Enfermedad de Fabry: cómo reconocer en la piel una enfermedad lisosómica tratable antes de que dañe riñón, corazón y cerebro
Sobre el capítulo 127, «Enfermedad de Fabry» (Mehta y Orteu) · Dermatología de Fitzpatrick, 9.ª ed., 2019
La enfermedad de Fabry suele tardar más de una década en diagnosticarse, y a menudo el primer médico que puede sospecharla es el dermatólogo: angioqueratomas en el bañador, sudor escaso, dolor urente en manos y pies, linfedema joven. Esta lectura ordena lo que la piel revela, qué prueba confirma el diagnóstico en el varón y en la mujer, qué diferencial excluir y qué tratamiento específico existe, actualizado a octubre de 2026.
Obra de referencia: Kang S, Amagai M, Bruckner AL, Enk AH, Margolis DJ, McMichael AJ, Orringer JS (eds.), Fitzpatrick’s Dermatology, 9.ª ed. (McGraw-Hill Education, 2019). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 20 min de lectura.
En 20 segundos
- La deficiencia de α-galactosidasa A, codificada por GLA en Xq22.1, acumula globotriaosilceramida (Gb3) en lisosomas de endotelio, músculo liso, miocitos, podocitos, ganglios autonómicos y córnea; la piel muestra el daño vascular antes que los órganos vitales.
- Los angioqueratomas que no blanquean a la diascopia, agrupados entre ombligo y rodillas, en labios o en pulpejos, son el sello cutáneo, pero faltan en hasta un tercio de los varones y dos tercios de las mujeres: su ausencia no descarta la enfermedad.
- Tener lesiones vasculares cutáneas (angioqueratomas o telangiectasias) se asocia a más afectación cerebrovascular, cardiaca y renal en ambos sexos; la exploración dermatológica tiene valor pronóstico, no solo diagnóstico.
- La tríada que debe hacer pensar en Fabry en un niño o adolescente es acroparestesias desencadenadas por calor o ejercicio, hipohidrosis con intolerancia al calor y molestias digestivas, a menudo etiquetadas como «dolores de crecimiento» o colon irritable.
- En el varón la actividad enzimática baja orienta y el estudio de GLA confirma; en la mujer la actividad puede ser normal y el diagnóstico exige demostrar la variante patógena, con la globotriaosilesfingosina (lyso-Gb3) como apoyo.
- Las formas clásicas (sin actividad residual, multisistémicas) se distinguen de las de inicio tardío (actividad residual, a menudo solo cardiacas o renales y casi sin piel), que el cribado neonatal y de alto riesgo revela con más frecuencia de la esperada.
- El tratamiento específico combina terapia enzimática sustitutiva o, en variantes susceptibles, la chaperona oral migalastat, con nefroprotección, control tensional y manejo sintomático; desde 2019 se han añadido una enzima pegilada y datos de reducción de sustrato y terapia génica.
Claves de la lectura
La herencia es ligada al X, pero la mujer heterocigota también enferma
Llamar «portadoras» a las mujeres heterocigotas es un error con consecuencias. La inactivación aleatoria de un cromosoma X produce mosaicos tisulares: si en un órgano predomina el X con la variante, ese órgano enferma. Por eso la expresión femenina va desde la ausencia de síntomas hasta un cuadro tan grave como el del varón, con un retraso medio de unos diez años. En la piel lo habitual son pocos angioqueratomas dispersos en tronco y raíz de miembros, a veces con distribución segmentaria, y menos lesiones genitales. Toda mujer de una familia afectada merece estudio genético y seguimiento orgánico.
El angioqueratoma de Fabry se reconoce por su distribución, no por su morfología aislada
Cada lesión es una pápula o mácula puntiforme rojo oscura a negroazulada que no blanquea con la presión, con hiperqueratosis variable, más marcada en genitales y ombligo. Lo que orienta es el conjunto: lesiones simétricas y agrupadas entre ombligo y muslos, escroto, nalgas y región sacra en el varón, con extensión a codos, rodillas, palmas, plantas, pulpejos y borde bermellón. Aparecen en la infancia o la adolescencia, mucho antes que el angioqueratoma de Fordyce. Un angioqueratoma solitario rara vez es Fabry, aunque se han descrito presentaciones atípicas, y la dermatoscopia muestra sobre todo lagunas y vasos punteados.
Las telangiectasias y los angiomas en cereza también cuentan, sobre todo en formas no clásicas
Hasta un tercio de los varones carecen de angioqueratomas. Algunos pacientes muestran máculas angiomatosas de 1–2 mm, angiomas en cereza muy numerosos —descritos en más de cien en una parte de los varones con la variante cardiaca N215S— o telangiectasias. A diferencia de los angioqueratomas y de los angiomas, las telangiectasias blanquean a la diascopia, aparecen más tarde y predominan en cara y escote; en flancos, ingles y flexuras son ocasionales y se asocian a la expresión completa de la enfermedad. Dado lo comunes que son los angiomas en cereza en la población, su valor aislado es dudoso; en cambio, telangiectasias en localizaciones atípicas con dolor neuropático o proteinuria justifican pedir el estudio.
Sudor, frío y linfedema son síntomas de la neuropatía y la microangiopatía, no quejas menores
La hipohidrosis afecta a la mitad de los varones y a una cuarta parte de las mujeres, con anhidrosis en una cuarta parte de los varones; produce intolerancia al calor y al ejercicio que puede llegar al síncope. Paradójicamente, una minoría, más a menudo mujeres, tiene hiperhidrosis palmoplantar. El fenómeno de Raynaud y la intolerancia al frío son más frecuentes que en la población general, con inversión de la proporción por sexo. El linfedema de piernas de inicio adulto joven se apoya en una microangiopatía linfática demostrable incluso antes de que aparezca el edema.
El diagnóstico se confirma con enzima y gen en el varón, y con gen en la mujer
En el varón, una actividad de α-galactosidasa A muy baja en plasma, suero o leucocitos orienta y la variante de GLA confirma. En la mujer la actividad puede ser normal, por lo que el estudio genético es imprescindible. La biopsia cutánea con microscopía electrónica muestra inclusiones lisosómicas laminadas en endotelio, pericitos, músculo liso, glándulas ecrinas, nervios y fibroblastos, incluso en piel sana, aunque pueden faltar en la mujer; queda como recurso cuando la genética y la bioquímica no aclaran. La lyso-Gb3 en plasma ayuda a decidir si una variante dudosa causa enfermedad.
Ante una variante de significado incierto, la genética sola no basta
Se conocen centenares de variantes de GLA, muchas privadas de una sola familia, y el cribado en recién nacidos y en poblaciones de riesgo detecta variantes de penetrancia baja o discutida. Antes de etiquetar a un paciente y a su familia hay que confirmar la patogenicidad integrando actividad enzimática, lyso-Gb3, afectación orgánica objetiva y, si hace falta, histología de un órgano diana. Algunas variantes asociadas a inicio tardío, como N215S, cursan con Gb3 urinaria normal pese a enfermedad cardiaca. Diagnosticar Fabry por una variante benigna expone a tratamientos caros y crónicos sin beneficio.
El dermatólogo detecta; el tratamiento se decide en una unidad multidisciplinar
Fabry es progresiva y multisistémica: con la edad dominan la miocardiopatía hipertrófica con fibrosis y arritmias, la nefropatía con proteinuria y el ictus precoz. La cardiopatía es hoy la principal causa de muerte. Por eso el diagnóstico desde la piel debe seguirse de derivación a una unidad con medicina interna o genética, nefrología, cardiología con resonancia, neurología, otorrinolaringología, oftalmología y consejo genético. El papel dermatológico continúa después: tratar angioqueratomas, hiperhidrosis y linfedema, y reconocer cuándo la piel sugiere una enfermedad más extensa de lo aparente.
De la señal cutánea a la confirmación y al tratamiento: qué buscar, qué pedir y qué ofrecer
Se ordena como se resuelve un caso: primero lo que la piel muestra, después los órganos que hay que interrogar, luego las pruebas que confirman y, por último, la escalera terapéutica.
Lo que muestra la piel
Angioqueratoma corporis diffusum
Bañador, ombligo, labios, pulpejos- Pista
- Pápulas puntiformes rojo oscuras a negroazuladas, simétricas y agrupadas, que no blanquean; empiezan en la infancia en el varón y algo más tarde en la mujer.
- Frecuencia
- Presentes en la mayoría de los varones clásicos y en menos de la mitad de las mujeres; en ellas, escasas y en tronco y raíz de miembros.
- Decisión
- Ante este patrón en un joven, pedir actividad enzimática y estudio de GLA antes de tratar las lesiones.
Telangiectasias y angiomas
Solo la telangiectasia blanquea- Pista
- Telangiectasias en cara y escote, pero también en flancos, ingles y flexuras; angiomas en cereza muy numerosos en algunas variantes cardiacas.
- Valor
- Junto con los angioqueratomas, señalan más afectación de órganos vitales; aislados y en adultos mayores tienen poco valor diagnóstico.
Facies de Fabry
Rasgos toscos sutiles- Pista
- Plenitud periorbitaria, cejas pobladas, arcos superciliares marcados, punta nasal bulbosa, labios gruesos y lóbulos prominentes.
- Valor
- Más evidente en varones clásicos con angioqueratomas extensos; casi ausente en las formas cardiacas. Apoya la sospecha y justifica el estudio, pero no basta para diagnosticar.
Alteraciones del sudor
Neuropatía autonómica y depósito glandular- Hipohidrosis
- Frecuente en varones, con intolerancia al calor y al ejercicio, náuseas, mareo o síncope; puede mejorar con terapia enzimática.
- Hiperhidrosis
- Minoritaria, más en mujeres y casi siempre palmoplantar; se trata como la primaria, vigilando las contraindicaciones cardiacas de los anticolinérgicos.
Linfedema y edema distal
Adulto joven, ambos sexos- Pista
- Edema reversible de piernas que puede progresar a linfedema; la microlinfografía muestra fragmentación de la red linfática incluso sin edema clínico.
- Decisión
- Compresión graduada precoz y fisioterapia descongestiva; no se correlaciona con la afectación renal o cardiaca, pero obliga a descartar ambas.
Fenómeno de Raynaud
Intolerancia al frío- Pista
- Más frecuente que en la población general y, al contrario que en esta, algo más común en varones que en mujeres; la capilaroscopia muestra ramificación y alteraciones morfológicas.
- Cautela
- Evitar frío, tabaco y vasoconstrictores, incluidos los betabloqueantes salvo indicación cardiológica, y valorar riñón y corazón antes de pautar vasodilatadores.
Lo que hay que preguntar y explorar fuera de la piel
Acroparestesias y síntomas digestivos
Primera década de vida- Pista
- Dolor urente en manos y pies desencadenado por calor, fiebre, ejercicio o estrés, con crisis; diarrea, dolor abdominal posprandial y náuseas.
- Error típico
- Se confunden con dolores de crecimiento, artritis, fiebre reumática, eritromelalgia o colon irritable; el dolor puede atenuarse con los años por daño de fibra fina.
Córnea verticilata y oído
Oftalmología y audiometría- Pista
- Opacidades corneales en remolino, casi constantes en varones y frecuentes en mujeres, más tortuosidad de vasos retinianos; hipoacusia neurosensorial de alta frecuencia y acúfenos.
- Valor
- La extensión de la afectación ocular acompaña a la gravedad global; la exploración con lámpara de hendidura es sencilla y muy rentable ante la sospecha.
Riñón
Microalbuminuria → proteinuria → insuficiencia- Pista
- Hiperfiltración y microalbuminuria tempranas; proteinuria en la tercera y cuarta décadas y descenso progresivo del filtrado.
- Decisión
- Bloqueo del sistema renina-angiotensina ante la primera proteinuria; el trasplante renal es una buena opción en la fase terminal.
Corazón y cerebro
Principales causas de muerte- Corazón
- Hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis, arritmias y valvulopatía; la resonancia cardiaca detecta afectación precoz y cicatriz.
- Cerebro
- Ictus isquémico o hemorrágico y accidentes isquémicos transitorios en jóvenes, con predilección por la circulación posterior; Fabry entra en el estudio del ictus criptogénico.
Cómo confirmarlo
Actividad de α-galactosidasa A
Plasma, suero o leucocitos- Varón
- Muy baja o indetectable en la forma clásica; reducida pero presente en las formas de inicio tardío.
- Mujer
- Puede ser normal por la inactivación del X: un resultado normal no descarta la enfermedad y obliga al estudio genético.
Estudio del gen GLA
Xq22.1- Indicación
- Imprescindible en la mujer y confirmatorio en el varón; después, estudio en cascada de la familia.
- Cautela
- Muchas variantes son privadas o de patogenicidad discutida; la clasificación de la variante condiciona el tratamiento.
Lyso-Gb3 plasmática
Derivado desacilado de Gb3- Valor
- Se correlaciona con la gravedad en ambos sexos y ayuda a decidir si una variante dudosa es patógena.
- Seguimiento
- Se usa para vigilar la respuesta al tratamiento, aunque su valor como sustituto de eventos clínicos no está demostrado.
Biopsia cutánea
Hematoxilina-eosina y microscopía electrónica- Óptica
- Capilares ectásicos en dermis papilar con epidermis adelgazada en el centro, acantosis en los bordes e hiperqueratosis variable.
- Electrónica
- Inclusiones lamelares densas con bandas alternantes en endotelio, pericitos, músculo liso, glándulas ecrinas y fibroblastos; pueden faltar en la mujer.
Escalera terapéutica
Tratamiento de los angioqueratomas
Láser, luz pulsada, electrocoagulación- Opciones
- Láser de colorante pulsado, Nd:YAG de 1064 nm o sistemas combinados y luz pulsada intensa; crioterapia, electrocoagulación o escisión en lesiones aisladas.
- Expectativa
- La terapia enzimática reduce el Gb3 cutáneo, pero no necesariamente hace desaparecer los angioqueratomas.
Medidas sintomáticas sistémicas
Dolor, tensión, ictus, digestivo- Dolor
- Evitar desencadenantes; fenitoína, carbamazepina o gabapentina según la obra, con control parcial.
- Órganos
- Control estricto de la tensión arterial, antiagregación o anticoagulación según el riesgo vascular y tratamiento digestivo sintomático.
Terapia enzimática sustitutiva
Infusión intravenosa quincenal- Fármacos
- Según la obra, agalsidasa beta a 1 mg/kg y agalsidasa alfa a 0,2 mg/kg cada dos semanas, consideradas de eficacia equivalente a sus dosis autorizadas.
- Límites
- Reacciones infusionales y anticuerpos; no atraviesa la barrera hematoencefálica y su beneficio depende de empezar antes del daño irreversible.
Migalastat
Chaperona farmacológica oral- Mecanismo
- Estabiliza la enzima mal plegada para que llegue al lisosoma; solo sirve con variantes susceptibles y actividad residual.
- Decisión
- Comprobar la susceptibilidad de la variante en las tablas validadas antes de indicarlo; no es útil en variantes sin proteína funcional.
Contrastes que resuelven la duda
Cuatro confusiones que retrasan el diagnóstico o, al revés, llevan a estudiar de más.
Angioqueratomas de Fabry frente a angioqueratomas de Fordyce
- Edad
- Infancia o adolescencia en Fabry; adultos mayores en Fordyce, de escroto o vulva.
- Distribución
- Múltiples y simétricos del ombligo a las rodillas, con labios, palmas y pulpejos en Fabry; confinados a genitales en Fordyce.
- Contexto
- Fabry es hereditaria y se acompaña de dolor neuropático, hipohidrosis, córnea verticilata o proteinuria; Fordyce no se hereda y se relaciona con hipertensión venosa local.
Fabry frente a otras enfermedades lisosómicas con angioqueratoma corporis diffusum
- Candidatas
- Fucosidosis, galactosialidosis, déficit de α-N-acetilgalactosaminidasa (enfermedad de Kanzaki), β-manosidosis, sialidosis y gangliosidosis GM1.
- Clínica
- En las otras suelen dominar el retraso cognitivo, la facies tosca, la disostosis o la organomegalia desde la infancia; en Fabry el deterioro cognitivo es tardío y raro.
- Ultraestructura
- Fabry muestra inclusiones laminadas densas a los electrones; las demás, vacuolas lisosómicas claras. La deficiencia enzimática concreta zanja el diagnóstico.
Angioqueratoma frente a púrpura, petequias y telangiectasias
- Diascopia
- El angioqueratoma y la petequia no blanquean; la telangiectasia sí.
- Superficie
- El angioqueratoma tiene a menudo hiperqueratosis y en dermatoscopia lagunas y vasos punteados, a veces con velo blanquecino; la petequia es plana y sin queratosis.
- Evolución
- El angioqueratoma es estable durante años y aumenta en número lentamente; la púrpura aparece en brotes y se resuelve, lo que obliga a otro estudio.
Fabry clásico frente a Fabry de inicio tardío
- Enzima
- Ausente o casi ausente en la forma clásica; actividad residual en la de inicio tardío.
- Órganos
- Afectación multisistémica desde la infancia en la clásica; miocardiopatía o nefropatía después de los 40 años, a menudo aislada, en la tardía.
- Piel
- Angioqueratomas, hipohidrosis y facies en la clásica; piel casi normal en la tardía, donde el dermatólogo raramente hará el diagnóstico.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios construidos al integrar la lectura con guías, consensos y literatura vigentes. No proceden de la obra ni sustituyen al juicio clínico.
Si un chico de 15 años consulta por pápulas rojo oscuras en escroto, ombligo y nalgas y, al preguntar, cuenta que le arden manos y pies cuando tiene fiebre o juega al fútbol y que apenas suda
Sospecharía una enfermedad de Fabry clásica y no me limitaría a tratar las lesiones. Comprobaría con diascopia y dermatoscopia que no blanquean, pediría actividad de α-galactosidasa A y estudio de GLA y lo derivaría a una unidad de enfermedades lisosómicas con analítica de orina y función renal, ecocardiograma y exploración oftalmológica. Le advertiría del riesgo de golpe de calor durante el ejercicio.
Si una mujer de 35 años, madre de un niño recién diagnosticado de Fabry, tiene unas pocas pápulas rojas en el tronco y una actividad enzimática normal
No la consideraría sana por la enzima normal. Pediría el estudio dirigido de la variante familiar y, si la porta, lyso-Gb3, cociente albúmina/creatinina, función renal, electrocardiograma, ecocardiograma o resonancia cardiaca y exploración ocular. Le explicaría que puede enfermar, que el tratamiento se valora según la afectación orgánica y que cada hijo o hija suyo tiene un 50 % de probabilidad de heredar la variante.
Si un varón de 72 años sin otros síntomas presenta varias pápulas violáceas en el escroto que sangran con el roce
Pensaría en angioqueratomas de Fordyce y no pediría estudio de Fabry si no hay lesiones en otras localizaciones, dolor neuropático, hipohidrosis, proteinuria ni miocardiopatía. Le ofrecería electrocoagulación, crioterapia o láser vascular si las lesiones sangran o le molestan. Solo replantearía el estudio si apareciesen lesiones extragenitales o una cardiopatía hipertrófica inexplicada.
Si un hombre de 40 años con linfedema de ambas piernas desde los 30, sin insuficiencia venosa ni antecedentes oncológicos, refiere también intolerancia al frío y se le ha detectado proteinuria
Incluiría la enfermedad de Fabry en el diagnóstico diferencial y buscaría angioqueratomas discretos, telangiectasias en localizaciones atípicas y córnea verticilata. Pediría actividad enzimática y estudio de GLA, y lo derivaría a nefrología. Para el linfedema indicaría compresión, cuidados de la piel y drenaje linfático, y, si hubiera que controlar la tensión, acordaría el fármaco con nefrología: con proteinuria se prefiere el bloqueo del sistema renina-angiotensina, y los betabloqueantes pueden empeorar las extremidades frías.
Si un paciente con Fabry clásica en terapia enzimática pide eliminar los angioqueratomas genitales porque afectan a su vida sexual
Le explicaría que la terapia enzimática no suele hacer desaparecer las lesiones ya formadas y le ofrecería láser vascular de colorante pulsado, Nd:YAG o sistemas combinados, o electrocoagulación en lesiones aisladas, explicando que suelen requerir varias sesiones. Preguntaría también por ánimo y autoestima, porque la depresión es frecuente e infradiagnosticada en esta enfermedad, y valoraría derivación a salud mental.
Si una mujer de 50 años con hipertrofia ventricular izquierda llega con un informe genético que señala una variante de GLA de significado incierto y pregunta si debe tratarse
No asumiría el diagnóstico solo por el informe. Revisaría la piel, la córnea y los síntomas neuropáticos, y pediría a la unidad de referencia lyso-Gb3, actividad enzimática, resonancia cardiaca y, si persiste la duda, biopsia del órgano afectado. Le explicaría que algunas variantes tienen consecuencias clínicas variables y que la decisión terapéutica depende de demostrar que la variante explica su cardiopatía.
Perlas de examen y de consulta
◆Si no blanquea, piensa en angioqueratoma
La diascopia separa en segundos el angioqueratoma, que no blanquea, de la telangiectasia, que sí. En un joven con lesiones que no blanquean entre ombligo y rodillas, la pregunta siguiente es si suda y si le duelen manos y pies.
◆La piel limpia no descarta Fabry
En un metaanálisis de Fabry en ictus criptogénico, solo el 3,7 % de los pacientes positivos tenía angioqueratomas y el 15,9 % hipohidrosis. Las formas de inicio tardío y muchas mujeres llegan sin signos cutáneos visibles.
◆Se puede biopsiar piel sana
Las inclusiones laminadas de Fabry aparecen en endotelio, pericitos y glándulas ecrinas también fuera del angioqueratoma. La microscopía electrónica es útil cuando enzima y genética no son concluyentes, pero en la mujer heterocigota las inclusiones pueden faltar.
◆La cloroquina puede imitar Fabry
El tratamiento con cloroquina puede producir depósitos lisosómicos bioquímica y ultraestructuralmente parecidos a los de Fabry en las mismas células, con manifestaciones clínicas similares e incluso angioqueratomas. Conviene preguntar por antipalúdicos ante una histología sugestiva.
◆El varón transmite a todas sus hijas
Un varón afectado no transmite la variante a sus hijos varones y la transmite a todas sus hijas; una mujer heterocigota la transmite al 50 % de su descendencia de cualquier sexo. El árbol familiar debe estudiarse en cascada.
◆Los betabloqueantes empeoran las extremidades frías
En el paciente con intolerancia al frío o Raynaud, la obra aconseja abrigo, abandono del tabaco y evitar vasoconstrictores, incluidos los betabloqueantes, salvo que cardiología los indique. Los vasodilatadores eficaces en otros Raynaud exigen revisar antes riñón y corazón.
◆Angioqueratoma difuso con GLA normal: seguir buscando
Se han descrito casos de angioqueratoma corporis diffusum sin Fabry ni otra lisosomal conocida. Si la enzima y el gen son normales, conviene ampliar el estudio a otras enfermedades lisosómicas y a regiones intrónicas de GLA mediante secuenciación extensa.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la obra (2019) y octubre de 2026, y qué conviene matizar con la literatura posterior.
Actualización DermRXUna tercera enzima, pegilada, no inferior a agalsidasa beta en función renal
La obra solo contempla agalsidasa alfa y beta. Pegunigalsidasa alfa es una α-galactosidasa A pegilada. En el ensayo de fase 3 BALANCE, 77 adultos tratados con agalsidasa beta durante al menos un año y con caída del filtrado de más de 2 mL/min/1,73 m² al año se aleatorizaron 2:1 a pegunigalsidasa alfa o a seguir con agalsidasa beta, ambas a 1 mg/kg cada dos semanas. A los dos años, la pendiente del filtrado cumplió el margen de no inferioridad, con proporciones similares de pacientes con reacciones infusionales, pero tasas ajustadas por exposición menores con pegunigalsidasa, y menos anticuerpos neutralizantes al final del estudio (15 % frente a 26 %).
Fuente: Wallace EL, et al. J Med Genet. 2024;61(6):520-530. PMID: 37940383. Gómez-Cerezo JF, et al. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):253. PMID: 40420145.Actualización DermRXLos anticuerpos neutralizantes deben medirse en el varón tratado
El capítulo afirma que no se había demostrado el impacto clínico de los anticuerpos. Una revisión española de 2025 estima que alrededor del 40 % de los varones tratados con agalsidasa alfa o beta desarrolla anticuerpos neutralizantes, con reactividad cruzada entre ambas, persistentes hasta diez años y asociados a peor pronóstico y progresión más rápida; recoge que las recomendaciones internacionales piden vigilar los anticuerpos, su capacidad neutralizante y la lyso-Gb3. En 250 pacientes de un centro alemán, el 35 % de los varones era positivo; al pasar de agalsidasa alfa a 0,2 mg/kg a agalsidasa beta a 1 mg/kg, la saturación duradera de los anticuerpos solo se logró en 2 de 7 pacientes.
Fuente: Gómez-Cerezo JF, et al. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):253. PMID: 40420145. Lenders M, Brand E. Front Immunol. 2022;13:1024963. PMID: 36569886.Actualización DermRXMigalastat: indicación por variante susceptible y por afectación, no solo por genotipo
La obra presenta la chaperona como opción para mutaciones susceptibles con actividad residual. Un consenso Delphi de 2023 con catorce expertos de nueve especialidades y dos pacientes establece que cualquier paciente con variante susceptible puede iniciar migalastat si tiene síntomas o afectación orgánica atribuibles a Fabry, que la decisión debe integrar la valoración clínica global, los resultados comunicados por el paciente y su preferencia, y que la fiabilidad de la actividad enzimática y de la lyso-Gb3 como biomarcadores de respuesta a la chaperona sigue sin aclarar.
Fuente: Bichet DG, et al. Front Med (Lausanne). 2023;10:1220637. PMID: 37727761.Actualización DermRXLa reducción de sustrato baja Gb3 pero aún no ha demostrado beneficio clínico
El capítulo citaba la privación de sustrato como experimental. Venglustat, inhibidor oral de la glucosilceramida sintasa, redujo, en un estudio abierto de fase 2 que incluyó a once varones clásicos sin tratamiento previo, el volumen de inclusiones de Gb3 en el endotelio capilar cutáneo superficial a las 26 y 156 semanas, y entre los efectos adversos notificados figuró un episodio de autolesión. Lucerastat, en el ensayo de fase 3 MODIFY con 117 adultos con dolor neuropático, disminuyó la Gb3 plasmática pero no mejoró el dolor frente a placebo a los seis meses; su posible efecto renal requiere más estudio.
Fuente: Nordbeck P, et al. Nat Commun. 2026;17(1):1534. PMID: 41519901. Deegan PB, et al. Mol Genet Metab. 2023;138(2):106963. PMID: 36481125.Actualización DermRXLa terapia génica ya tiene datos clínicos a cinco años
La obra la describía como en desarrollo. En el ensayo canadiense FACTs, cinco varones con Fabry clásica recibieron progenitores hematopoyéticos CD34+ autólogos transducidos con un lentivirus que expresa α-galactosidasa A, tras acondicionamiento con melfalán a dosis reducidas. La actividad enzimática circulante persistió más de cinco años con injerto policlonal, la lyso-Gb3 plasmática bajó en cuatro de los cinco, los síntomas renales se estabilizaron y, aunque los cinco cumplieron criterios para suspender la terapia enzimática quincenal, solo tres la dejaron. Es una prueba de concepto que exige ensayos mayores antes de cualquier uso asistencial.
Fuente: Khan A, et al. Clin Transl Med. 2025;15(1):e70073. PMID: 39794302.Actualización DermRXConsensos posteriores: tratar antes del daño, biomarcadores con prudencia y mujeres individualizadas
Frente a la recomendación de la obra de tratar a los varones sintomáticos y a las mujeres ante el primer signo de disfunción orgánica, un consenso internacional de 2022 separa fenotipo clásico y de inicio tardío y propone objetivos terapéuticos por órgano, con identificación y tratamiento antes de una afectación significativa. Otro consenso de 2023 advierte que es difícil demostrar que los biomarcadores predigan eventos clínicos. Un grupo europeo de 2025 subraya la heterogeneidad femenina y considera que iniciar pronto el tratamiento específico en mujeres de alto riesgo podría mejorar el pronóstico.
Fuente: Germain DP, et al. Mol Genet Metab. 2022;137(1-2):49-61. PMID: 35926321. Burlina A, et al. Mol Genet Metab. 2023;139(2):107585. PMID: 37207471. Brand E, et al. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):7. PMID: 39773286.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Mehta y Orteu. Capítulo 127, «Enfermedad de Fabry». En: Kang S, Amagai M, Bruckner AL, Enk AH, Margolis DJ, McMichael AJ, Orringer JS, editores. Fitzpatrick’s Dermatology. 9.ª ed. Nueva York: McGraw-Hill Education; 2019. Consultado en su edición en español (Dermatología de Fitzpatrick, 9e).
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Wallace EL, Goker-Alpan O, Wilcox WR, et al. Head-to-head trial of pegunigalsidase alfa versus agalsidase beta in patients with Fabry disease and deteriorating renal function: results from the 2-year randomised phase III BALANCE study. J Med Genet. 2024;61(6):520-530. PMID: 37940383.
- Gómez-Cerezo JF, Fernández-Martín J, Barba-Romero MÁ, et al. Current status of the immunogenicity of enzyme replacement therapy in Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):253. PMID: 40420145.
- Lenders M, Brand E. Assessment and impact of dose escalation on anti-drug antibodies in Fabry disease. Front Immunol. 2022;13:1024963. PMID: 36569886.
- Bichet DG, Hopkin RJ, Aguiar P, et al. Consensus recommendations for the treatment and management of patients with Fabry disease on migalastat: a modified Delphi study. Front Med (Lausanne). 2023;10:1220637. PMID: 37727761.
- Nordbeck P, Goker-Alpan O, Bernat JA, et al. Lucerastat, an oral therapy for Fabry disease: results from a pivotal randomized phase 3 study and its open-label extension. Nat Commun. 2026;17(1):1534. PMID: 41519901.
- Deegan PB, Goker-Alpan O, Geberhiwot T, et al. Venglustat, an orally administered glucosylceramide synthase inhibitor: assessment over 3 years in adult males with classic Fabry disease in an open-label phase 2 study and its extension study. Mol Genet Metab. 2023;138(2):106963. PMID: 36481125.
- Khan A, Barber DL, McKillop WM, et al. Lentivirus-mediated gene therapy for Fabry disease: 5-year end-of-study results from the Canadian FACTs trial. Clin Transl Med. 2025;15(1):e70073. PMID: 39794302.
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