Amiloidosis, histiocitosis, xantomas y carencias nutricionales: claves cutáneas y diagnósticas

Lecturas clínicas · DermRX · Handbook of Dermatology: A Practical Manual, 2.ª ed. (2020) · Actualizada a octubre de 2026

Síntesis propia en español del manual (edición de 2020, Estados Unidos); no es una traducción. Incluye una capa de actualización a octubre de 2026 elaborada por DermRX y citada con sus fuentes. Revisión clínica pendiente: las dosis, indicaciones y disponibilidad deben contrastarse con la ficha técnica vigente antes de aplicarlas.

Fuente: Parte 1, pp. 117-130 del manual.

Amiloidosis: tinciones y cuándo mirar la piel

El amiloide es PAS positivo y resistente a la diastasa, positivo con tioflavina T, púrpura con cristal violeta y birrefringente con rojo Congo. En el subtipo AA la birrefringencia desaparece tras tratar el corte con permanganato potásico.

• Sistémica primaria (AL, mucho más que AH): afectación cutánea en el 40 %. Pápulas céreas del color de la piel en nariz, ojos y boca, alopecia, síndrome del túnel carpiano, púrpura por pinzamiento y signo de la hombrera. Puede depositarse en corazón, tubo digestivo y lengua.
• Sistémica secundaria o reactiva (AA): la piel no se afecta. Depósitos en hígado, bazo, suprarrenales y riñón; se asocia a tuberculosis, lepra, linfoma de Hodgkin, artritis reumatoide y carcinoma renal.
• Cutánea primaria: nodular (AL), con nódulos en extremidades y tronco; macular (queratina), con máculas pruriginosas interescapulares y asociación con la notalgia parestésica; y liquen amiloide (queratina), con pápulas bien delimitadas en las espinillas. La cutánea secundaria (queratina) aparece tras PUVA y en neoplasias.
• Síndromes familiares (AA): fiebre mediterránea familiar y TRAPS (no el síndrome de hiper-IgD), y los síndromes periódicos asociados a criopirina.

Histiocitosis de células de Langerhans

Dos tercios de los casos son niños de 1 a 3 años; el tercio restante son adultos, habitualmente con afectación pulmonar y a menudo fumadores. El manual conserva los epónimos clásicos y añade una clasificación por órgano afectado (véase Actualización a 2026):

• Restringida: solo piel, lesión ósea única o lesiones óseas múltiples; las formas óseas pueden acompañarse de diabetes insípida, adenopatías o exantema.
• Extensa: afectación visceral sin o con disfunción de órgano.

Cuadros clásicos:

• Letterer-Siwe (0-2 años): aguda, diseminada y multisistémica; recuerda a una dermatitis seborreica, con fiebre, anemia, adenopatías, lesiones osteolíticas y hepatoesplenomegalia.
• Hand-Schüller-Christian (2-6 años): crónica y multisistémica, con lesiones cutáneas en un tercio. Tríada clásica: lesiones óseas (80 %, sobre todo en el cráneo), diabetes insípida y exoftalmos.
• Granuloma eosinófilo (niños mayores y adultos): localizado y benigno; puede comenzar con una fractura espontánea o una otitis.
• Hashimoto-Pritzker (congénita): autorresolutiva, con pápulas o costras pardo-rojizas diseminadas.

Histología: células de núcleo reniforme «en grano de café», CD1a+ y S100+, con gránulos de Birbeck.

Histiocitosis no Langerhans: las que llegan a dermatología

• Xantogranuloma juvenil: la histiocitosis más frecuente, de la primera infancia y autolimitada. Solitario en el 25-60 %; cabeza y cuello más que tronco y extremidades. Puede ser sistémico: el ojo es la localización extracutánea más frecuente, de forma unilateral. Se asocia a neurofibromatosis tipo 1 y a leucemia. Células de Touton y espumosas; CD68+, factor XIIIa+. La histiocitosis cefálica benigna (0-3 años; pápulas amarillo-rojizas de 2-5 mm en cara y cuello) es probablemente la misma entidad.
• Reticulohistiocitosis multicéntrica: adultos de 30-50 años, más en mujeres. Articulaciones, piel y mucosas (50 %); pápulas y nódulos en cabeza, manos y codos, con «cuentas de coral» periungueales. Se confunde con la artritis reumatoide y remite en 5-10 años. Se asocia a neoplasia interna en el 25 % (gástrica, mama, genitourinaria), enfermedad autoinmune en el 6-17 % e hiperlipidemia en el 30-60 %.
• Xantogranuloma necrobiótico: sexta década; cabeza, cuello o tronco, sobre todo periorbitario, con escleritis o epiescleritis y riesgo de ceguera. El manual recoge paraproteinemia IgG en el 90 % y crioglobulinemia en el 40 % (véase Actualización a 2026). Necrobiosis hialina, granuloma en empalizada con hendiduras de colesterol y células de Touton.
• Xantoma diseminado: histiocitos espumosos con lípidos séricos normales; superficies de flexión, pliegues cutáneos y mucosas (ojo, vía respiratoria superior y meninges, de ahí la diabetes insípida). Suele ser benigno y autolimitado.
• Rosai-Dorfman: 10-30 años, más en varones; adenopatías cervicales indoloras. El 40 % tiene afectación extraganglionar, que empeora el pronóstico, y la piel es su localización más frecuente. Emperipolesis; S100+, CD1a−.
• Erdheim-Chester: edad media; se parece al xantoma diseminado, pero el manual le atribuye una mortalidad del 50 %. La esclerosis simétrica de metáfisis y diáfisis de huesos largos es prácticamente patognomónica y causa dolor óseo crónico. Diabetes insípida, infiltrados renales y retroperitoneales, lesiones xantomatosas, sobre todo palpebrales, y fibrosis pulmonar.
• Linfohistiocitosis hemofagocítica: propia de niños; rara, rápidamente progresiva y potencialmente mortal, con exantemas inespecíficos en torno al 60 %. La desencadena una infección, sobre todo por virus de Epstein-Barr. Formas familiares por PRF1, UNC13D y sintaxina 11. Para los criterios diagnósticos, véase Actualización a 2026.

Xantomas: del tipo de lesión al lípido

La clasificación de Fredrickson ordena el perfil lipídico que hay detrás:

• Tipo I: déficit de lipoproteína lipasa o de apolipoproteína C-II (APOC2), autosómico recesivo. Quilomicrones y triglicéridos elevados; xantomas eruptivos en dos tercios, lipemia retinalis, hepatoesplenomegalia y pancreatitis.
• Tipo IIA: hipercolesterolemia familiar por defecto del receptor de LDL o de APOB, autosómica dominante. Xantomas tuberosos, intertriginosos, tendinosos y planos, xantelasma y arco corneal, con mayor riesgo coronario.
• Tipo III: disbetalipoproteinemia familiar (APOE); xantomas planos de los pliegues palmares, tuberosos y xantelasma.
• Tipos IV y V: en el IV, VLDL y triglicéridos elevados con HDL baja y xantomas tuberoeruptivos; en el V (APOA5), quilomicrones y VLDL elevados, con xantomas eruptivos, lipemia retinalis y pancreatitis. En el IIB los xantomas son raros.

Vitaminas, oligoelementos y malnutrición: signos guía

• Vitamina A: el déficit (frinoderma) da ceguera nocturna, manchas de Bitot, xeroftalmía, xerosis e hiperqueratosis folicular. La hipervitaminosis reproduce los efectos de los retinoides, con hiperostosis y pseudotumor cerebri.
• B₂ (riboflavina): síndrome oro-óculo-genital, con queilitis, exantema de tipo dermatitis seborreica, atrofia lingual y conjuntivitis.
• B₃ (pelagra): por alcoholismo, tumor carcinoide, isoniazida, 5-fluorouracilo o azatioprina. Collar de Casal, fotosensibilidad, fisuras acras, diarrea y demencia.
• Vitamina C (escorbuto): hiperqueratosis y petequias perifoliculares, pelos en sacacorchos, gingivitis hemorrágica y hemorragia subperióstica.
• Vitamina D: el déficit (dieta pobre, poca exposición solar, anticonvulsivantes, malabsorción grasa, edad avanzada, enfermedad renal crónica) cursa con alopecia, raquitismo u osteomalacia, osteoporosis y debilidad muscular. El manual sitúa las necesidades en unas 800 UI/día de vitamina D₃ y las califica de controvertidas (véase Actualización a 2026). El exceso produce hipercalcemia y calcinosis.
• Zinc: defecto genético autosómico recesivo, dieta, malabsorción, alcoholismo o nutrición parenteral. Acrodermatitis enteropática (acra, periorificial, periungueal, con queilitis), diarrea, alopecia, irritabilidad, fotofobia y retraso ponderoestatural, típicamente al destete. Fosfatasa alcalina baja. Responden al zinc el eritema necrolítico acral y la pustulosis amicrobiana de las flexuras y del cuero cabelludo.
• Biotina y ácidos grasos esenciales: exantema similar al del déficit de zinc, con alopecia. En el segundo se eleva el cociente ácido eicosatrienoico/ácido araquidónico.
• Selenio y cobre: el déficit de selenio da debilidad, miocardiopatía, hipopigmentación de piel y pelo y leuconiquia. El exceso exógeno de cobre (agua) tiñe el pelo de verde.
• Kwashiorkor frente a marasmo: el déficit proteico da discromía, descamación «en pintura desconchada», pelo escaso e hipopigmentado con signo de la bandera, edema y cara de luna. El proteico-calórico da piel xerótica, laxa y fina y facies envejecida, sin edema ni hipoproteinemia.

Actualización a 2026

Elaboración de DermRX; no procede del manual.

• Clasificación de las histiocitosis. El manual separa Langerhans y no Langerhans y usa epónimos. La clasificación revisada de 2016 las ordena en cinco grupos (relacionadas con Langerhans, cutáneas y mucocutáneas, malignas, Rosai-Dorfman y linfohistiocitosis hemofagocítica)^[1], y la 5.ª edición de la OMS (2022) incorpora como entidades la enfermedad de Rosai-Dorfman y la histiocitosis ALK positiva^[2]. La de células de Langerhans se considera una neoplasia hematopoyética clonal, con mutaciones de la vía MAPK en la mayoría de los casos, y en adultos se clasifica como unifocal, multifocal de un sistema, pulmonar o multisistémica^[3].
• Terapia dirigida. El consenso de Erdheim-Chester la reconoce como neoplasia con mutaciones de la vía MAPK y recoge vemurafenib como primera terapia dirigida aprobada^[4]; el de Langerhans del adulto señala el papel emergente de los inhibidores de BRAF y MEK^[3]. La FDA autorizó vemurafenib (2017, Erdheim-Chester con BRAF V600) y cobimetinib (2022, neoplasias histiocíticas del adulto)^[4][5]; las fichas europeas de ambos solo recogen el melanoma^[6][7].
• Linfohistiocitosis hemofagocítica. El manual cita «hiperfibrinogenemia»; los criterios HLH-2004 exigen 5 de 8 e incluyen hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia (fibrinógeno ≤ 1,5 g/l). La revisión de 2024 los mantiene, salvo la actividad NK, y distingue forma primaria (familiar) y secundaria^[8]. La EMA recomendó en 2020 denegar la autorización de emapalumab para la forma primaria^[9].
• Xantogranuloma necrobiótico. Se han propuesto criterios diagnósticos (dos mayores, clínico e histológico, y al menos uno menor: paraproteinemia o trastorno linfoproliferativo, o distribución periorbitaria), con un estudio de validación publicado en 2024. En 235 pacientes había paraproteinemia en el 82,1 % y neoplasia en el 25,1 %; en la cohorte multicéntrica, la inmunoglobulina intravenosa obtuvo la mejor tasa de respuesta^[10][11].
• Amiloidosis. La nomenclatura de la ISA (2024) reconoce 42 proteínas amiloides humanas^[12]. En la UE están autorizados daratumumab con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona en la amiloidosis AL de nuevo diagnóstico^[13], y vutrisirán (polineuropatía hereditaria y miocardiopatía) y acoramidis (miocardiopatía) en la amiloidosis por transtiretina^[14][15]; la ficha europea de acoramidis habla de forma de tipo natural o variante, no «senil»^[15].
• Dislipemias con xantomas. El manual no aborda el tratamiento; la EMA ha autorizado volanesorsén (2019, condicional) y olezarsén (2025) en el síndrome de quilomicronemia familiar confirmado genéticamente^[16][17], y evinacumab (2021) en la hipercolesterolemia familiar homocigota^[18].
• Vitamina D. La guía de la Endocrine Society (2024) desaconseja el cribado sistemático de 25(OH)D y la suplementación empírica por encima de la ingesta de referencia en adultos sanos menores de 75 años^[19]. La AEMPS alertó en 2019 de hipercalcemias graves por errores de pauta con colecalciferol y calcifediol^[20].

Fuentes de la actualización

1. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672-81. doi:10.1182/blood-2016-01-690636
2. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-19. doi:10.1038/s41375-022-01613-1
3. Goyal G, Tazi A, Go RS, et al. International expert consensus recommendations for the diagnosis and treatment of Langerhans cell histiocytosis in adults. Blood. 2022;139(17):2601-21. doi:10.1182/blood.2021014343
4. Goyal G, Heaney ML, Collin M, et al. Erdheim-Chester disease: consensus recommendations for evaluation, diagnosis, and treatment in the molecular era. Blood. 2020;135(22):1929-45. doi:10.1182/blood.2019003507
5. The ASCO Post. FDA Approves Oral MEK Inhibitor Cobimetinib for Histiocytic Neoplasms. 2022. ascopost.com
6. Agencia Europea de Medicamentos. Zelboraf (vemurafenib): informe público europeo de evaluación (EPAR). Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu
7. Agencia Europea de Medicamentos. Cotellic (cobimetinib): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu
8. Henter JI, Sieni E, Eriksson J, et al. Diagnostic guidelines for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis revisited. Blood. 2024;144(22):2308-18. doi:10.1182/blood.2024025077
9. Agencia Europea de Medicamentos. Gamifant (emapalumab): denegación de la autorización de comercialización. ema.europa.eu
10. Nelson CA, Zhong CS, Hashemi DA, et al. A Multicenter Cross-Sectional Study and Systematic Review of Necrobiotic Xanthogranuloma With Proposed Diagnostic Criteria. JAMA Dermatol. 2020;156(3):270-9. doi:10.1001/jamadermatol.2019.4221
11. Bassir F, Valido K, Maciejewski KR, Damsky W, Nelson CA. Validation of the Delphi Consensus Diagnostic Criteria for Necrobiotic Xanthogranuloma. JAMA Dermatol. 2024;160(12):1361-2. doi:10.1001/jamadermatol.2024.3198
12. Buxbaum JN, Eisenberg DS, Fändrich M, et al. Amyloid nomenclature 2024: update, novel proteins, and recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) Nomenclature Committee. Amyloid. 2024;31(4):249-56. doi:10.1080/13506129.2024.2405948
13. Agencia Europea de Medicamentos. Darzalex (daratumumab): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu
14. Agencia Europea de Medicamentos. Amvuttra (vutrisirán): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu
15. Agencia Europea de Medicamentos. Beyonttra (acoramidis): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu
16. Agencia Europea de Medicamentos. Waylivra (volanesorsén): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu
17. Agencia Europea de Medicamentos. Tryngolza (olezarsén): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu
18. Agencia Europea de Medicamentos. Evkeeza (evinacumab): EPAR. Consultado en octubre de 2026. ema.europa.eu
19. Demay MB, Pittas AG, Bikle DD, et al. Vitamin D for the Prevention of Disease: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(8):1907-47. doi:10.1210/clinem/dgae290
20. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Vitamina D: casos graves de hipercalcemia por sobredosificación en pacientes adultos y en pediatría. Nota informativa MUH (FV), 2/2019. aemps.gob.es

Fuente y alcance editorial

Mann MW, Popkin DL. Handbook of Dermatology: A Practical Manual. 2.ª ed. Hoboken (NJ): Wiley Blackwell; 2020. ISBN 978-1-118-40854-4. Páginas 117-130. Síntesis en español elaborada para DermRX a partir del texto de la obra aportado para esta lectura; no es una traducción ni sustituye al manual. El cuerpo resume el manual; los apartados «Actualización a 2026» y «Fuentes de la actualización» son elaboración de DermRX, con las fuentes consultadas en octubre de 2026. Revisión clínica individual pendiente. Lectura preparada el 8 de octubre de 2026.