Azatioprina
Sobre Comprehensive Dermatologic Drug Therapy · Wolverton
La azatioprina se explica casi siempre por su enzima. Tiene sentido: es de los pocos fármacos en dermatología donde una prueba previa cambia la dosis o desaconseja el tratamiento. Pero el capítulo la presenta como un fármaco sin ninguna indicación dermatológica autorizada, y en España eso es justo al revés. Esta lectura arregla ese marco, traduce el cribado a lo que se pide de verdad en un laboratorio español, y señala el punto donde la obra y la ficha técnica se contradicen abiertamente.
Obra de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1). Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.
En 20 segundos
- Aquí sí tiene indicaciones dermatológicas autorizadas. La ficha técnica española de Imurel incluye pénfigo vulgar, dermatomiositis, polimiositis, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa y pioderma gangrenoso. La obra afirma que no hay ninguna indicación aprobada en dermatología porque razona sobre la autorización estadounidense.
- Una sola enzima decide la dosis. Actividad baja de TPMT, no se usa. Intermedia, la mitad. Normal, dosis plena. Es de las pocas pruebas farmacogenéticas que cambia de verdad una receta dermatológica.
- Falta un segundo gen en los dos textos. Ni el capítulo ni la ficha técnica de Imurel mencionan NUDT15, cuyas variantes de pérdida de función también predisponen a mielosupresión y son frecuentes en población asiática e hispana.
- El alopurinol es la interacción que mata. Con un inhibidor de la xantina oxidasa, la ficha técnica española obliga a dejar la azatioprina en el 25 % de la dosis habitual.
- La monitorización española es más estricta que la del libro. Hemograma con plaquetas semanal las primeras 8 semanas, no cada dos.
Claves de la lectura
El marco del capítulo no vale aquí: en España hay indicaciones dermatológicas autorizadas
La obra afirma que la azatioprina solo está aprobada para trasplante y artritis reumatoide grave, y clasifica todo su uso dermatológico como fuera de indicación. Eso describe el etiquetado estadounidense. La ficha técnica española de Imurel autoriza expresamente el pénfigo vulgar, la dermatomiositis, la polimiositis, el lupus eritematoso sistémico, la poliarteritis nodosa y el pioderma gangrenoso, además de la artritis reumatoide y otras enfermedades inmunitarias graves. El propio capítulo reconoce de pasada que las indicaciones europeas son más amplias, pero no reconstruye el resto del texto sobre esa base. Para una consulta española la consecuencia es directa: en varias de las situaciones en que más se usa, no hace falta consentimiento de uso fuera de ficha técnica.
Lo que queda fuera de ficha técnica, que también es mucho
Siguen siendo uso fuera de indicación en España el penfigoide ampolloso —que es, paradójicamente, uno de los usos mejor estudiados—, la dermatitis atópica, el eccema crónico de manos, la dermatitis alérgica de contacto, la dermatitis actínica crónica, la erupción polimorfa lumínica, el liquen plano y la vasculitis leucocitoclástica. La lectura no los presenta como equivalentes a los autorizados: la diferencia está en el papel, no en la evidencia.
La prueba de TPMT: qué se pide y qué se hace con el resultado
La azatioprina es un profármaco que se convierte en 6-mercaptopurina y se reparte entre tres vías. Dos la inactivan (TPMT y xantina oxidasa) y una la activa. Si cualquiera de las dos vías de inactivación falla, más fármaco se desvía a la vía activa y aparece mielosupresión. De ahí que la actividad de TPMT mande sobre la dosis. La obra usa los rangos de un laboratorio concreto: menos de 6,3 U/ml es actividad baja y contraindica el fármaco; de 6,3 a 15, intermedia, hasta 1 mg/kg/día; de 15,1 a 26,4, normal, hasta 2 a 2,5 mg/kg/día. Esos números son de ese laboratorio: hay que leerlos como bandas de decisión, no como cifras universales, y comprobar los cortes del laboratorio propio antes de aplicarlos.
Fenotipo o genotipo, y por qué la obra prefiere el fenotipo
Se puede medir la actividad enzimática en hematíes (fenotipo) o buscar los alelos (genotipo). La obra prefiere el fenotipo porque las mutaciones varían entre poblaciones y ningún panel las recoge todas. El inconveniente es que la actividad enzimática se altera por transfusión reciente, tabaquismo, insuficiencia renal y otros fármacos, de modo que un resultado puede ser falsamente tranquilizador o falsamente alarmante. La concordancia entre ambos métodos que cita la obra oscila entre el 76 y el 99 %, y falla sobre todo en el grupo intermedio, que es justo donde se decide si media dosis o dosis plena. No hay que repetir la prueba durante el tratamiento.
Falta NUDT15 en la obra y en la ficha técnica
Ni el capítulo 15, ni el capítulo 3 sobre polimorfismos, ni la ficha técnica española de Imurel mencionan NUDT15. Las variantes con pérdida de función de ese gen reducen la degradación de los metabolitos activos y también predisponen a mielosupresión, y son frecuentes en población asiática e hispana; la guía del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium recomienda desde su actualización de 2018 ajustar la dosis de tiopurinas por TPMT y NUDT15 conjuntamente. Un cribado que solo mire TPMT deja fuera a una parte de los pacientes en riesgo. No es un reproche a la obra: es una laguna real que conviene conocer antes de decir a un paciente que su cribado ha salido normal.
El alopurinol y el 25 %
Es la interacción más importante y la más previsible. El alopurinol, el oxipurinol, el tiopurinol y el febuxostat bloquean la xantina oxidasa y desvían todo el fármaco a la vía activa. La ficha técnica española es tajante: si se administran a la vez, es esencial dar solo el 25 % de la dosis habitual de azatioprina. El capítulo dice en un sitio que hay que reducirla un 75 % y en su tabla que se dé entre un tercio y un cuarto de la dosis habitual: no es lo mismo un tercio que un cuarto, y la ficha técnica no deja margen a la interpretación.
El cáncer cutáneo no es un asunto teórico
La ficha técnica española advierte de un aumento de casos de cáncer de piel durante el tratamiento y pide expresamente evitar la exposición solar y ultravioleta y hacer revisiones dermatológicas periódicas. La obra explica el mecanismo: además de la inmunosupresión, la acumulación de 6-tioguanina en el ADN fotosensibiliza. Cita una revisión sistemática en receptores de trasplante que estima un aumento del 56 % del riesgo de carcinoma epidermoide frente a otros inmunosupresores, relacionado con la duración, y señala que el riesgo baja al suspender pero no vuelve al de los no expuestos. En pacientes dermatológicos no está demostrado ese aumento, pero la recomendación de vigilar es la misma.
Lugar en la terapéutica
Dónde tiene su sitio más claro
- Ahorro de corticoide en dermatosis ampollosas
- Es el uso mejor asentado y el que más citas acumula. En pénfigo vulgar está además dentro de indicación en España; en penfigoide ampolloso, fuera.
- Enfermedades del tejido conectivo
- Dermatomiositis, polimiositis y lupus eritematoso sistémico son indicaciones autorizadas aquí. La obra señala que en dermatomiositis responden mejor los síntomas musculares y respiratorios que las lesiones cutáneas, que no mejoran de forma consistente.
- Dermatitis actínica crónica
- La obra recoge un ensayo doble ciego frente a placebo que se interrumpió antes de tiempo por alcanzar significación, y series posteriores en la misma línea. Es uno de los usos donde el fármaco rinde más de lo que se espera.
- Coste
- Es barato. En dermatitis atópica grave la obra lo plantea explícitamente como alternativa menos cara que la ciclosporina.
Qué esperar y en cuánto tiempo
- Latencia
- El metabolito activo se acumula despacio: la inmunosupresión máxima llega en torno a las 8 a 12 semanas con las pautas clásicas. No es un fármaco de rescate y no se juzga a las cuatro semanas.
- En penfigoide ampolloso, expectativas realistas
- La obra recoge que un ensayo aleatorizado con un año de seguimiento y varios metaanálisis no encontraron diferencias entre prednisona sola y prednisona con azatioprina en tiempo hasta el control ni en proporción de remisiones. Añade que por encima de nueve meses de uso puede haber menos recaídas y un ahorro significativo de corticoide. El beneficio, si existe, es tardío.
- Frente a micofenolato y ciclofosfamida
- En comparaciones directas que cita la obra, el ahorro de corticoide de la azatioprina fue superior al del micofenolato de mofetilo y comparable al de la ciclofosfamida.
Cuándo no
- Contraindicaciones de la ficha técnica española
- Hipersensibilidad a la azatioprina o a la 6-mercaptopurina, infecciones graves, insuficiencia hepática o medular grave, pancreatitis, cualquier vacuna de virus vivos y la lactancia. El embarazo, salvo que el beneficio supere al riesgo.
- Actividad baja de TPMT
- Contraindica el tratamiento. No es una cuestión de bajar la dosis: es no usarlo.
- Hipersensibilidad previa
- La reexposición está contraindicada. La obra advierte de que puede provocar una reacción potencialmente mortal.
Cómo utilizarlo
Solo presentaciones realmente comercializadas en España. Las bandas de actividad enzimática dependen del laboratorio: comprobar los cortes propios.
Lo que existe en España
Imurel 50 mg comprimidos recubiertos
50 mg- Duración
- Según indicación
- Cuándo considerarlo
- Presentación de referencia y la que sostiene las indicaciones autorizadas.
- Limitaciones
- Medicamento sujeto a prescripción médica; no exige visado ni diagnóstico hospitalario.
- Monitorización
- Hemograma con plaquetas semanal las primeras 8 semanas.
Immufalk 75 y 100 mg comprimidos recubiertos
75 y 100 mg- Duración
- Según indicación
- Cuándo considerarlo
- Útiles para ajustar sin fraccionar en pacientes de más peso.
- Limitaciones
- Comercializados en España. La obra describe comprimidos de 50, 75 y 100 mg y un vial inyectable de 100 mg: aquí el inyectable de Imurel figura como no comercializado.
- Monitorización
- Igual.
Dosificación guiada por TPMT
Actividad normal de TPMT
Hasta 2 a 2,5 mg/kg/día- Duración
- Reevaluar eficacia a las 8-12 semanas
- Cuándo considerarlo
- Homocigoto silvestre o actividad enzimática en rango normal del laboratorio.
- Limitaciones
- La obra advierte de que estos pacientes se infradosifican con frecuencia si se titula con excesiva prudencia.
- Monitorización
- Hemograma con plaquetas y transaminasas según el calendario de la ficha técnica.
Actividad intermedia de TPMT
Hasta 1 mg/kg/día- Duración
- Igual
- Cuándo considerarlo
- Heterocigoto. La obra apunta que una parte de estos pacientes tolera la dosis plena.
- Limitaciones
- El capítulo 3 propone en cambio reducir entre un 15 y un 50 %, lo que no es exactamente la misma regla que la del capítulo 15. Ante la duda, la reducción mayor.
- Monitorización
- Vigilancia hematológica más estrecha.
Actividad baja de TPMT
No usar- Duración
- —
- Cuándo considerarlo
- Homocigoto mutante o actividad por debajo del corte del laboratorio.
- Limitaciones
- Riesgo de mielosupresión catastrófica incluso a dosis bajas.
- Monitorización
- —
Con alopurinol o febuxostat, si no hay alternativa
25 % de la dosis habitual- Duración
- Mientras coincidan
- Cuándo considerarlo
- Cuando no se puede retirar el inhibidor de la xantina oxidasa.
- Limitaciones
- La ficha técnica española lo formula como esencial. El efecto es mayor cuanto más baja sea la actividad basal de TPMT.
- Monitorización
- Hemograma con periodicidad más estrecha que la habitual.
Ajuste por función renal
Filtrado glomerular entre 10 y 50 ml/min
Reducir la dosis un 25 %- Duración
- Mientras persista
- Cuándo considerarlo
- Insuficiencia renal moderada.
- Limitaciones
- Criterio recogido en las guías de monitorización que reproduce la obra.
- Monitorización
- Hemograma más frecuente.
Filtrado glomerular por debajo de 10 ml/min
Reducir la dosis un 50 %- Duración
- Mientras persista
- Cuándo considerarlo
- Insuficiencia renal grave.
- Limitaciones
- Mismo origen.
- Monitorización
- Hemograma más frecuente.
Seguridad y monitorización
Antes de la primera dosis
- Farmacogenética
- Actividad de TPMT, fenotipo o genotipo, con los cortes del laboratorio propio. Conviene saber si el panel incluye NUDT15: la mayoría no lo hace.
- Analítica
- Hemograma con plaquetas, bioquímica con función renal y hepática, análisis de orina y prueba de embarazo en mujer en edad fértil. La obra recomienda valorar además una prueba de tuberculina según el contexto.
- Anamnesis dirigida
- Preguntar expresamente por alopurinol y febuxostat, por agentes alquilantes previos y por vacunación pendiente.
- Información al paciente
- Fotoprotección estricta y revisiones cutáneas periódicas; anticoncepción durante el tratamiento y al menos tres meses después; y aviso de consultar de inmediato ante fiebre, hematomas o sangrado.
Calendario analítico, con una divergencia que importa
- Ficha técnica española
- Hemograma con plaquetas semanal durante las primeras 8 semanas, o más a menudo si se usan dosis altas. Después, mensual o a intervalos no mayores de 3 meses.
- La obra
- Cada dos semanas los dos primeros meses y luego cada 2 a 3 meses.
- Cuál se aplica
- El de la ficha técnica, que es más estricto en el arranque. La diferencia no es menor: la mielosupresión precoz por actividad baja de TPMT aparece justo en esas primeras semanas.
- Hígado
- Transaminasas en cada control, con independencia del estado metabólico de TPMT. La obra insiste en que la hepatotoxicidad es poco frecuente pero puede ser grave, y recuerda que los pacientes con TPMT baja o intermedia tienen paradójicamente menos riesgo hepático, porque acumulan menos 6-metilmercaptopurina.
Mielosupresión
- Umbrales de la obra
- Considerar seriamente suspender con leucocitos por debajo de 3.500 a 4.000/mm³, hemoglobina por debajo de 10 g/dl o plaquetas por debajo de 100.000/mm³. Añade algo que no es una cifra: la velocidad de caída importa tanto como el valor.
- Qué hacer
- La suspensión, aunque sea temporal, suele bastar para que la médula se recupere.
- Quién está en riesgo previsible
- Los pacientes con actividad reducida o ausente de TPMT, que acumulan metabolitos activos. Por eso el cribado previo no sustituye al hemograma pero tampoco al revés.
Síndrome de hipersensibilidad
- Cuándo
- Entre la primera y la cuarta semana de tratamiento.
- Cómo se presenta
- Es proteico: fiebre, exantema de cualquier morfología, malestar digestivo que puede llegar a hepatotoxicidad o pancreatitis, artromialgias, cefalea, insuficiencia renal, afectación respiratoria y, en casos extremos, colapso cardiovascular. La obra lo describe como parecido pero no idéntico al DRESS.
- Con qué se confunde
- Con un brote de la enfermedad de base o con una infección intercurrente. Ante fiebre y exantema en el primer mes, la azatioprina es sospechosa hasta que se demuestre lo contrario.
- Regla
- La reexposición está contraindicada: puede causar una reacción potencialmente mortal.
- Factor de riesgo
- La obra señala que aparece con más frecuencia en pacientes que reciben a la vez ciclosporina o metotrexato.
Digestivo, embarazo y lactancia
- Náuseas y vómitos
- Es el efecto adverso más frecuente y aparece entre el primer y el décimo día. Se maneja bajando la dosis, repartiéndola o dándola con comida. La pancreatitis es rara pero está descrita.
- Embarazo
- La ficha técnica española lo contraindica salvo que el beneficio supere al riesgo, y pide anticoncepción durante el tratamiento y al menos tres meses después. La obra es más matizada: recoge datos humanos tranquilizadores en lupus, enfermedad inflamatoria intestinal y trasplante, atribuidos a que el hígado fetal no puede convertir la azatioprina en su metabolito activo, y señala que en centros especializados en embarazo reumatológico de alto riesgo es el inmunosupresor de elección hasta 2 mg/kg/día. También advierte de mayor prematuridad y bajo peso, y de falta de seguimiento a largo plazo de los expuestos.
- Lactancia: contradicción abierta
- La ficha técnica española la contraindica, porque se ha identificado 6-mercaptopurina en calostro y leche. La obra sostiene lo contrario: que el paso a la leche es escaso y probablemente compatible, y llega a sugerir esperar cuatro horas tras la toma. No es un matiz: es una contradicción frontal, y en España manda la ficha técnica.
Interacciones
Alopurinol, febuxostat y demás inhibidores de la xantina oxidasa
- Qué pasa
- Se bloquea una de las dos vías de inactivación y todo el fármaco se desvía a la vía activa, con riesgo de mielosupresión grave.
- Qué dice la ficha técnica española
- Es esencial administrar solo el 25 % de la dosis habitual de azatioprina. Incluye alopurinol, oxipurinol y tiopurinol.
- Qué dice la obra
- Reducir un 75 % en el texto y dar entre un tercio y un cuarto de la dosis habitual en la tabla. Son recomendaciones que no coinciden entre sí; la ficha técnica no admite esa horquilla.
- Lo primero que hay que preguntarse
- Si el alopurinol se puede retirar. Combinar ambos es una decisión, no una casualidad.
Lo que suma mielosupresión
- Inhibidores del folato
- Metotrexato, trimetoprima, sulfametoxazol y dapsona.
- Otros
- Cotrimoxazol y penicilamina, que la obra recomienda evitar; y cualquier otro inmunosupresor o quimioterápico.
- Sulfasalazina
- Inhibe la TPMT y puede potenciar la toxicidad.
- IECA
- Descrita leucopenia grave con captopril y otros.
Inhibidores del TNF, un riesgo específico
- Cuál
- La combinación de tiopurinas con inhibidores del TNF se asocia a linfoma T hepatoesplénico, una entidad agresiva descrita sobre todo en varones jóvenes con enfermedad inflamatoria intestinal.
- Además
- La obra cita un estudio de cohortes nacional en el que la combinación tuvo mayor incidencia de linfoma que cualquiera de los dos fármacos por separado.
Vacunas
- Vivas
- Contraindicadas en la ficha técnica española. La obra recomienda administrarlas al menos un mes antes de iniciar el tratamiento.
- Inactivadas y recombinantes
- La respuesta puede estar reducida. La obra aconseja completar la pauta al menos dos semanas antes de iniciar la inmunosupresión, y nombra el caso de la vacuna recombinante frente al herpes zóster.
Otras
- Warfarina
- La azatioprina puede reducir el efecto anticoagulante y obligar a subir la dosis, con riesgo tromboembólico si no se detecta.
- Pancuronio
- Puede requerir dosis mayores del relajante. Interesa al anestesista, no a la consulta, pero conviene que conste.
- Equinácea
- La obra la menciona como suplemento que puede contrarrestar el efecto inmunosupresor. Es el tipo de producto que el paciente no considera medicación.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.
Si vas a prescribirla y el laboratorio tarda en dar la TPMT
No es motivo para empezar a ciegas. La ficha técnica española obliga en cualquier caso a hemograma semanal las primeras 8 semanas, pero el cribado previo es lo que distingue a quien no debe recibir el fármaco. Si se decide empezar sin él, la vigilancia hematológica tiene que ser aún más estrecha y quedar escrito por qué.
Si el informe llega solo con genotipo y sin actividad enzimática
Se interpreta por el número de alelos silvestres, que es proporcional a la actividad: dos silvestres, actividad alta; uno, intermedia; ninguno, baja. La discordancia entre genotipo y fenotipo se concentra en el grupo intermedio, que es justo donde se decide media dosis o dosis plena.
Si el paciente es de origen asiático o hispano y la TPMT sale normal
Conviene no dar por cerrado el cribado. Las variantes de NUDT15 son frecuentes en esas poblaciones y también predisponen a mielosupresión, y no las recoge ni la obra ni la ficha técnica de Imurel. Merece la pena comprobar si el laboratorio ofrece el gen y, si no, extremar el hemograma inicial.
Si el paciente toma alopurinol por gota
La primera pregunta es si el alopurinol puede retirarse. Si no, la ficha técnica española obliga a dejar la azatioprina en el 25 % de la dosis habitual y a estrechar el hemograma. El febuxostat plantea el mismo problema.
Si aparecen fiebre y exantema en el primer mes
Sospechar síndrome de hipersensibilidad antes que brote de la enfermedad o infección intercurrente. Suspender. La reexposición está contraindicada porque puede provocar una reacción potencialmente mortal.
Si hay náuseas y malestar digestivo en la primera semana
Es el efecto adverso más común y suele resolverse. Bajar la dosis, repartirla en dos tomas o darla con comida. No confundirlo con el síndrome de hipersensibilidad, que lleva fiebre y afectación sistémica.
Si a las cuatro semanas no se ve nada
Es lo esperable. El metabolito activo se acumula despacio y la inmunosupresión máxima llega hacia las 8 a 12 semanas. Retirar por ineficacia antes de ese plazo es abandonar el fármaco sin haberlo probado.
Si a los tres meses sigue sin responder
Antes de cambiar de fármaco conviene distinguir enfermedad refractaria, infradosificación y mala adherencia. La obra propone medir nucleótidos de 6-tioguanina y 6-metilmercaptopurina para separar los tres escenarios. Recuerda además que los pacientes con TPMT alta se infradosifican con frecuencia.
Si el paciente tiene penfigoide ampolloso y esperas un efecto rápido
Los datos no lo respaldan: los ensayos y metaanálisis que cita la obra no encontraron diferencias frente a prednisona sola en tiempo hasta el control ni en remisiones. El ahorro de corticoide y la menor tasa de recaída aparecen a partir de los nueve meses. Y en España el penfigoide ampolloso queda fuera de ficha técnica, a diferencia del pénfigo vulgar.
Si la paciente está dando el pecho
La ficha técnica española contraindica la lactancia. La obra sostiene lo contrario y llega a proponer esperar cuatro horas tras la toma. En una consulta española manda la ficha técnica, y apartarse de ella exige documentarlo y explicarlo.
Si la paciente quiere quedarse embarazada
La ficha técnica pide anticoncepción durante el tratamiento y al menos tres meses después, y contraindica el embarazo salvo que el beneficio supere al riesgo. La obra aporta datos humanos más tranquilizadores y señala que en embarazo reumatológico de alto riesgo es el inmunosupresor de elección hasta 2 mg/kg/día. Es una conversación que conviene tener con quien lleve el embarazo, no una decisión de consulta rápida.
Si el tratamiento se va a prolongar años
Fotoprotección estricta y revisión cutánea periódica, que la ficha técnica española pide expresamente. El riesgo de carcinoma epidermoide se relaciona con la duración y baja al suspender, aunque no vuelve al de los no expuestos. La obra recomienda además exploración anual con atención al sistema linforreticular.
Alternativas que merece la pena recordar
Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.
Micofenolato de mofetilo
- Qué es
- Otro ahorrador de corticoide en dermatosis ampollosas y conectivopatías.
- Cuándo puede ser útil
- Intolerancia digestiva a la azatioprina, actividad baja de TPMT o necesidad de evitar el cribado previo.
- Evidencia
- En las comparaciones directas que cita la obra, el ahorro de corticoide fue superior con azatioprina.
- Cómo se utiliza
- Requiere su propia monitorización hematológica y hepática.
- Limitación principal
- Más caro, y su uso dermatológico queda fuera de ficha técnica en España.
Ciclofosfamida
- Qué es
- Inmunosupresor más potente para enfermedad grave o refractaria.
- Cuándo puede ser útil
- Cuando el ahorro de corticoide es insuficiente y la enfermedad amenaza la función o la vida.
- Evidencia
- Ahorro de corticoide comparable al de la azatioprina en las comparaciones que recoge la obra.
- Cómo se utiliza
- Fuera del ámbito habitual de la consulta dermatológica ambulatoria.
- Limitación principal
- Toxicidad gonadal, vesical y oncológica muy superior. No es un escalón que se suba a la ligera.
Ciclosporina
- Qué es
- Alternativa en dermatitis atópica grave y en algunas dermatosis inflamatorias.
- Cuándo puede ser útil
- Cuando hace falta velocidad, que es exactamente lo que la azatioprina no da.
- Evidencia
- La obra plantea la azatioprina como opción menos cara que la ciclosporina en dermatitis atópica grave, no como más eficaz.
- Cómo se utiliza
- Perfiles de toxicidad distintos: riñón y tensión frente a médula e hígado.
- Limitación principal
- La combinación de ambas aumenta la frecuencia del síndrome de hipersensibilidad por azatioprina.
Dapsona o colchicina en vasculitis cutánea
- Qué es
- Primera línea antes de plantear la azatioprina.
- Cuándo puede ser útil
- Vasculitis de pequeño vaso cutánea.
- Evidencia
- La obra sitúa la azatioprina como segunda línea eficaz cuando fallan esas opciones, o en enfermedad recurrente y crónica.
- Cómo se utiliza
- En monoterapia o asociada a corticoide.
- Limitación principal
- La dapsona exige su propio cribado, empezando por la G6PD.
Perlas terapéuticas
◆Pide la TPMT el día que piensas en el fármaco, no el día que lo prescribes
El resultado tarda, y es lo único que puede decirte que ese paciente no debe recibirlo. Pedirla a la vez que la analítica basal ahorra una visita.
◆Comprueba los cortes de tu laboratorio
Los valores de 6,3 y 15 U/ml que da la obra son de un laboratorio concreto. Aplicarlos a un informe con otra unidad o con otro rango es una fuente de error silenciosa.
◆Pregunta por la gota
El alopurinol no suele estar en la lista que trae el paciente porque se lo pautó otro médico hace años. Es la interacción que más daño hace y la más fácil de detectar preguntando por la enfermedad en lugar de por el fármaco.
◆Fiebre y exantema en el primer mes es azatioprina hasta que se demuestre lo contrario
El síndrome de hipersensibilidad se disfraza de brote o de infección. Y una vez ocurrido, no se puede reintroducir.
◆No la juzgues antes de las ocho semanas
El metabolito activo se acumula despacio. Muchas retiradas por ineficacia son retiradas prematuras.
◆La TPMT baja protege el hígado
Suena a contrasentido, pero es coherente: si la enzima no convierte el fármaco a 6-metilmercaptopurina, que es lo que se relaciona con la hepatotoxicidad, ese riesgo baja mientras sube el hematológico. Explica por qué hay que vigilar las dos cosas y no solo una.
◆La prueba no se repite
La actividad de TPMT se determina una vez, al inicio. Repetirla durante el tratamiento no aporta y puede confundir, porque la enzima es inducible.
◆Fotoprotección por escrito
La ficha técnica española pide expresamente evitar sol y ultravioleta y hacer revisiones dermatológicas periódicas. Es una indicación del etiquetado, no un consejo general.
Actualización DermRX
Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.
Actualización DermRXEn España tiene indicaciones dermatológicas autorizadas, y son varias
La ficha técnica española de Imurel recoge, entre las enfermedades inmunitarias graves en las que está indicada, el pénfigo vulgar, la dermatomiositis, la polimiositis, el lupus eritematoso sistémico, la poliarteritis nodosa y el pioderma gangrenoso. La obra afirma que no existe ninguna indicación aprobada en dermatología, lo que describe el etiquetado estadounidense y no el español. Siguen fuera de ficha técnica aquí el penfigoide ampolloso, la dermatitis atópica, el eccema crónico de manos, la dermatitis actínica crónica, el liquen plano y la vasculitis leucocitoclástica.
Fuente: Ficha técnica de Imurel 50 mg comprimidos recubiertos, número de registro 50043, CIMA-AEMPS. Consultada el 5 de septiembre de 2026.Actualización DermRXNi la obra ni la ficha técnica mencionan NUDT15
Las variantes con pérdida de función de NUDT15 reducen la degradación de los metabolitos activos de las tiopurinas y predisponen a mielosupresión, y son frecuentes en población asiática e hispana. La guía del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, en su actualización de 2018, formula sus recomendaciones de dosis inicial de azatioprina, mercaptopurina y tioguanina sobre los genotipos de TPMT y NUDT15 conjuntamente. Ni el capítulo 15, ni el capítulo 3 sobre polimorfismos, ni la ficha técnica española de Imurel lo mencionan. Un cribado limitado a TPMT no identifica a todos los pacientes en riesgo.
Fuente: Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. DOI 10.1002/cpt.1304. Resumen consultado en PubMed el 5 de septiembre de 2026.Actualización DermRXCon alopurinol, el 25 %: la ficha técnica no admite horquilla
La ficha técnica española indica que, si se administran concomitantemente inhibidores de la xantina oxidasa como alopurinol, oxipurinol o tiopurinol, es esencial administrar solo el 25 % de la dosis habitual de azatioprina. El capítulo recomienda en su texto reducir un 75 % y en su tabla dar entre un tercio y un cuarto de la dosis habitual, que no son la misma cifra. La instrucción aplicable en España es la del 25 %.
Fuente: Ficha técnica de Imurel, sección de interacciones, CIMA-AEMPS. Consultada el 5 de septiembre de 2026.Actualización DermRXEl calendario analítico español es más estricto en el arranque
La ficha técnica española exige hemograma con recuento de plaquetas semanal durante las primeras 8 semanas, o con mayor frecuencia si se emplean dosis altas, y después mensual o a intervalos no mayores de 3 meses. La obra propone cada dos semanas los dos primeros meses y después cada 2 a 3 meses. La mielosupresión precoz se concentra en esas primeras semanas, de modo que la diferencia tiene consecuencias.
Fuente: Ficha técnica de Imurel, sección de advertencias y precauciones, CIMA-AEMPS. Consultada el 5 de septiembre de 2026.Actualización DermRXLactancia: la ficha técnica y la obra dicen lo contrario
La ficha técnica española contraindica la lactancia, porque se ha identificado 6-mercaptopurina en calostro y en leche materna. La obra sostiene que el paso a la leche es escaso, considera la lactancia probablemente compatible y llega a sugerir esperar cuatro horas tras la toma. Es una contradicción frontal y no un matiz. En España prevalece la ficha técnica.
Fuente: Ficha técnica de Imurel, secciones de contraindicaciones y de fertilidad, embarazo y lactancia, CIMA-AEMPS. Consultada el 5 de septiembre de 2026.Actualización DermRXLas presentaciones no son las del libro
En España están comercializados Imurel 50 mg comprimidos recubiertos e Immufalk en 75 y 100 mg. El vial inyectable de Imurel figura como no comercializado. Ninguna presentación exige visado ni diagnóstico hospitalario: son medicamentos sujetos a prescripción médica.
Fuente: Consulta de principio activo azatioprina en CIMA-AEMPS, números de registro 50043, 51003, 78164 y 78165. Comprobado el 5 de septiembre de 2026.Actualización DermRXFotoprotección y revisión cutánea están en el etiquetado
La ficha técnica española advierte del aumento de casos de cáncer de piel durante el tratamiento y pide expresamente que se indique al paciente no exponerse a la luz solar ni a los rayos ultravioleta y someterse a revisiones dermatológicas periódicas. No es una recomendación general de estilo de vida: es una instrucción del etiquetado que conviene dejar registrada.
Fuente: Ficha técnica de Imurel, sección de advertencias y precauciones, CIMA-AEMPS. Consultada el 5 de septiembre de 2026.Prescripción práctica
Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.
- Actividad de tiopurina metiltransferasa (TPMT), fenotipo o genotipo
- Hemograma completo con recuento de plaquetas
- Bioquímica con función renal y perfil hepático
- Análisis de orina
- Prueba de embarazo en mujer en edad fértil
- Valorar prueba de tuberculina según contexto clínico
Preguntar expresamente por alopurinol y febuxostat, por agentes alquilantes previos y por vacunación pendiente. Comprobar si el panel del laboratorio incluye NUDT15. Vacunas vivas, al menos un mes antes; inactivadas y recombinantes, al menos dos semanas antes.
- Azatioprina comprimidos, dosis según peso
- Hasta 2 a 2,5 mg/kg/día, en una o dos tomas con comida
- Hemograma con plaquetas semanal durante 8 semanas
- Después, hemograma mensual o a intervalos no mayores de 3 meses
- Transaminasas en cada control
La respuesta máxima llega hacia las 8 a 12 semanas: no juzgar la eficacia antes. Repartir la dosis o darla con comida si hay náuseas.
- Azatioprina comprimidos, hasta 1 mg/kg/día
- Hemograma con plaquetas semanal durante 8 semanas, con umbral bajo para repetir
- Transaminasas en cada control
El capítulo 15 propone hasta 1 mg/kg/día y el capítulo 3, reducir entre un 15 y un 50 % sobre la dosis plena. Ante la duda, la reducción mayor. Una parte de estos pacientes tolera después la dosis plena.
- Azatioprina al 25 % de la dosis habitual
- Hemograma con plaquetas con periodicidad más estrecha que la habitual
- Revisar si el alopurinol sigue siendo necesario en cada visita
Instrucción de la ficha técnica española, formulada como esencial. El efecto es mayor cuanto más baja sea la actividad basal de TPMT. Igual para oxipurinol, tiopurinol y febuxostat.
- Consultar de inmediato ante fiebre, dolor de garganta, hematomas o sangrado
- Fotoprotección estricta y evitar cabinas de bronceado
- Anticoncepción durante el tratamiento y al menos tres meses después
- No tomar suplementos ni productos de herbolario sin consultarlo
- Avisar en cualquier consulta de que se está tomando azatioprina, sobre todo si se plantea alopurinol
La fotoprotección y las revisiones cutáneas periódicas figuran en la ficha técnica española, no son consejo general.
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Referencias
Lectura de referencia
Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª edición, Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021 (ISBN 978-0-323-61211-1)
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Lectura de referencia: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4.ª ed., Wolverton SE y Wu JJ (eds.), Elsevier, 2021. Capítulo 15, Azathioprine (Grove D, Rahnama-Moghadam S), y capítulo 3, Polymorphisms, en su sección sobre tiopurina metiltransferasa.
- Ficha técnica de Imurel 50 mg comprimidos recubiertos con película. CIMA-AEMPS, número de registro 50043. Consultada el 5 de septiembre de 2026.
- Consulta de principio activo azatioprina en CIMA-AEMPS (Imurel e Immufalk 75 y 100 mg). Consultada el 5 de septiembre de 2026.
- Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. DOI 10.1002/cpt.1304. Resumen consultado en PubMed.
- Anstey AV, Wakelin S, Reynolds NJ. Guidelines for prescribing azathioprine in dermatology. Br J Dermatol. 2004;151(6):1123-1132. Citada por la obra como base de sus pautas de monitorización.
- Patel AA, Swerlick RA, McCall CO. Azathioprine in dermatology: the past, the present, and the future. J Am Acad Dermatol. 2006;55(3):369-389. Citada por la obra.
- Atzmony L, Hodak E, Leshem YA, et al. The role of adjuvant therapy in pemphigus: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2015;73(2):264-271. Citada por la obra.
- Elaboración propia de DermRX: reconstrucción del marco regulatorio español, escenarios de consulta, jerarquización de interacciones y protocolos de prescripción.