Melanoma avanzado
Sobre Treatment of Skin Disease · Lebwohl et al.
El dermatólogo no prescribe la primera línea, pero es quien ve primero sus consecuencias en la piel y quien decide si el tratamiento sigue, se pausa o se retira. Este es el mapa de lo disponible y el manual de las toxicidades cutáneas que hay que reconocer.
Obra de referencia: Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl et al.. Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.
En 20 segundos
- BRAF mutado: combinación de inhibidor de BRAF y de MEK, o bien ipilimumab con nivolumab si no se necesita respuesta rápida.
- BRAF nativo: ipilimumab con nivolumab cuando se pueda administrar con seguridad, o anti-PD-1 en monoterapia.
- Nivolumab con relatlimab no está disponible en España: no comercializado y no financiado por resolución. Aunque la guía europea lo recoja para PD-L1 bajo, aquí no es una opción real.
- El vitíligo no obliga a suspender nada. Aparece en el 25 % con anti-PD-1, es factor predictivo positivo de respuesta y se maneja con fotoprotección.
- Toda ampolla tensa bajo anti-PD-1 es penfigoide hasta demostrar lo contrario, incluso meses después de terminar: ELISA de BP180 y BP230 más inmunofluorescencia directa, sin esperar.
Claves de la lectura
El algoritmo de primera línea depende de BRAF y de la prisa
Con mutación V600E o V600K, la opción de máximo nivel es la combinación de un inhibidor de BRAF con uno de MEK, y la alternativa es ipilimumab con nivolumab cuando no se requiere una respuesta rápida. En pacientes con LDH alta o metástasis hepáticas se plantea una estrategia secuencial: de 8 a 12 semanas de terapia dirigida seguidas del doble bloqueo inmunológico. Con BRAF nativo, la primera línea es ipilimumab con nivolumab cuando pueda administrarse con seguridad, o bien un anti-PD-1 en monoterapia. La expectativa a largo plazo del doble bloqueo es hoy una mediana de supervivencia global de 71,9 meses a diez años de seguimiento.
El capítulo empieza antes de la metástasis: adyuvancia en estadio II y neoadyuvancia en estadio III
Leído el capítulo, lo que más cambia la práctica del dermatólogo no está en la enfermedad metastásica sino antes. Los autores dan por asentado que el estadio IIB y IIC, es decir el melanoma grueso o ulcerado con ganglio negativo que operamos nosotros, es candidato a un año de anti-PD-1 adyuvante, con pembrolizumab o nivolumab, y que el estadio III con BRAF mutado puede recibir dabrafenib con trametinib durante doce meses. Y sitúan la neoadyuvancia en el estadio III macroscópico: dos ciclos de ipilimumab con nivolumab antes de la cirugía frente a operar primero y dar un año de nivolumab después. La consecuencia operativa es doble: el paciente con Breslow mayor de 2 mm ulcerado se deriva a oncología tras la ampliación sin esperar a que recaiga, y la adenopatía palpable se deriva antes de que nadie la extirpe.
Márgenes y metástasis cerebrales: dos cifras del capítulo que conviene tener a mano
El capítulo fija la cirugía con una tabla que coincide con la práctica europea: biopsia escisional con 2 mm de margen, y ampliación de 0,5 a 1 cm en el melanoma in situ y el lentigo maligno, 1 cm hasta 1 mm de Breslow, 1 a 2 cm entre 1 y 2 mm y 2 cm por encima de 2 mm. En el otro extremo de la enfermedad recoge la pauta del doble bloqueo para metástasis cerebrales asintomáticas, con la dosis invertida respecto a la de la enfermedad extracraneal habitual: nivolumab a 1 mg/kg e ipilimumab a 3 mg/kg, cuatro ciclos trisemanales, seguidos de nivolumab de mantenimiento hasta dos años. Interpreto ambas cosas igual: la cirugía se ha estandarizado y no admite improvisación, y el cerebro dejó de ser una exclusión para la inmunoterapia.
El vitíligo inducido no se trata suspendiendo el fármaco
Aparece en torno al 25 % de los pacientes con anti-PD-1 y en el 11 % con anti-CTLA-4, de forma tardía, a lo largo de meses. No requiere suspender ni interrumpir el tratamiento, y es factor predictivo positivo de respuesta tumoral, con mejor supervivencia libre de progresión y mejor supervivencia global. El manejo es fotoprotección alta y explicación al paciente. Suspender un tratamiento eficaz por una despigmentación es un error terapéutico, y es una consulta que llega con frecuencia al dermatólogo desde oncología.
El penfigoide ampolloso es raro, tardío y grave
Ocurre en torno al 0,3 % de los tratados con anti-PD-1, con una mediana de aparición entre 2 y 27 meses, incluso después de haber finalizado el tratamiento. Suele precederse de un pródromo de prurito o de un exantema urticarial, y afecta la mucosa oral en el 40 % de los casos. El diagnóstico exige ELISA de BP180 y BP230 más inmunofluorescencia directa. En grado 2 se suspende el fármaco y se inicia prednisona de 0,5 a 1 mg/kg; en grado 3 se puede llegar a 2 mg/kg y valorar metotrexato u omalizumab; en grado 4, suspensión definitiva, corticoide intravenoso y rituximab.
Liquenoide y psoriasiforme se manejan distinto
La erupción liquenoide puede persistir después de suspender el fármaco y afecta palmas, plantas, mucosa y uñas, lo que condiciona el tratamiento tópico y la expectativa del paciente. La psoriasiforme aparece con una mediana de 5 a 12 semanas y se trata con tópicos, con o sin fototerapia de banda estrecha, y en casos resistentes con metotrexato, acitretino o apremilast. La regla que hay que recordar es evitar los anti-IL-17 en la psoriasis inducida; el metotrexato, en cambio, no aumenta el riesgo de recidiva tumoral.
Con inhibidores de BRAF, la piel exige un calendario propio
Vemurafenib produce carcinoma epidermoide cutáneo en torno al 20 % de los pacientes, con más de la mitad de las lesiones extirpadas correspondiendo a queratoacantomas, y obliga a exploración cutánea basal, mensual durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Encorafenib con binimetinib exige evaluación dermatológica basal, cada 2 meses durante el tratamiento y hasta 6 meses después, con nuevos melanomas primarios descritos en el 4,1 %. Estas lesiones no obligan a suspender: se extirpan y se continúa.
Arsenal terapéutico
Posologías orientativas para el adulto salvo indicación en contra. Comprobar siempre la ficha técnica vigente antes de prescribir.
Inmunoterapia
Nivolumab con ipilimumab, doble bloqueo
Inducción: nivolumab 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, 4 dosis, en perfusión de 30 minutos cada uno. Mantenimiento: nivolumab 240 mg cada 2 semanas, primera dosis a las 3 semanas de la última combinación, o 480 mg cada 4 semanas, primera dosis a las 6 semanas- Duración
- Hasta progresión o toxicidad inaceptable
- Cuándo considerarlo
- Primera línea en BRAF nativo cuando pueda administrarse con seguridad, y alternativa en BRAF mutado si no se requiere una respuesta rápida.
- Limitaciones
- Comercializado y financiado en España. Toxicidad inmunomediada acumulada superior a la monoterapia: efectos cutáneos globales del 40,3 al 41 %.
- Monitorización
- Exploración cutánea en cada visita. Exantema maculopapular hasta en el 40 % con la combinación, prurito, vitíligo, liquenoide y psoriasiforme.
Pembrolizumab en monoterapia
200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas, en perfusión intravenosa de 30 minutos- Duración
- Hasta progresión o toxicidad inaceptable
- Cuándo considerarlo
- Primera línea en monoterapia, en especial cuando el doble bloqueo no puede administrarse con seguridad.
- Limitaciones
- Comercializado y financiado. Reacciones cutáneas graves recogidas como frecuentes en ficha técnica.
- Monitorización
- Prurito y erupción muy frecuentes; vitíligo y queratosis liquenoide poco frecuentes; síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica raros.
Nivolumab en monoterapia
240 mg cada 2 semanas en perfusión de 30 minutos, o 480 mg cada 4 semanas en perfusión de 60 minutos. Desde los 12 años con peso inferior a 50 kg: 3 mg/kg cada 2 semanas o 6 mg/kg cada 4 semanas- Duración
- Hasta progresión o toxicidad inaceptable
- Cuándo considerarlo
- Alternativa de monoterapia en primera línea.
- Limitaciones
- Comercializado y financiado en melanoma avanzado. La presentación subcutánea está autorizada pero no comercializada en España.
- Monitorización
- Erupción muy frecuente. Grado 3: suspender hasta resolución con corticoides. Grado 4 o Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: suspensión definitiva.
Ipilimumab en monoterapia
3 mg/kg cada 3 semanas, 4 dosis, en perfusión intravenosa de 30 minutos- Duración
- 4 dosis de inducción
- Cuándo considerarlo
- Melanoma avanzado, desde los 12 años, cuando no procede la combinación ni el anti-PD-1.
- Limitaciones
- Comercializado y financiado. No tiene indicación adyuvante en la Unión Europea.
- Monitorización
- Es el fármaco con más toxicidad cutánea global: del 26 al 43,5 %. Exantema maculopapular hasta en el 68 % y vitíligo en el 11 %.
Terapia dirigida contra BRAF y MEK
Dabrafenib con trametinib
Dabrafenib 150 mg cada 12 horas y trametinib 2 mg cada 24 horas, al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas- Duración
- Hasta progresión o toxicidad inaceptable
- Cuándo considerarlo
- Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600, sobre todo cuando se busca respuesta rápida.
- Limitaciones
- Comercializados y financiados en enfermedad avanzada. La indicación adyuvante en estadio III está autorizada pero no financiada.
- Monitorización
- Exploración cutánea basal, mensual y hasta 6 meses después. Carcinoma epidermoide, queratoacantoma, nuevo melanoma primario, hiperqueratosis, eritrodisestesia palmoplantar, paniculitis y fotosensibilidad. Pirexia: interrumpir con 38 grados o más. Exantema en el 27 % y descenso de la fracción de eyección en el 8 %.
Encorafenib con binimetinib
Encorafenib 450 mg cada 24 horas y binimetinib 45 mg cada 12 horas, con o sin alimentos- Duración
- Hasta progresión o toxicidad inaceptable
- Cuándo considerarlo
- Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600.
- Limitaciones
- Comercializados y financiados. Atención a la dosis: son 450 mg al día en melanoma pero 300 mg al día en cáncer colorrectal. Sin indicación adyuvante.
- Monitorización
- Evaluación dermatológica basal, cada 2 meses durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Eritrodisestesia palmoplantar 51,6 %, exantema 43,3 %, nuevos melanomas primarios 4,1 %. Creatincinasa y creatinina mensuales los 6 primeros meses por elevación asintomática en el 23,9 %. Ecocardiograma basal, al mes y cada 3 meses. Desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano 22,3 % y prolongación del QT.
Vemurafenib con cobimetinib
Vemurafenib 960 mg cada 12 horas, 4 comprimidos de 240 mg por toma, evitando tomar de forma sistemática ambas dosis en ayunas. Cobimetinib 60 mg cada 24 horas los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días, con 7 días de descanso- Duración
- Hasta progresión o toxicidad inaceptable
- Cuándo considerarlo
- Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600.
- Limitaciones
- Comercializados y financiados. El error más frecuente es administrar cobimetinib de forma continua: la pauta es 21 días de tratamiento y 7 de descanso.
- Monitorización
- Exploración cutánea basal, mensual y hasta 6 meses después. Carcinoma epidermoide en torno al 20 %, con el 52 % de las lesiones extirpadas correspondiendo a queratoacantomas. Fotosensibilidad del 47 % al añadir cobimetinib, grado 3 o superior en el 4 %. Retinopatía serosa, descenso de la fracción de eyección y elevación de creatincinasa. DRESS y Stevens-Johnson: suspensión definitiva.
Tratamiento de la toxicidad cutánea
Corticoide tópico para exantema maculopapular
Grado 1: corticoide tópico y continuar el tratamiento oncológico. Grado 2: corticoide tópico muy potente con antihistamínico, continuar- Duración
- Hasta resolución, con reevaluación en cada ciclo
- Cuándo considerarlo
- Exantema maculopapular, que aparece de 3 a 6 semanas tras el inicio y llega al 68 % con anti-CTLA-4, al 20 % con anti-PD-1 y al 40 % con la combinación.
- Limitaciones
- En grado 3 hay que pasar a prednisona de 0,5 a 1 mg/kg al día y suspender temporalmente el fármaco. En grado 4, corticoide intravenoso y suspensión definitiva.
- Monitorización
- Superficie afectada, sintomatología y aparición de banderas rojas: dolor cutáneo, fiebre, pústulas, ampollas, descamación, afectación mucosa, lesiones en diana, púrpura, edema facial y adenopatías.
Manejo del prurito inmunomediado
Grados 1 y 2: tópicos con antihistamínico de tercera generación. Grado 3: suspender el fármaco y valorar omalizumab o dupilumab- Duración
- Según respuesta, con reevaluación en cada ciclo
- Cuándo considerarlo
- Prurito, presente en el 11 al 47 % de los pacientes, con inicio de 3 a 10 semanas.
- Limitaciones
- El uso de dupilumab en toxicidad cutánea inmunomediada es fuera de indicación. Una revisión sistemática con 136 pacientes describe alta eficacia y seguridad oncológica aceptable, pero sigue siendo uso no aprobado.
- Monitorización
- Prurito intenso sin lesiones obliga a descartar penfigoide con ELISA de BP180 y BP230 e inmunofluorescencia directa.
Corticoide sistémico en penfigoide y en reacciones graves
Penfigoide grado 2: suspender y prednisona de 0,5 a 1 mg/kg al día. Grado 3: hasta 2 mg/kg, valorando metotrexato u omalizumab. Grado 4: suspensión definitiva, corticoide intravenoso y rituximab. Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: suspensión definitiva, ingreso y metilprednisolona 2 mg/kg al día- Duración
- Según evolución, con descenso lento en el penfigoide
- Cuándo considerarlo
- Ampollas tensas, afectación mucosa, despegamiento cutáneo o lesiones en diana en un paciente en tratamiento o que lo ha terminado en los últimos meses.
- Limitaciones
- En Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica cabe valorar inmunoglobulinas intravenosas, anti-TNF, micofenolato o ciclosporina. La reintroducción del anti-PD-1 no es una opción tras estas reacciones.
- Monitorización
- Ingreso, cuidados de soporte y seguimiento conjunto con oncología médica.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.
Si el melanoma tiene mutación BRAF V600 y se necesita respuesta rápida
Combinación de inhibidor de BRAF con inhibidor de MEK. Las tres parejas disponibles y financiadas en España son dabrafenib con trametinib, encorafenib con binimetinib y vemurafenib con cobimetinib.
Si el melanoma tiene BRAF mutado pero no urge una respuesta rápida
Ipilimumab con nivolumab es alternativa de primera línea con el mismo nivel de recomendación. En pacientes con LDH alta o metástasis hepáticas se plantea la estrategia secuencial: de 8 a 12 semanas de terapia dirigida y después doble bloqueo.
Si el melanoma es BRAF nativo
Ipilimumab con nivolumab cuando pueda administrarse con seguridad, o anti-PD-1 en monoterapia. Ambas opciones tienen el máximo nivel de recomendación.
Si le preguntan por nivolumab con relatlimab en PD-L1 bajo
No está disponible en España: figura como no comercializado y no financiado por resolución desde el 1 de febrero de 2025. Aunque la guía europea lo recoja como opción, aquí no lo es.
Si aparece vitíligo durante el anti-PD-1
No suspenda ni interrumpa. Ocurre en torno al 25 % de los tratados, es factor predictivo positivo de respuesta tumoral y se maneja con fotoprotección alta y explicación al paciente.
Si aparece una ampolla tensa en un paciente que recibe o ha recibido anti-PD-1
Es penfigoide ampolloso hasta demostrar lo contrario, incluso meses después de terminar. Solicite ELISA de BP180 y BP230 e inmunofluorescencia directa sin esperar. La mucosa oral está afectada en el 40 % de los casos.
Si aparece una erupción psoriasiforme
Tópicos con o sin fototerapia de banda estrecha y, si no basta, metotrexato, acitretino o apremilast. Evite los anti-IL-17. El metotrexato no aumenta el riesgo de recidiva tumoral.
Si aparece una erupción liquenoide
Puede persistir tras suspender el fármaco y afectar palmas, plantas, mucosa y uñas. Anticípelo al paciente, porque el curso prolongado es la principal fuente de desconcierto en la consulta.
Si hay dolor cutáneo, fiebre, pústulas, ampollas, descamación, afectación mucosa, lesiones en diana, púrpura, edema facial o adenopatías
Derivación urgente. La escala de toxicidad estándar infravalora la gravedad cutánea porque no contempla estas banderas rojas.
Si el paciente presenta una lesión queratósica nueva bajo inhibidor de BRAF
Dermatoscopia y exéresis si procede. El carcinoma epidermoide y el queratoacantoma aparecen en las primeras semanas y no obligan a suspender el tratamiento: se extirpan y se continúa.
Si el paciente recibe vemurafenib con cobimetinib
Fotoprotección de amplio espectro con buena protección frente a radiación ultravioleta A, y ropa. La fotosensibilidad llega al 47 % y un filtro que solo cubra el ultravioleta B no protege.
Si revisa la medicación oral de un paciente con terapia dirigida
Compruebe dos cosas. Cobimetinib no es diario continuo: son 60 mg al día los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días, con 7 días de descanso, y quien lo toma sin pausa está sobredosificado. Y encorafenib son 450 mg al día en melanoma pero 300 mg al día en cáncer colorrectal: verifique siempre la indicación antes de validar la receta.
Alternativas que merece la pena recordar
Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.
Estrategia secuencial en enfermedad de alta carga
- Qué es
- Inicio con terapia dirigida contra BRAF y MEK durante 8 a 12 semanas, seguida de ipilimumab con nivolumab.
- Cuándo puede ser útil
- Melanoma BRAF mutado con LDH elevada o metástasis hepáticas, donde se necesita una reducción rápida de la carga tumoral antes de pasar a la inmunoterapia.
- Evidencia
- Recogida en la guía europea con nivel de evidencia intermedio y grado de recomendación moderado.
- Cómo se utiliza
- De 8 a 12 semanas de la combinación dirigida y cambio programado al doble bloqueo inmunológico.
- Limitación principal
- Suma la toxicidad de las dos estrategias y exige coordinación estrecha; no es la opción por defecto.
Anti-PD-1 en monoterapia frente al doble bloqueo
- Qué es
- Pembrolizumab o nivolumab solos, en lugar de la combinación con ipilimumab.
- Cuándo puede ser útil
- Paciente frágil, con comorbilidad o con enfermedad autoinmune en el que la toxicidad de la combinación no es asumible.
- Evidencia
- La guía europea otorga a la monoterapia el máximo nivel de recomendación en primera línea con BRAF nativo. En el seguimiento a 10 años del ensayo de referencia, la mediana de supervivencia global fue de 71,9 meses con la combinación y de 36,9 meses con nivolumab en monoterapia.
- Cómo se utiliza
- Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas; nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas.
- Limitación principal
- Menor eficacia esperable que la combinación, a cambio de una toxicidad claramente menor.
Dupilumab en toxicidad cutánea inmunomediada
- Qué es
- Uso del anti-IL-4 e IL-13 en erupciones y prurito refractarios a corticoide en pacientes tratados con inhibidores de checkpoint.
- Cuándo puede ser útil
- Prurito grado 3 o erupción eccematosa que no responde y que amenaza la continuidad del tratamiento oncológico.
- Evidencia
- Revisión sistemática con 136 pacientes que describe alta eficacia y una seguridad oncológica aceptable.
- Cómo se utiliza
- Pauta habitual del fármaco en dermatitis, dentro de un protocolo de centro.
- Limitación principal
- Uso fuera de indicación. Requiere consentimiento específico y trámite de acceso; la evidencia procede de series, no de ensayos aleatorizados.
Omalizumab en prurito y penfigoide inducidos
- Qué es
- Anti-IgE como ahorrador de corticoide en el prurito grado 3 y en el penfigoide ampolloso inmunomediado.
- Cuándo puede ser útil
- Cuando el corticoide sistémico no controla el cuadro o su dosis acumulada resulta inaceptable.
- Evidencia
- Recogido en la revisión de referencia sobre toxicidad cutánea de los inhibidores de checkpoint como opción en prurito grado 3 y en penfigoide grado 3.
- Cómo se utiliza
- Asociado al corticoide sistémico, con reducción progresiva de este.
- Limitación principal
- Uso no autorizado en esta indicación. En penfigoide grado 4 la conducta es suspensión definitiva del anti-PD-1, corticoide intravenoso y rituximab.
Tebentafusp en melanoma uveal
- Qué es
- Proteína biespecífica dirigida a gp100 para melanoma uveal irresecable o metastásico con HLA-A 02:01 positivo.
- Cuándo puede ser útil
- Solo en melanoma uveal. No tiene ningún papel en melanoma cutáneo.
- Evidencia
- Autorizado, comercializado y financiado en España desde el 1 de marzo de 2024, sin aportación.
- Cómo se utiliza
- 20 microgramos el día 1, 30 el día 8 y 68 el día 15 y semanalmente después, en perfusión de 15 a 20 minutos.
- Limitación principal
- Exige hospitalización con monitorización de al menos 16 horas tras cada una de las tres primeras perfusiones, con constantes al menos cada 4 horas. Reacciones cutáneas agudas en el 91 %, con exantema en el 83 %, prurito en el 69 % y eritema en el 25 %.
Perlas terapéuticas
◆El vitíligo es una buena noticia
Aparece en torno al 25 % de los pacientes con anti-PD-1 y se asocia a mejor supervivencia libre de progresión y mejor supervivencia global. No requiere suspender ni interrumpir. Fotoprotección alta y una explicación tranquila resuelven la consulta; suspender por vitíligo es un error terapéutico.
◆Toda ampolla tensa es penfigoide hasta demostrar lo contrario
Incluso meses después de terminar el anti-PD-1, con una mediana descrita entre 2 y 27 meses. Pida ELISA de BP180 y BP230 e inmunofluorescencia directa sin esperar. El pródromo puede ser solo prurito o un exantema urticarial, y la mucosa oral está afectada en el 40 % de los casos.
◆En psoriasis inducida, nada de anti-IL-17
Metotrexato, acitretino o apremilast son las opciones preferibles cuando los tópicos y la fototerapia de banda estrecha no bastan. El metotrexato no compromete el control tumoral, lo que despeja la duda que suele frenar su indicación en un paciente oncológico.
◆Cada lesión queratósica nueva merece dermatoscopia
Bajo inhibidor de BRAF, el carcinoma epidermoide y el queratoacantoma aparecen en las primeras semanas de tratamiento. No obligan a suspender: se extirpan y el tratamiento oncológico continúa sin interrupción. Explicárselo al paciente antes de que aparezcan evita que interprete la lesión como una progresión del melanoma y abandone por miedo un tratamiento que está funcionando.
◆La fotosensibilidad de esta combinación es ultravioleta A
Con vemurafenib y cobimetinib la fotosensibilidad llega al 47 %, frente al 35 % con vemurafenib solo. Un filtro que solo cubra el ultravioleta B no protege: hay que exigir amplio espectro con buena protección frente al ultravioleta A, más ropa y sombra.
◆Cobimetinib no es diario continuo
Son 60 mg al día los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días, con 7 días de descanso. Un paciente que lo tome sin pausa está sobredosificado. Es una de las comprobaciones que más rendimiento da al revisar la medicación en la primera visita.
◆Las banderas rojas no están en la escala
Dolor cutáneo, fiebre, pústulas, ampollas, descamación, afectación mucosa, lesiones en diana, púrpura, edema facial y adenopatías indican gravedad aunque la escala de toxicidad estándar puntúe bajo, porque esa escala se construyó sobre extensión y no sobre morfología. Cualquiera de esas señales justifica una valoración dermatológica urgente el mismo día.
◆Suspender es poco frecuente
Los efectos cutáneos inmunomediados afectan a más de la mitad de los pacientes, pero solo obligan a suspender en el 4,8 al 8,7 %, y el grado 3 o superior se limita al 1 al 3 %. Saber esa proporción ayuda a no retirar un tratamiento eficaz por una toxicidad manejable.
Actualización DermRX
Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.
Actualización DermRXDiez años de seguimiento del doble bloqueo
Los resultados finales a 10 años del ensayo de referencia sitúan la mediana de supervivencia global en 71,9 meses con nivolumab e ipilimumab, frente a 36,9 meses con nivolumab y 19,9 con ipilimumab, con un cociente de riesgos de muerte de 0,53 frente a ipilimumab. La mediana de supervivencia específica de melanoma supera los 120 meses en la combinación, con un 37 % de pacientes vivos al cierre. Es la cifra que hoy sostiene la conversación sobre expectativa a largo plazo.
Fuente: CheckMate 067, resultados finales a 10 años. N Engl J Med 2024.Actualización DermRXNivolumab con relatlimab quedó fuera de la práctica española
Autorizado en Europa para primera línea con PD-L1 por debajo del 1 %, figura como no comercializado y no financiado por resolución desde el 1 de febrero de 2025, con la indicación no incluida. El informe de posicionamiento recogía una mejora de la supervivencia libre de progresión, de 4,63 a 10,12 meses, pero sin significación en supervivencia global. Aunque la guía europea lo recoja como opción, en España no lo es.
Fuente: AEMPS, informe de posicionamiento terapéutico IPT-295/V1/17072024, y ficha de financiación del Ministerio de Sanidad.Actualización DermRXLa terapia con linfocitos infiltrantes de tumor no llegó a Europa
La solicitud de autorización de comercialización de lifileucel se retiró el 22 de julio de 2025. La agencia europea había señalado que la tasa de respuesta en el estudio principal era demasiado baja para determinar un beneficio significativo, con efectos adversos graves incluidos algunos mortales, datos insuficientes sobre la pauta y documentación de fabricación ausente, y concluyó que los beneficios no superaban los riesgos.
Fuente: European Medicines Agency, preguntas y respuestas sobre la retirada de la solicitud de Amtagvi, 22 de julio de 2025.Actualización DermRXEl capítulo trata el estadio IIB y IIC con un año de anti-PD-1; en España pembrolizumab está financiado para ello desde 2023
El capítulo asume la adyuvancia en estadio IIB y IIC con pembrolizumab, sobre KEYNOTE-716, o nivolumab, sobre CheckMate 76K, durante doce meses. En España en 2026 la Comisión Interministerial de Precios acordó en octubre de 2023 la financiación de pembrolizumab en monoterapia como adyuvante en adultos y adolescentes desde 12 años con melanoma en estadio IIB, IIC o III tras resección completa, de modo que ese paciente tiene hoy una vía real que hace cuatro años no existía. Para nivolumab en estadio II la autorización europea existe pero conviene comprobar su situación de financiación en el buscador del Ministerio antes de prometerlo. El mensaje para el dermatólogo que opera es concreto: un Breslow mayor de 2 mm con ulceración, o mayor de 4 mm, se remite a oncología al cerrar la ampliación, no cuando aparece la metástasis.
Fuente: Lectura del capítulo frente al acuerdo de la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos de octubre de 2023 (Ministerio de Sanidad)Actualización DermRXEl capítulo propone inmunoterapia antes de la cirugía en el estadio III macroscópico; en España sigue fuera de ficha técnica
El capítulo recoge dos esquemas neoadyuvantes: dos ciclos de ipilimumab con nivolumab antes de la linfadenectomía frente a cirugía seguida de doce ciclos de nivolumab, y pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante durante un año en melanoma resecable IIIB a IVC. En España en 2026 ninguna de las dos pautas figura en la ficha técnica de los fármacos, que autorizan la inmunoterapia en adyuvancia tras resección completa o en enfermedad avanzada; la neoadyuvancia es por tanto un uso en condiciones distintas a las autorizadas que pasa por comité de tumores y, cuando existe, por ensayo clínico. Lo que sí puede hacer el dermatólogo desde hoy es no extirpar la adenopatía palpable ni el satélite antes de que oncología lo haya visto, porque esa cirugía precoz cierra la puerta a la estrategia que el capítulo considera preferente.
Fuente: Lectura del capítulo frente a las fichas técnicas de Opdivo, Yervoy y Keytruda (EMA y CIMA-AEMPS)Actualización DermRXTalimogén laherparepvec sigue sin estar disponible
Autorizado para estadios IIIB, IIIC y IVM1a irresecables sin metástasis óseas, cerebrales, pulmonares ni viscerales, no está comercializado en España en ninguna de sus presentaciones y no se financia por resolución desde el 1 de marzo de 2018. Aparece con frecuencia en literatura estadounidense y conviene no ofrecerlo.
Fuente: CIMA-AEMPS y buscador de financiación de medicamentos del Ministerio de Sanidad.Prescripción práctica
Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.
- Continuar el tratamiento oncológico sin cambios.
- Fotoprotector de amplio espectro y factor alto, a diario, con reaplicación.
- Ropa de protección y sombra en las horas centrales.
- Revisión dermatológica en el calendario habitual del paciente.
No requiere suspender ni interrumpir. Es factor predictivo positivo de respuesta tumoral, con mejor supervivencia libre de progresión y global. Explicarlo evita que el paciente lo interpreta como un fracaso del tratamiento.
- Corticoide tópico potente o muy potente, 1 vez al día sobre las zonas afectadas.
- Antihistamínico oral de tercera generación si hay prurito.
- Emoliente sin perfume 2 veces al día.
- Continuar el tratamiento oncológico.
Aparece de 3 a 6 semanas tras el inicio. En grado 3: prednisona de 0,5 a 1 mg/kg al día y suspensión temporal. En grado 4: corticoide intravenoso y suspensión definitiva.
- Biopsia de piel perilesional para inmunofluorescencia directa.
- ELISA de BP180 y BP230 en suero.
- Corticoide tópico muy potente mientras se confirma.
- Si se confirma en grado 2: suspender el anti-PD-1 e iniciar prednisona 0,5-1 mg/kg al día.
Puede aparecer entre 2 y 27 meses desde el inicio, incluso tras finalizar el tratamiento. Mucosa oral afectada en el 40 %. En grado 3, hasta 2 mg/kg con metotrexato u omalizumab. En grado 4, suspensión definitiva, corticoide intravenoso y rituximab.
- Corticoide tópico con análogo de vitamina D, 1 vez al día.
- Valorar fototerapia de banda estrecha si la extensión lo justifica.
- Si no hay control: metotrexato, acitretino o apremilast.
- No emplear anti-IL-17.
Mediana de aparición de 5 a 12 semanas. El metotrexato no aumenta el riesgo de recidiva tumoral, dato que suele ser el que desbloquea la decisión en un paciente oncológico.
- Exploración cutánea completa antes de iniciar el tratamiento.
- Revisión mensual con dabrafenib o vemurafenib; cada 2 meses con encorafenib.
- Continuar las revisiones hasta 6 meses después de finalizar.
- Dermatoscopia y exéresis de toda lesión queratósica o melanocítica nueva.
- Fotoprotección de amplio espectro con buena cobertura frente a ultravioleta A.
Requisito de ficha técnica. Carcinoma epidermoide en torno al 20 % con vemurafenib y nuevos melanomas primarios en el 4,1 % con encorafenib con binimetinib. Estas lesiones se extirpan sin suspender el tratamiento oncológico.
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Referencias
Lectura de referencia
Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl et al.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Amaral T, Ottaviano M, Arance A, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol, actualización de noviembre de 2024.
- Kawsar A, et al. Cutaneous immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors. Br J Dermatol 2023;189 Supl 1:i3-i10.
- CheckMate 067, resultados finales a 10 años. N Engl J Med 2024.
- Koumprentziotis IA, et al. Dupilumab en efectos adversos cutáneos inmunomediados: revisión sistemática. Int J Dermatol 2025;64:1825-1832.
- Fichas técnicas de Keytruda, Opdivo, Yervoy, Tafinlar, Mekinist, Braftovi, Mektovi, Zelboraf, Cotellic y Kimmtrak. CIMA-AEMPS.
- AEMPS. Informe de posicionamiento terapéutico IPT-295/V1/17072024, nivolumab con relatlimab.
- European Medicines Agency. Preguntas y respuestas sobre la retirada de la solicitud de autorización de comercialización de Amtagvi (lifileucel), 22 de julio de 2025.
- Ministerio de Sanidad. Buscador de información sobre la situación de financiación de medicamentos (BIFIMED), consultado en septiembre de 2026.