Neoplasias endocrinas múltiples y otras genodermatosis con tumores internos: pistas cutáneas de un síndrome
Sobre las entradas «Multiple Endocrine Neoplasia, Type I» · «Multiple Endocrine Neoplasia, Type IIA» · «Multiple Endocrine Neoplasia, Type IIB» · Jackson y Nesbitt, 2.ª ed. (2012), p. 55-56
Angiofibromas y colágenomas, liquen amiloide interescapular o neuromas mucosos pueden ser la primera pista de un síndrome de predisposición a tumores endocrinos o viscerales. Qué pista apunta a cada síndrome, qué gen estudiar y qué vigilancia cambia el pronóstico del paciente y de su familia.
Obra de referencia: Scott M. Jackson y Lee T. Nesbitt Jr., Differential Diagnosis for the Dermatologist, 2.ª edición (Springer, 2012). Síntesis editorial DermRX actualizada a septiembre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 9 min de lectura.
En 20 segundos
- En MEN1, angiofibromas faciales múltiples y colágenomas en un adulto sin otros signos de esclerosis tuberosa sugieren el síndrome: preguntar por hipercalcemia, úlcera péptica, hipoglucemias o galactorrea.
- El liquen o la amiloidosis macular interescapular pruriginosa, sobre todo familiar o de inicio juvenil, puede ser la primera manifestación de MEN2A por mutación de RET, típicamente en el codón 634.
- Neuromas mucosos en lengua, labios y párpados, labios gruesos y hábito marfanoide identifican MEN2B: el carcinoma medular aparece en la infancia y la tiroidectomía es precoz.
- Otras genodermatosis anuncian tumores viscerales: triquilemomas (Cowden), fibrofoliculomas (Birt-Hogg-Dubé), leiomiomas (HLRCC), neoplasias sebáceas (Muir-Torre), lentigos mucosos (Peutz-Jeghers, Carney), tumores BAP1.
- El dermatólogo reconoce el patrón, pide el estudio genético con consejo y deriva a una unidad de cáncer hereditario; los inhibidores selectivos de RET han cambiado el tratamiento del carcinoma medular avanzado.
Claves de la lectura
Multiplicidad, edad precoz y familia: la tríada que obliga a pensar en síndrome
Una lesión aislada de un tipo común rara vez es sindrómica. Lo que cambia la probabilidad es que sean múltiples, que aparezcan a una edad atípica, que la localización sea inusual o que haya familiares con tumores endocrinos, renales, colorrectales o mamarios precoces. Una historia familiar de tres generaciones vale más que muchas pruebas.
Angiofibromas faciales: esclerosis tuberosa, MEN1 o Birt-Hogg-Dubé
Los angiofibromas de la infancia con máculas hipomelanóticas, placa de chagrén y fibromas ungueales son de esclerosis tuberosa. En el adulto sin esos signos, con colágenomas y lipomas, pensar en MEN1. Las pápulas blanquecinas foliculares en cara y cuello de un adulto con neumotórax son fibrofoliculomas de Birt-Hogg-Dubé. La biopsia y el contexto separan los tres.
El prurito interescapular puede ser genético
El liquen amiloide y la amiloidosis macular interescapular suelen ser esporádicos y secundarios al rascado crónico. En MEN2A aparecen de forma precoz, a menudo con notalgia parestésica, y pueden preceder al carcinoma medular. Preguntar por tiroidectomías, feocromocitomas o hipercalcemia en la familia convierte un prurito banal en una indicación de estudio de RET.
MEN2B se diagnostica por la cara antes que por el tiroides
Los neuromas mucosos aparecen en la infancia en punta y bordes de la lengua, labios y conjuntiva, con labios gruesos, párpados evertidos y hábito marfanoide. Muchas mutaciones son de novo, sin historia familiar. Reconocerlos en un niño adelanta una tiroidectomía que es la única prevención eficaz del carcinoma medular.
Un leiomioma cutáneo múltiple exige preguntar por el útero y el riñón
Los leiomiomas pilares múltiples, dolorosos con el frío o el roce, sugieren leiomiomatosis hereditaria con cáncer renal por mutación de fumarato hidratasa. Los miomas uterinos precoces son la norma en mujeres y el carcinoma renal, aunque infrecuente, es agresivo incluso con tamaño pequeño: la vigilancia con RM es la medida que salva vidas.
El estudio genético se pide con consejo y circuito
El resultado afecta a familiares, a la reproducción y a seguros. Conviene pedirlo desde una unidad de consejo genético, empezar por el caso índice afectado y, cuando existe, apoyarse en la inmunohistoquímica del tumor (fumarato hidratasa, BAP1, proteínas de reparación) como cribado barato y rápido.
Qué buscar en la piel del paciente o de la familia con tumores endocrinos o viscerales
Primero los síndromes del libro (MEN1, MEN2A y MEN2B); después las genodermatosis con tumores internos que el dermatólogo diagnostica con más frecuencia, y al final los efectos del tratamiento.
MEN1 (gen MEN1)
Angiofibromas faciales
Pápulas rosadas múltiples en cara que aparecen en el adulto sin otros signos de esclerosis tuberosa- Orienta
- Hiperparatiroidismo, tumores neuroendocrinos duodenopancreáticos, adenomas hipofisarios
- Confirma
- Calcio y PTH, prolactina, gastrina, cromogranina A; estudio del gen MEN1
- Contexto
- Presentes en la mayoría de los pacientes; útiles para identificar portadores en la familia
Colágenomas
Pápulas y placas firmes color piel en tronco, cuello y hombros- Orienta
- Junto a angiofibromas, casi exclusivos de MEN1
- Confirma
- Biopsia: colágeno dérmico aumentado con fibras elásticas reducidas
- Contexto
- Diferencial con la placa de chagrén de la esclerosis tuberosa
Lipomas y pistas menores
Lipomas múltiples, máculas café con leche, hipopigmentación en confeti y pápulas gingivales- Orienta
- Poco específicas aisladas; suman con angiofibromas y colágenomas
- Contexto
- También leiomiomas y meningiomas en algunos pacientes
Manifestaciones cutáneas hormonales
Eritema necrolítico migratorio (glucagonoma), rasgos cushingoides, acné y estrías por exceso de ACTH- Confirma
- Glucagón, gastrina, cortisol libre urinario y ACTH según la clínica
- Contexto
- El eritema necrolítico migratorio en un paciente joven debe hacer pensar en MEN1
MEN2A y MEN2B (gen RET)
Liquen y amiloidosis cutánea en MEN2A
Placa pigmentada papulosa y pruriginosa interescapular desde la infancia o la adolescencia- Orienta
- Mutación de RET en el codón 634; familiares con carcinoma medular, feocromocitoma o hiperparatiroidismo
- Confirma
- Biopsia con amiloide en dermis papilar; calcitonina, CEA, metanefrinas plasmáticas; estudio de RET
- Contexto
- Puede preceder al carcinoma medular; no sustituye a la tiroidectomía profiláctica en portadores
Neuromas mucosos (MEN2B)
Pápulas en punta y bordes de lengua, labios gruesos abollonados y párpados evertidos- Orienta
- Hábito marfanoide, ganglioneuromatosis intestinal con estreñimiento, nervios corneales visibles
- Confirma
- Biopsia de neuroma; mutación RET M918T; calcitonina
- Contexto
- Mutación de novo frecuente: el diagnóstico en la infancia cambia el pronóstico
Feocromocitoma
Crisis de cefalea, sudoración, palpitaciones y palidez; a veces rubefacción- Confirma
- Metanefrinas libres en plasma o fraccionadas en orina
- Contexto
- Descartarlo antes de cualquier cirugía programada en portadores de RET
Genodermatosis con tumores viscerales
Síndrome de Cowden (PTEN)
Triquilemomas faciales, queratosis acrales, papilomas orales en empedrado y macrocefalia- Tumores
- Mama, tiroides (folicular), endometrio, riñón y colon; gangliocitoma cerebeloso displásico
- Confirma
- Criterios clínicos revisados; estudio germinal de PTEN
- Vigilancia
- Mamaria intensiva desde los 30 años, tiroidea, endometrial y renal
Birt-Hogg-Dubé (FLCN)
Pápulas blanquecinas cupuliformes en cara, cuello y orejas en el adulto- Tumores
- Carcinoma renal oncocítico híbrido o cromófobo; quistes pulmonares basales y neumotórax espontáneo
- Confirma
- Biopsia de fibrofoliculoma; estudio de FLCN; TC torácica
- Vigilancia
- RM renal periódica desde la edad adulta joven
Leiomiomatosis hereditaria con cáncer renal (FH)
Leiomiomas cutáneos múltiples, agrupados o segmentarios, dolorosos con el frío o el roce- Tumores
- Miomas uterinos precoces; carcinoma renal con déficit de fumarato hidratasa, agresivo
- Confirma
- Biopsia; inmunohistoquímica de fumarato hidratasa; estudio de FH
- Vigilancia
- RM renal anual desde la infancia tardía
Síndrome de Muir-Torre (genes de reparación)
Adenoma, sebaceoma o carcinoma sebáceo, o queratoacantomas múltiples- Tumores
- Colorrectal, endometrio, urotelio, estómago y ovario
- Confirma
- Inmunohistoquímica de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 en el tumor sebáceo; estudio germinal
- Contexto
- Sospecha alta si la neoplasia sebácea está fuera de cabeza y cuello o antes de los 60 años
Síndrome de predisposición tumoral BAP1
Pápulas rosadas cupuliformes múltiples de aspecto de nevus de Spitz o intradérmico atípico- Tumores
- Melanoma uveal y cutáneo, mesotelioma, carcinoma renal, carcinoma basocelular
- Confirma
- Pérdida nuclear de BAP1 en inmunohistoquímica; estudio germinal
- Vigilancia
- Exploración dermatológica y oftalmológica anual, imagen abdominal y torácica
Complejo de Carney (PRKAR1A)
Lentiginosis facial y mucosa, nevos azules epitelioides y mixomas cutáneos en párpados, orejas y pezones- Tumores
- Mixoma cardíaco con riesgo embólico, Cushing por displasia suprarrenal nodular, acromegalia, tumores testiculares y tiroideos
- Confirma
- Ecocardiograma, cortisol, IGF-1, estudio de PRKAR1A
- Contexto
- Un mixoma cutáneo en un joven obliga a ecocardiografía
Síndrome de Peutz-Jeghers (STK11)
Lentigos en labios, mucosa yugal y dedos desde la infancia- Tumores
- Pólipos hamartomatosos con invaginación; cáncer digestivo, pancreático, mamario y gonadal
- Confirma
- Estudio de STK11; endoscopias
- Contexto
- Los lentigos cutáneos se aclaran con la edad; los de la mucosa yugal persisten
Poliposis adenomatosa familiar, variante Gardner (APC)
Quistes epidérmicos múltiples en cara o extremidades, osteomas, fibromas y desmoides- Tumores
- Cáncer colorrectal casi constante sin colectomía; duodeno, tiroides
- Confirma
- Colonoscopia; estudio de APC; fondo de ojo con hipertrofia del epitelio pigmentario
- Contexto
- Quistes epidérmicos en la infancia: colonoscopia
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
Manchas café con leche, efélides axilares e inguinales y neurofibromas- Tumores
- Feocromocitoma, GIST, tumor maligno de vaina nerviosa periférica, cáncer de mama precoz, glioma óptico
- Confirma
- Criterios diagnósticos revisados; estudio de NF1 si dudas
- Vigilancia
- Mamografía desde los 30 años; dolor o crecimiento rápido de un neurofibroma plexiforme, RM
Efectos del tratamiento de los tumores endocrinos
Inhibidores multicinasa en carcinoma medular
Fotosensibilidad y pigmentación azulada con vandetanib; mano-pie y pelo despigmentado con cabozantinib- Orienta
- Cronología con el fármaco; vandetanib prolonga además el QT
- Contexto
- Los inhibidores selectivos de RET tienen menos toxicidad cutánea y mejor tolerancia
Tratamiento de tumores neuroendocrinos
Estomatitis y exantema acneiforme por everolimus; mano-pie, piel amarilla y pelo blanco por sunitinib- Conducta
- Enjuague con dexametasona para prevenir la estomatitis por everolimus; urea y corticoide tópico en mano-pie
- Contexto
- Los análogos de somatostatina apenas dan toxicidad cutánea
Diferenciales que se confunden
Angiofibromas: esclerosis tuberosa frente a MEN1 y Birt-Hogg-Dubé
- Edad de inicio
- Infancia en esclerosis tuberosa; adulto en MEN1 y Birt-Hogg-Dubé
- Acompañantes
- Máculas hipomelanóticas, chagrén y fibromas ungueales frente a colágenomas y lipomas frente a fibrofoliculomas y acrocordones
- Histología
- Angiofibroma en los dos primeros; fibrofoliculoma con cordones epiteliales foliculares en el tercero
- Órgano diana
- Cerebro, riñón (angiomiolipoma) y pulmón frente a paratiroides, páncreas e hipófisis frente a riñón y pulmón
Liquen amiloide de MEN2A frente a liquen amiloide esporádico y notalgia parestésica
- Edad
- Infancia o adolescencia en MEN2A; adulto en las otras dos
- Familia
- Tumores tiroideos o suprarrenales en MEN2A; ausentes en las esporádicas
- Prueba
- Calcitonina y RET si hay inicio precoz o historia familiar; en los demás basta la clínica y, si hay duda, biopsia
Lentiginosis mucosa: Peutz-Jeghers frente a Carney y Laugier-Hunziker
- Localización
- Labios, mucosa yugal y dedos en Peutz-Jeghers; cara, párpados, labios y genitales en Carney; labios, mucosa y uñas con melanoniquia en Laugier-Hunziker
- Acompañantes
- Pólipos hamartomatosos frente a mixomas y nevos azules frente a nada
- Conducta
- Endoscopias frente a ecocardiograma frente a tranquilizar tras descartar las otras
Signos de alarma
!Neuromas mucosos en un niño
MEN2B hasta demostrar lo contrario: calcitonina y estudio de RET preferentes y derivación a endocrinología para tiroidectomía precoz.
!Leiomiomas cutáneos múltiples
Descartar leiomiomatosis hereditaria con cáncer renal: estudio de fumarato hidratasa y RM renal aunque el paciente esté asintomático.
!Mixoma cutáneo o lentiginosis con disnea, síncope o déficit neurológico
Posible mixoma cardíaco del complejo de Carney: ecocardiograma urgente.
!Portador de RET que va a cirugía
Descartar feocromocitoma con metanefrinas antes de cualquier intervención programada: una crisis hipertensiva intraoperatoria puede ser mortal.
!Neoplasia sebácea fuera de cabeza y cuello o en paciente joven
Inmunohistoquímica de reparación en el tumor y derivación a consejo genético por posible Muir-Torre.
!Fibrofoliculomas con dolor torácico brusco o disnea
Neumotórax espontáneo en Birt-Hogg-Dubé: urgencias y radiografía de tórax.
Qué pedir y cuándo
Primera consulta
- Historia familiar
- Tres generaciones: tumores endocrinos, renales, colorrectales, mamarios, uterinos, neumotórax, muertes súbitas
- Exploración dirigida
- Lengua, labios, párpados y conjuntiva, cuello, hábito corporal, perímetro cefálico, mucosa yugal y genitales
- Biopsia
- De la lesión más característica, con inmunohistoquímica orientada si procede
Cribado bioquímico e inmunohistoquímico orientado
- MEN1
- Calcio, PTH, prolactina, gastrina, glucemia, cromogranina A
- MEN2
- Calcitonina, CEA, metanefrinas plasmáticas, calcio y PTH
- Carney
- Ecocardiograma, cortisol libre urinario, IGF-1
- Inmunohistoquímica del tumor
- Fumarato hidratasa (leiomioma), BAP1 (tumor melanocítico), proteínas de reparación (tumor sebáceo)
Estudio genético y derivación
- Consejo genético
- Antes y después de la prueba, empezando por el caso índice afectado
- Panel germinal
- Orientado al fenotipo; el resultado negativo no descarta si la clínica es muy sugestiva
- Unidad de cáncer hereditario
- Coordina la vigilancia y el estudio en cascada de familiares
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios orientativos que no sustituyen al juicio clínico ni a la ficha técnica.
Si mujer de 35 años con angiofibromas faciales múltiples, colágenomas en tronco y cólicos renales
Sospechar MEN1: calcio, PTH y prolactina en la primera analítica, biopsia de una lesión y derivación a endocrinología y consejo genético para estudio del gen MEN1. Explorar a familiares de primer grado si se confirma.
Si adolescente con prurito interescapular y placa pigmentada papulosa cuyo padre fue tiroidectomizado joven
Biopsia para confirmar amiloide, calcitonina, CEA y metanefrinas, y estudio de RET con consejo genético. Si es portador, endocrinología decide la tiroidectomía según el codón; la piel se trata con corticoide potente y fototerapia.
Si varón de 40 años con leiomiomas dolorosos múltiples en un brazo
Confirmar con biopsia y pedir inmunohistoquímica de fumarato hidratasa; derivar a consejo genético para estudio de FH. Mientras tanto, RM renal. Para el dolor, nifedipino, gabapentina o exéresis de las lesiones más sintomáticas.
Si paciente con carcinoma sebáceo palpebral y cáncer de colon a los 48 años
Muir-Torre muy probable: inmunohistoquímica de proteínas de reparación en ambos tumores y estudio germinal. Colonoscopia y cribado ginecológico según el gen; revisión cutánea periódica.
Si niño de 6 años con nódulos en la lengua y labios gruesos
Sospecha de MEN2B: calcitonina, ecografía tiroidea y estudio de RET sin demora, con derivación a endocrinología pediátrica. La mutación suele ser de novo, así que la ausencia de antecedentes no tranquiliza.
Perlas de examen y de consulta
◆Colágenoma más angiofibroma en un adulto: pensar en MEN1
La combinación es mucho más sugestiva que cualquiera de las dos lesiones por separado.
◆Prurito interescapular precoz: preguntar por el tiroides de la familia
Una pregunta en la anamnesis puede adelantar años el diagnóstico de MEN2A.
◆Metanefrinas antes del quirófano en MEN2
Incluso para una cirugía menor programada con sedación si hay síntomas adrenérgicos.
◆Leiomioma que duele con el frío
El dolor paroxístico con el frío o el roce es característico y orienta el diagnóstico clínico.
◆Fibrofoliculomas: preguntar por neumotórax y riñón
Un neumotórax espontáneo previo en el paciente o en la familia refuerza el diagnóstico de Birt-Hogg-Dubé.
◆Tumor de Spitz atípico múltiple en un adulto: tiñe BAP1
La pérdida nuclear de BAP1 en varias lesiones sugiere predisposición germinal.
◆La inmunohistoquímica del tumor sebáceo es barata y útil
Una pérdida de MSH2 o MSH6 orienta a Muir-Torre; la pérdida aislada de MLH1 puede ser somática por metilación.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la 2.ª edición de la obra (2012) y septiembre de 2026, con su fuente.
Actualización DermRXMEN1 tiene nuevas recomendaciones internacionales (2025)
Un grupo multidisciplinar actualizó la guía de 2012 con revisiones sistemáticas, metaanálisis y consenso Delphi: 55 recomendaciones sobre estudio genético, cribado clínico, bioquímico y radiológico periódico de portadores, y manejo en adultos y niños.
Fuente: Brandi ML, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(8):699-721. PMID: 40523372; Thakker RV, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990-3011. PMID: 22723327Actualización DermRXOMS 2022: nuevos síndromes endocrinos familiares, MEN4 y MEN5
La 5.ª edición de la clasificación de tumores endocrinos incorpora MEN4 (CDKN1B), MEN5 (MAX) y el síndrome ligado a MAFA, y actualiza el síndrome DICER1. En la literatura reciente el antiguo MEN2B aparece también como MEN3; conviene reconocer ambas denominaciones.
Fuente: Nosé V, et al. Endocr Pathol. 2022;33(1):197-227. PMID: 35285003Actualización DermRXInhibidores selectivos de RET en el carcinoma medular avanzado
En el ensayo de fase 3 LIBRETTO-531, selpercatinib mejoró la supervivencia libre de progresión frente a cabozantinib o vandetanib en carcinoma medular con mutación de RET, con menor carga de efectos adversos referida por los pacientes. Las guías de la ATA de 2015 siguen marcando la edad de la tiroidectomía profiláctica según el codón.
Fuente: Hadoux J, et al. N Engl J Med. 2023;389(20):1851-61. PMID: 37870969; Wells SA, et al. Thyroid. 2015;25(6):567-610. PMID: 25810047Actualización DermRXCriterios revisados del síndrome de tumores hamartomatosos por PTEN (2013)
La revisión sistemática de 2013 reorganizó los criterios de Cowden: suprimió la categoría de criterios patognomónicos y exige un número mínimo de lesiones mucocutáneas (triquilemomas, queratosis acrales, papilomas orales) para que cuenten como criterio mayor.
Fuente: Pilarski R, et al. J Natl Cancer Inst. 2013;105(21):1607-16. PMID: 24136893Actualización DermRXEl síndrome de predisposición tumoral BAP1 entra en la consulta de dermatología
Descrito en 2011, asocia tumores melanocíticos inactivados para BAP1 con melanoma uveal y cutáneo, mesotelioma y carcinoma renal. El estudio de 181 familias confirmó ese espectro nuclear y una edad de aparición menor con variantes truncantes.
Fuente: Walpole S, et al. J Natl Cancer Inst. 2018;110(12):1328-41. PMID: 30517737Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Jackson SM, Nesbitt LT Jr. Differential Diagnosis for the Dermatologist. 2.ª ed. Berlín: Springer; 2012. Entradas: Multiple Endocrine Neoplasia, Type I; Multiple Endocrine Neoplasia, Type IIA; Multiple Endocrine Neoplasia, Type IIB (p. 55-56).
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Brandi ML, Pieterman CRC, English KA, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): recommendations and guidelines for best practice. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(8):699-721. PMID: 40523372
- Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990-3011. PMID: 22723327
- Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610. PMID: 25810047
- Nosé V, Gill A, Teijeiro JMC, Perren A, Erickson L. Overview of the 2022 WHO classification of familial endocrine tumor syndromes. Endocr Pathol. 2022;33(1):197-227. PMID: 35285003
- Hadoux J, Elisei R, Brose MS, et al. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med. 2023;389(20):1851-61. PMID: 37870969
- Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst. 2013;105(21):1607-16. PMID: 24136893
- Walpole S, Pritchard AL, Cebulla CM, et al. Comprehensive study of the clinical phenotype of germline BAP1 variant-carrying families worldwide. J Natl Cancer Inst. 2018;110(12):1328-41. PMID: 30517737