givlaari (givosiran): EPAR. ema.europa.eu
6. Singal AK, Kormos-Hallberg C, Lee C, et al. Low-dose hydroxychloroquine is as effective as phlebotomy in treatment of patients with porphyria cutanea tarda. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(12):1402-9. PMID 22985607
7. Bonkovsky HL, Rudnick SP, Ma CD, et al. Ledipasvir/sofosbuvir is effective as sole treatment of porphyria cutanea tarda with chronic hepatitis C. Dig Dis Sci. 2023;68(6):2738-2746. PMID 36811718
8. Agencia Europea de Medicamentos. Galafold (migalastat): EPAR. ema.europa.eu
9. Agencia Europea de Medicamentos. Cerdelga (eliglustat): EPAR. ema.europa.eu
10. Agencia Europea de Medicamentos. Xenpozyme (olipudasa alfa): EPAR. ema.europa.eu
11. Ranganath LR, Psarelli EE, Arnoux JB, et al. Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria (SONIA 2): an international, multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):762-772. PMID 32822600
12. Agencia Europea de Medicamentos. Orfadin (nitisinona): EPAR. ema.europa.eu
13. Buxbaum JN, Dispenzieri A, Eisenberg DS, et al. Amyloid nomenclature 2022: update, novel proteins, and recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) Nomenclature Committee. Amyloid. 2022;29(4):213-219. PMID 36420821
14. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, et al. Daratumumab-based treatment for immunoglobulin light-chain amyloidosis. N Engl J Med. 2021;385(1):46-58. PMID 34192431
15. Agencia Europea de Medicamentos. Darzalex (daratumumab): EPAR. ema.europa.eu
16. Agencia Europea de Medicamentos. Gadolinium-containing contrast agents: referral (Article 31). ema.europa.eu
17. Weinreb JC, Rodby RA, Yee J, et al. Use of intravenous gadolinium-based contrast media in patients with kidney disease: consensus statements from the American College of Radiology and the National Kidney Foundation. Kidney Med. 2021;3(1):142-150. PMID 33604544
18. Teede HJ, Tay CT, Laven J, et al. Recommendations from the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. Hum Reprod. 2023;38(9):1655-1679. PMID 37580037

Conexiones en DermRX

Enlaces a las fichas y herramientas de DermRX citadas en esta lectura; la primera mención de cada una en el texto también está enlazada.

Fichas de fármaco: Hidroquinona · Colchicina · Acitretina · Nicotinamida · Hidroxicloroquina · Ciclofosfamida.

Fuente y alcance editorial

Ali A (ed.). Dermatology: A Pictorial Review. 2.ª ed. McGraw-Hill Specialty Board Review. Nueva York: McGraw-Hill Medical; 2010. ISBN 978-0-07-159727-2. Capítulo 23, páginas 407-426. Síntesis en español elaborada para DermRX a partir del texto de la obra aportado para esta lectura; no es una traducción ni sustituye al libro. El cuerpo resume el libro; los apartados «Actualización a 2026» y «Fuentes de la actualización» son elaboración de DermRX, con las fuentes consultadas en octubre de 2026. Revisión clínica individual pendiente. Lectura preparada en octubre de 2026.