Síndromes periódicos asociados a criopirina
Sobre Treatment of Skin Disease · Lebwohl et al.
Enfermedad autoinflamatoria autosómica dominante por variantes de ganancia de función en NLRP3, hoy denominada NLRP3-AID. La urticaria que no pica igual, la fiebre recurrente y la sordera progresiva forman un cuadro que se trata bloqueando la interleucina 1 y que empeora cada año que se retrasa.
Obra de referencia: Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl et al.. Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.
En 20 segundos
- Sospecha dermatológica: urticaria desde los primeros meses de vida que no responde a antihistamínicos, con fiebre, conjuntivitis y artralgias.
- La biopsia de la lesión muestra dermatosis urticarial neutrofílica, no el infiltrado perivascular de la urticaria común.
- El tratamiento es bloqueo continuado de interleucina 1, no ciclos: anakinra y canakinumab tienen esta indicación autorizada en España.
- Los corticoides y los antiinflamatorios sirven de apoyo puntual, pero nunca en monoterapia: no frenan el daño de órgano.
- El objetivo es doble: remisión clínica y normalización de los reactantes, porque la inflamación silente sigue destruyendo el oído interno.
Claves de la lectura
El capítulo empieza donde el dermatólogo termina
El texto de referencia es un escalón terapéutico impecable que da por hecho el diagnóstico. En la práctica, muchos de estos pacientes llegan primero a dermatología con una urticaria crónica etiquetada como idiopática, tratada durante años con antihistamínicos a dosis crecientes. La lectura útil del capítulo es, por tanto, invertida: si el tratamiento correcto es el bloqueo de interleucina 1 y ese tratamiento cambia el pronóstico auditivo, lo que hay que optimizar es el tiempo hasta la sospecha. Y eso se hace en la consulta de piel, no en la de reumatología.
Los autores prohíben algo, y esa prohibición es la clave
El capítulo dice explícitamente que la monoterapia con antiinflamatorios o con corticoides orales no se recomienda, por el efecto modificador de la enfermedad que tienen los bloqueantes de interleucina 1. Es la frase más importante del escalón, porque describe el error habitual: controlar el brote con prednisona y dar el caso por resuelto. La inflamación subclínica entre brotes es la que produce la sordera neurosensorial, la amiloidosis y el daño articular. Los adyuvantes sirven para pasar un mal día, no para tratar la enfermedad.
Un objetivo doble que obliga a analítica
El capítulo fija como diana la remisión clínica junto a la normalización de los marcadores inflamatorios, y ajusta la dosis a ese objetivo. Traducido a consulta: un paciente sin habones y sin fiebre pero con proteína C reactiva o amiloide A sérico persistentemente elevados está infratratado, aunque él se encuentre bien. Esa es la diferencia entre tratar síntomas y tratar la enfermedad, y es la razón por la que las dosis se escalan en las primeras semanas en las formas graves en lugar de esperar a que reaparezca la clínica.
El espectro no es una gradación cosmética
Del síndrome autoinflamatorio familiar por frío al Muckle-Wells y a la enfermedad multisistémica de inicio neonatal hay un salto de gravedad que cambia la dosis, la edad de inicio y el resultado esperable. En la serie nacional japonesa de ciento un pacientes, la remisión completa con canakinumab fue del cien por cien en las formas por frío, del 79,6% en el Muckle-Wells y solo del 44,4% en las formas neonatales. Cuanto más grave el fenotipo, más difícil la remisión y más importa empezar pronto.
El estudio genético negativo no cierra el caso
En esa misma serie, quince de los ciento un pacientes tenían mosaicismo somático en lugar de una variante germinal. Es decir, la secuenciación convencional en sangre puede salir normal en un paciente con enfermedad florida. Si la sospecha clínica es sólida, el resultado negativo obliga a pedir un estudio con secuenciación profunda o sobre tejido afecto, no a descartar el diagnóstico. El capítulo no lo menciona, y es una de las razones por las que estos pacientes tardan años en llegar al tratamiento correcto.
La respuesta incompleta existe y no es un problema de dosis
Casi una cuarta parte de los pacientes de la serie japonesa no alcanzó la remisión inflamatoria pese al tratamiento, con progresión del daño de órgano, y el análisis de concentraciones séricas descartó que la causa fuera un nivel insuficiente de fármaco. Cuatro de esos no respondedores desarrollaron enfermedad inflamatoria intestinal durante el tratamiento, y en ellos la combinación de bloqueo de interleucina 1 con un anti-TNF resultó eficaz. Conviene saberlo antes de asumir que subir la dosis es siempre la respuesta.
Arsenal terapéutico
Posologías orientativas para el adulto salvo indicación en contra. Comprobar siempre la ficha técnica vigente antes de prescribir.
Bloqueo continuado de interleucina 1
Anakinra (Kineret 100 mg en jeringa precargada)
inicio de 1-2 mg/kg al día por vía subcutánea; en las formas graves el mantenimiento habitual es de 3-4 mg/kg al día, ajustable hasta un máximo de 8 mg/kg al día- Duración
- mantenimiento continuo, sin duración fija
- Cuándo considerarlo
- primera opción cuando se necesita respuesta rápida, ajuste fino diario o cobertura desde los primeros meses de vida
- Limitaciones
- indicación autorizada en España desde los 8 meses y 10 kg de peso, de modo que no es off-label; inyección diaria, lo que pesa en la adherencia; uso hospitalario
- Monitorización
- proteína C reactiva y amiloide A sérico seriados, hemograma con neutrófilos, y revisión sistemática del punto de inyección
Canakinumab (Ilaris 150 mg/ml solución inyectable)
150 mg si pesa más de 40 kg; 2 mg/kg entre 15 y 40 kg; 4 mg/kg entre 7,5 y 15 kg, por vía subcutánea cada 8 semanas- Duración
- mantenimiento continuo
- Cuándo considerarlo
- cuando prima la comodidad de administración y el paciente tiene 2 años o más; la periodicidad bimestral mejora mucho la adherencia frente a la inyección diaria
- Limitaciones
- indicación autorizada en CAPS desde los 2 años, incluidas las formas neonatales; uso hospitalario; la presentación en polvo ya no está comercializada
- Monitorización
- reactantes de fase aguda antes de cada dosis y vigilancia de infecciones; valorar respuesta a los 7 días de la primera dosis
Adyuvantes del brote
Antiinflamatorio no esteroideo
a dosis antiinflamatoria plena, según el fármaco elegido y el peso- Duración
- ciclos cortos, limitados al brote
- Cuándo considerarlo
- control sintomático de artralgias y fiebre mientras se ajusta el bloqueo de interleucina 1
- Limitaciones
- nunca en monoterapia: no modifica el curso de la enfermedad ni previene el daño de órgano
- Monitorización
- tolerancia digestiva y función renal si se repiten ciclos
Corticoide oral en ciclo corto
pauta antiinflamatoria breve ajustada al peso- Duración
- días, limitado al brote
- Cuándo considerarlo
- brote intenso que no cede con antiinflamatorio mientras se corrige la dosis del biológico
- Limitaciones
- el capítulo desaconseja expresamente la monoterapia con corticoide; su uso repetido enmascara la infratrata y añade toxicidad
- Monitorización
- glucemia, tensión arterial y, en niños, curva de crecimiento si los ciclos se repiten
Seguridad bajo bloqueo de interleucina 1
Plan de vacunación
actualizar el calendario antes de iniciar; vacunas inactivadas permitidas durante el tratamiento- Duración
- revisión anual
- Cuándo considerarlo
- siempre, y con especial cuidado en el niño pequeño
- Limitaciones
- las vacunas vivas no deben administrarse durante el bloqueo de interleucina 1; con canakinumab la ficha recomienda esperar al menos 3 meses desde la última inyección
- Monitorización
- registrar en la historia qué vacunas quedan pendientes y cuándo se pueden poner
Manejo de la reacción en el punto de inyección
atemperar la jeringa antes de inyectar, rotar zonas, compresas frías y antihistamínico o corticoide tópico tras la inyección- Duración
- las reacciones aparecen sobre todo en las primeras 2 semanas y se resuelven en 4-6 semanas
- Cuándo considerarlo
- en todo paciente que inicia anakinra, avisando antes de que ocurra
- Limitaciones
- con dosis altas mantenidas durante años pueden formarse depósitos amiloides justo donde se pincha, así que conviene explorar la zona
- Monitorización
- revisar los puntos de inyección en cada visita y fotografiar si hay nódulos persistentes
Cribado y vigilancia de infección
cribado de infección latente antes de iniciar y educación sobre consulta precoz ante fiebre- Duración
- seguimiento indefinido
- Cuándo considerarlo
- antes de la primera dosis y ante cualquier proceso febril durante el tratamiento
- Limitaciones
- el bloqueo de interleucina 1 aumenta el riesgo de infección; la fiebre en estos pacientes obliga a distinguir brote de infección, y no siempre es fácil
- Monitorización
- en el episodio febril, hemograma, reactantes y cultivos antes de asumir que es un brote
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.
Si una urticaria empezó en los primeros meses de vida y no responde a antihistamínicos
no la etiquetes de idiopática: pregunta por fiebre recurrente, conjuntivitis, artralgias y sordera familiar.
Si los habones aparecen tras exposición al frío en varios miembros de la familia
piensa en el extremo leve del espectro y pide reactantes de fase aguda durante el episodio.
Si sospechas el cuadro
biopsia la lesión: la dermatosis urticarial neutrofílica es el sello histopatológico y orienta antes que la genética.
Si la histología encaja pero el estudio genético en sangre es negativo
no descartes el diagnóstico: pide secuenciación profunda buscando mosaicismo somático.
Si el diagnóstico se confirma
deriva a la unidad de enfermedades autoinflamatorias y organiza audiometría, fondo de ojo y estudio de proteinuria como daño de órgano basal.
Si el paciente pesa más de 40 kg y quiere la menor carga de inyecciones
canakinumab cada 8 semanas es la opción más cómoda, y en España tiene indicación autorizada en esta enfermedad.
Si hace falta respuesta rápida o ajuste fino de dosis, o el paciente es un lactante
anakinra diaria permite titular día a día y está autorizada desde los 8 meses y 10 kg.
Si el paciente está sin habones pero la proteína C reactiva sigue alta
está infratratado: sube la dosis dentro del rango autorizado en lugar de esperar a que vuelva la clínica.
Si aparece un brote intercurrente
usa antiinflamatorio o un ciclo corto de corticoide como apoyo, nunca como sustituto del bloqueo de interleucina 1.
Si el paciente tiene fiebre estando en tratamiento
descarta infección antes de asumir que es un brote: el bloqueo de interleucina 1 aumenta el riesgo infeccioso y borra los signos.
Si hay que vacunar
actualiza el calendario antes de empezar y evita las vacunas vivas durante el tratamiento, respetando el intervalo de al menos 3 meses tras canakinumab.
Si no hay remisión pese a dosis plenas y buena adherencia
no asumas que basta con subir más: revisa el diagnóstico, descarta enfermedad inflamatoria intestinal y consulta la opción de combinar con un anti-TNF.
Alternativas que merece la pena recordar
Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.
Rilonacept
- Qué es
- proteína de fusión que actúa como trampa de interleucina 1
- Cuándo puede ser útil
- el capítulo lo sitúa en primera línea junto a anakinra y canakinumab
- Evidencia
- eficaz y seguro en esta enfermedad según la revisión sistemática de biológicos dirigidos a interleucina 1
- Cómo se utiliza
- la pauta descrita es una carga de 320 mg en adultos o 4,4 mg/kg en niños, seguida de 160 mg semanales en adultos o 2,2 mg/kg en niños
- Limitación principal
- no está comercializado en España, de modo que no es una alternativa real: cuando el capítulo lo propone, aquí hay que quedarse con anakinra o canakinumab.
Tocilizumab
- Qué es
- anticuerpo frente al receptor de interleucina 6
- Cuándo puede ser útil
- planteado en monoterapia o como adyuvante cuando el bloqueo de interleucina 1 no basta
- Evidencia
- el propio capítulo califica la evidencia de limitada e inconsistente
- Cómo se utiliza
- no procede fijar una pauta para una indicación con esa base de evidencia
- Limitación principal
- off-label en esta enfermedad; comercializado en España para artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, arteritis de células gigantes y otras indicaciones, pero no para CAPS.
Colchicina
- Qué es
- antiinflamatorio clásico de las enfermedades autoinflamatorias
- Cuándo puede ser útil
- descrita en un grupo pequeño de niños con fenotipo compatible pero sin variante patogénica confirmada
- Evidencia
- reducción de la actividad en ese subgrupo, con necesidad de más estudios según el propio capítulo
- Cómo se utiliza
- a las dosis habituales de la fiebre mediterránea familiar, ajustadas a peso y función renal
- Limitación principal
- off-label aquí; conviene leer bien el matiz: los pacientes en los que se describió probablemente no tenían esta enfermedad, así que no es una alternativa para el paciente con variante confirmada.
Bloqueo de interleucina 1 combinado con anti-TNF
- Qué es
- terapia biológica doble para el paciente que no remite con el bloqueo de interleucina 1
- Cuándo puede ser útil
- no respondedores, especialmente los que desarrollan enfermedad inflamatoria intestinal durante el tratamiento
- Evidencia
- eficaz en los cuatro casos descritos en la serie nacional japonesa, tanto para la clínica intestinal como para las manifestaciones de la enfermedad de base
- Cómo se utiliza
- canakinumab a dosis plena asociado a un anti-TNF, en decisión conjunta con la unidad de referencia
- Limitación principal
- off-label la combinación; suma riesgo infeccioso y exige un centro con experiencia y seguimiento estrecho.
Perlas terapéuticas
◆El habón que no pica igual
En estos pacientes la lesión suele describirse como quemazón o escozor más que como picor, dura más de veinticuatro horas con menos frecuencia de lo esperado y se acompaña de malestar general. Cuando el relato no encaja con una urticaria común, la biopsia de una lesión de menos de veinticuatro horas de evolución es lo que más rinde.
◆Pregunta por el oído en la primera visita
La sordera neurosensorial progresiva es el daño de órgano que más marca el pronóstico funcional y la que mejor responde a empezar pronto. En la serie japonesa, la intervención terapéutica precoz se asoció a mejor resultado auditivo. Una audiometría basal en el momento del diagnóstico convierte una impresión en un dato con el que comparar.
◆El apellido de la enfermedad ha cambiado
El término CAPS convive ahora con NLRP3-AID, enfermedad autoinflamatoria asociada a NLRP3, que sustituye la clasificación por fenotipos históricos por la del gen implicado. Conviene usar ambos nombres en los informes durante la transición, porque los circuitos de derivación y los buscadores de historias clínicas todavía indexan por el término antiguo.
◆El fármaco no siempre es el problema
En la cuarta parte de los pacientes que no remiten, las concentraciones séricas del biológico eran adecuadas. Es decir, la falta de respuesta no fue farmacocinética. Antes de escalar indefinidamente conviene revisar el diagnóstico y buscar una comorbilidad inflamatoria concurrente, porque cuatro de esos pacientes acabaron con enfermedad inflamatoria intestinal.
◆El nódulo en el punto de inyección merece atención
Mantener anakinra mucho tiempo con dosis altas puede dejar depósitos de amiloide justo donde se pincha. Rotar los puntos, atemperar la jeringa y explorar la piel en cada visita son gestos baratos. Un nódulo persistente en una zona repetidamente inyectada no es solo una lipohipertrofia.
◆Fiebre bajo bloqueo de interleucina 1
El mismo tratamiento que apaga la fiebre del brote apaga la fiebre de la infección. En un paciente en tratamiento, cualquier proceso febril merece hemograma, reactantes y cultivos antes de asumir que es actividad de la enfermedad, y una consulta precoz pactada por escrito con la familia.
◆Dos indicaciones autorizadas, un detalle que las separa
Anakinra cubre desde los 8 meses y 10 kg de peso; canakinumab, desde los 2 años. En el lactante con enfermedad multisistémica de inicio neonatal esa diferencia decide el fármaco, y conviene tenerla clara antes de la reunión con la unidad de referencia para no perder tiempo.
Actualización DermRX
Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.
Actualización DermRXEl capítulo pone rilonacept en primera línea; en España no existe
El texto de referencia sitúa rilonacept junto a anakinra y canakinumab como opción de primera línea, con carga de 320 mg y mantenimiento semanal de 160 mg en adultos. En España en 2026 no hay ninguna especialidad de rilonacept en el registro de la agencia. La primera línea real aquí es binaria: anakinra diaria o canakinumab cada 8 semanas, y la elección se decide por edad, peso, urgencia de respuesta y tolerancia a la inyección diaria.
Fuente: CIMA-AEMPS, consulta de Arcalyst (septiembre 2026)Actualización DermRXLas edades autorizadas no son las que dice el capítulo
El capítulo limita la autorización de canakinumab al síndrome de Muckle-Wells y a las formas por frío, y solo desde los cuatro años. En España en 2026 la ficha técnica de Ilaris cubre esta enfermedad en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años, e incluye expresamente las formas neonatales, con dosificación por tramos de peso desde 7,5 kg. Y la ficha de Kineret cubre los síndromes de fiebre periódica desde los 8 meses de edad y 10 kg de peso. Ampliar el rango pediátrico cambia la conversación con la familia de un lactante.
Fuente: CIMA-AEMPS, fichas técnicas de Ilaris nreg 109564004 y Kineret nreg 102203006 (septiembre 2026)Actualización DermRXLa escalada de anakinra tiene un techo distinto en la ficha europea
El capítulo describe una escalada hasta 5-8 mg/kg al día. La ficha técnica española concreta más: dosis inicial de 1-2 mg/kg al día, mantenimiento habitual de 3-4 mg/kg al día en las formas graves y ajuste hasta un máximo de 8 mg/kg al día. La diferencia importa porque es el documento al que se recurre para justificar una dosis alta en un paciente concreto, y porque fija un techo explícito.
Fuente: CIMA-AEMPS, ficha técnica de Kineret (septiembre 2026)Actualización DermRXYa no se ordena por escalones, sino por recomendaciones consensuadas
El documento conjunto de EULAR y el Colegio Americano de Reumatología publicado en 2022 recoge cinco principios generales, catorce recomendaciones de diagnóstico, diez de tratamiento y nueve de monitorización a largo plazo para las enfermedades autoinflamatorias mediadas por interleucina 1, con un esquema específico de vigilancia del daño de órgano. Es la referencia normativa actual y sustituye a la lectura por líneas terapéuticas, que ya no refleja cómo se decide en la práctica.
Fuente: Romano M y cols., Ann Rheum Dis 2022;81(7):907-921Actualización DermRXDatos reales de remisión y de fracaso que el capítulo no da
Una serie nacional de ciento un pacientes publicada en 2024 aporta lo que faltaba: remisión completa con canakinumab en el 73,7%, con gradiente claro por fenotipo, mejor resultado auditivo con tratamiento precoz, estabilización del sobrecrecimiento epifisario y mejoría de talla, agudeza visual y función renal en algunos pacientes. También aporta el lado incómodo: el 23,7% no remitió, seis pacientes fallecieron y cuatro no respondedores desarrollaron enfermedad inflamatoria intestinal durante el tratamiento.
Fuente: Miyamoto T y cols., Arthritis Rheumatol 2024;76(6):949-962Actualización DermRXLa puerta de entrada dermatológica está descrita y documentada
Una revisión de 2025 sobre urticaria crónica y síndromes autoinflamatorios establece que la urticaria crónica puede ser la manifestación inicial de esta enfermedad y del síndrome de Schnitzler, y que la dermatosis urticarial neutrofílica es su sello histopatológico. Recomienda sospechar un síndrome autoinflamatorio ante una urticaria crónica refractaria con síntomas sistémicos y completar el estudio con marcadores inflamatorios, histopatología y genética. Es exactamente el paso que el capítulo no cubre.
Fuente: Yacoub MR, Ferlito A, Nettis E. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2025;25(5):411-417Prescripción práctica
Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.
- Anakinra 100 mg jeringa precargada. Administrar por vía subcutánea una vez al día, con la dosis por kilogramo indicada por la unidad de referencia.
- Atemperar la jeringa 30 minutos antes, rotar el punto de inyección y aplicar frío local después.
Indicación autorizada en síndromes de fiebre periódica desde los 8 meses y 10 kg. Medicamento de uso hospitalario. Avisar de que la reacción local aparece en las primeras 2 semanas y se resuelve en 4-6.
- Canakinumab 150 mg/ml solución inyectable. Administrar por vía subcutánea cada 8 semanas, a la dosis que corresponda por peso.
- Analítica con proteína C reactiva y amiloide A sérico antes de cada dosis.
Indicación autorizada en esta enfermedad desde los 2 años. Uso hospitalario. Si a los 7 días de la primera dosis la respuesta es insuficiente, la ficha contempla una segunda dosis y escalada posterior.
- Antiinflamatorio no esteroideo a dosis plena durante el brote, según peso y tolerancia.
- Revisión en 7 días para reevaluar la dosis del bloqueante de interleucina 1, que es lo que hay que ajustar.
El adyuvante no sustituye al tratamiento de fondo. Si los brotes se repiten, el problema es la dosis del biológico, no la falta de antiinflamatorio.
- Actualizar el calendario vacunal con vacunas inactivadas antes de la primera dosis.
- Cribado de infección latente y valoración basal de daño de órgano: audiometría, fondo de ojo y estudio de proteinuria.
Las vacunas vivas no se administran durante el bloqueo de interleucina 1; con canakinumab la ficha pide esperar al menos 3 meses desde la última inyección. Dejar anotado qué vacunas quedan pendientes.
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Referencias
Lectura de referencia
Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl et al.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Lectura de referencia: Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl MG, Heymann WR, Coulson IH, Murrell DF (eds.), Elsevier.
- Romano M, Arici ZS, Piskin D, y cols. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: CAPS, TRAPS, mevalonate kinase deficiency, and DIRA. Ann Rheum Dis 2022;81(7):907-921.
- Miyamoto T, Izawa K, Masui S, y cols. Clinical characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome and long-term real-world efficacy and tolerability of canakinumab in Japan: results of a nationwide survey. Arthritis Rheumatol 2024;76(6):949-962.
- Yacoub MR, Ferlito A, Nettis E. Chronic urticaria and autoinflammatory syndromes. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2025;25(5):411-417.
- Arnold DD, Yalamanoglu A, Boyman O. Systematic review of safety and efficacy of IL-1-targeted biologics in treating immune-mediated disorders. Front Immunol 2022;13:888392.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. CIMA: ficha técnica de Kineret 100 mg, nreg 102203006. Consulta de septiembre de 2026.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. CIMA: ficha técnica de Ilaris 150 mg/ml, nreg 109564004. Consulta de septiembre de 2026.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. CIMA: consulta de disponibilidad de rilonacept, sin resultados en el registro español. Septiembre de 2026.