Enfermedad de Fabry: del angioqueratoma en «bañador» al estudio familiar, con la chaperona oral y las nuevas enzimas
Sobre la ficha «Fabry Disease» (capítulo 11, Disorders of Metabolism) · Joel L. Spitz, 2004
Un varón joven con pápulas rojo oscuro entre el ombligo y las rodillas, que apenas suda y recuerda un dolor quemante en manos y pies desde niño, tiene una enfermedad tratable que termina en diálisis, miocardiopatía o ictus si nadie la nombra. Esta lectura explica cómo reconocer el angioqueratoma que importa, por qué en la mujer la enzima no basta y hay que estudiar el gen GLA, qué pedir antes de derivar y qué han cambiado la chaperona oral y las nuevas enzimas.
Obra de referencia: Joel L. Spitz, Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders, 2.ª ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 2004). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 12 min de lectura.
En 20 segundos
- La enfermedad de Fabry es una enfermedad lisosomal ligada al X: las variantes de GLA dejan sin actividad a la alfa-galactosidasa A y la globotriaosilceramida (Gb3) se acumula en endotelio, podocitos, miocardio y neuronas de fibra fina.
- El dermatólogo suele ser el primero en verla: angioqueratomas agrupados entre el ombligo y las rodillas, en genitales, ombligo y labios, con hipohidrosis y dolor quemante acral que empezó en la infancia.
- En el varón basta una actividad enzimática muy baja; en la mujer la enzima puede ser normal y el diagnóstico exige estudio genético. La mayoría de las heterocigotas desarrolla enfermedad.
- Las formas de inicio tardío, sobre todo cardiacas, cursan sin signos cutáneos y son mucho más frecuentes que la forma clásica.
- El tratamiento específico es la sustitución enzimática (agalsidasa alfa o beta, pegunigalsidasa alfa) o el migalastat oral si la variante es susceptible, y cada caso índice obliga a un cribado familiar en cascada.
Claves de la lectura
Una lipidosis del endotelio que asoma en la piel
La alfa-galactosidasa A degrada la globotriaosilceramida (Gb3) en el lisosoma. Sin ella, el lípido y su derivado desacilado, la liso-Gb3, se acumulan sobre todo en el endotelio, el músculo liso vascular, los podocitos, los miocardiocitos y las neuronas de los ganglios raquídeos. La piel muestra ese daño vascular antes que el riñón o el corazón: el angioqueratoma es una ectasia de los capilares de la dermis papilar con hiperqueratosis variable, y la microscopía electrónica revela inclusiones lamelares en las células endoteliales.
El angioqueratoma que obliga a preguntar
Son pápulas puntiformes, de pocos milímetros, rojo oscuro o violáceas, que no blanquean del todo y se agrupan de forma simétrica entre el ombligo y las rodillas: nalgas, ingles, genitales, cara interna de los muslos y región periumbilical. También asientan en labios y mucosa oral. Aparecen al final de la infancia y aumentan con los años. En el registro europeo FOS, con 714 pacientes, los presentaban el 66 % de los varones y el 36 % de las mujeres. Un angioqueratoma solitario o limitado al escroto de un adulto mayor rara vez es Fabry; los múltiples, de inicio precoz y fuera del área genital, obligan a estudiarlo.
Calor, sudor y dolor: la historia que nadie relaciona
La neuropatía de fibra fina explica dos quejas que empiezan en la edad escolar y que casi nunca se cuentan al dermatólogo si no las pregunta: crisis de dolor quemante en manos y pies desencadenadas por fiebre, ejercicio o cambios de temperatura, y una sudoración escasa o ausente con mala tolerancia al calor. En el registro FOS la hipohidrosis afectaba al 53 % de los varones y al 28 % de las mujeres. La fiebre recurrente sin foco y las molestias digestivas completan un cuadro infantil que pasa años etiquetado de dolores de crecimiento, fiebre reumática o trastorno funcional.
Telangiectasias, linfedema y otros signos discretos
Además de angioqueratomas, el registro FOS recogió telangiectasias en el 23 % de los varones y el 9 % de las mujeres, y linfedema de miembros inferiores en el 16 % y el 6 %, respectivamente. Se describen también puntos rubí muy numerosos, vello corporal escaso y unos rasgos faciales toscos de aspecto seudoacromegálico. El mismo estudio mostró que la presencia de lesiones vasculares cutáneas se asocia a mayor gravedad sistémica (dolor, nefropatía, cardiopatía e ictus precoz), de modo que la exploración de la piel orienta también el pronóstico.
La mujer heterocigota no es una simple portadora
La inactivación aleatoria del cromosoma X produce un mosaico de células con y sin enzima, y el resultado va desde la ausencia de síntomas hasta una enfermedad tan grave como la del varón, por lo general más tardía. En el Fabry Registry, el 69,4 % de 1.077 mujeres tenía signos o síntomas, con una mediana de inicio a los 13 años y de diagnóstico a los 31, y el 20 % había sufrido un evento renal, cardiaco o cerebrovascular mayor. En una cohorte española de 97 mujeres, el 70,4 % tenía afectación de un órgano mayor y solo el 34 % recibía tratamiento específico.
Forma clásica y formas de inicio tardío
La actividad enzimática residual marca el fenotipo. Sin actividad, el varón desarrolla la forma clásica: dolor, hipohidrosis y angioqueratomas en la infancia, y daño renal, cardiaco y cerebrovascular en la edad adulta. Con actividad residual aparecen formas tardías, a menudo limitadas al corazón y sin signos cutáneos. Son mucho más frecuentes: el cribado de 37.104 recién nacidos varones italianos encontró un déficit enzimático en 1 de cada 3.100, con once variantes de inicio tardío por cada una clásica. El dermatólogo diagnostica casi solo la forma clásica, la que más gana con un tratamiento temprano.
Enzima en el varón, gen en la mujer, liso-Gb3 en ambos
En el varón, una actividad de alfa-galactosidasa A muy reducida en leucocitos o en gota de sangre seca confirma el diagnóstico, y el estudio de GLA identifica la variante para el cribado familiar y para saber si es susceptible a migalastat. En la mujer la actividad puede caer en el intervalo normal, por lo que la secuenciación es imprescindible. La liso-Gb3 plasmática está elevada en todos los pacientes con fenotipo clásico, pero en mujeres con formas no clásicas se solapa con los controles: un valor alto apoya la enfermedad y uno normal no la descarta.
Un caso índice es una familia entera
La herencia ligada al X permite predecir quién está en riesgo: todas las hijas de un varón afecto heredan la variante y ninguno de sus hijos varones; cada hijo o hija de una mujer heterocigota tiene un 50 % de probabilidad. Las variantes de novo son poco frecuentes, de manera que detrás de cada diagnóstico suele haber varios familiares sin estudiar, algunos con insuficiencia renal, hipertrofia ventricular o ictus «sin causa». Dibujar el árbol y poner en marcha el estudio en cascada forma parte de la consulta que hace el diagnóstico, no de una derivación posterior.
La enfermedad, lo que hay que evaluar y cómo se trata
Primero los tres escenarios clínicos; después la evaluación por órganos que sigue al diagnóstico y, por último, el tratamiento por escalones.
Los tres escenarios de la enfermedad de Fabry
Forma clásica en el varón
GLA (Xq22.1) · ligada al X- Inicio
- Edad escolar, con dolor acral, intolerancia al calor y molestias digestivas; los angioqueratomas se hacen evidentes al final de la infancia o en la adolescencia.
- Piel
- Angioqueratomas en la zona del «bañador», ombligo, genitales y mucosa oral; hipohidrosis o anhidrosis; telangiectasias; linfedema de piernas en el adulto.
- Ojo
- Córnea verticilada: opacidades en remolino del epitelio corneal, visibles con lámpara de hendidura y sin repercusión visual; tortuosidad de vasos conjuntivales y retinianos.
- Órganos diana
- Albuminuria y enfermedad renal crónica progresiva, miocardiopatía hipertrófica con arritmias y trastornos de conducción, ictus en adultos jóvenes, hipoacusia y acúfenos.
- Diagnóstico
- Actividad de alfa-galactosidasa A ausente o muy baja, estudio de GLA y liso-Gb3 plasmática muy elevada.
- Pronóstico
- Sin tratamiento, la esperanza de vida se acorta en torno a 20 años en el varón y 10 en la mujer por insuficiencia renal, cardiopatía e ictus.
Mujer heterocigota
GLA · inactivación variable del cromosoma X- Clínica
- Desde asintomática hasta una forma completa; inicio más tardío y curso más lento que en el varón, con predominio de la afectación cardiaca.
- Piel
- Angioqueratomas escasos y de distribución atípica, a veces solo en tronco o mucosa oral; la hipohidrosis es menos frecuente.
- Diagnóstico
- Secuenciación de GLA o búsqueda dirigida de la variante familiar. Una actividad enzimática normal no excluye la enfermedad.
- Conducta
- Misma evaluación por órganos y mismo seguimiento que el varón; tratamiento específico cuando hay signos de afectación renal, cardiaca o cerebral.
Formas de inicio tardío
Variantes con actividad enzimática residual- Quién
- Adultos de ambos sexos con variantes como p.Asn215Ser o la variante de corte y empalme IVS4+919G>A, muy frecuente en Taiwán.
- Piel
- Por lo general sin angioqueratomas, sin dolor acral y con sudoración normal.
- Órgano diana
- Hipertrofia ventricular izquierda de causa no aclarada; con menor frecuencia, nefropatía proteinúrica o ictus.
- Diagnóstico
- Suele llegar desde cardiología o nefrología. Obliga a distinguir las variantes patogénicas de las de significado incierto antes de etiquetar a toda una familia.
Qué evaluar tras el diagnóstico
Piel y sudor
En la primera visita- Hallazgo
- Extensión de los angioqueratomas, sangrado por roce, hipohidrosis con intolerancia al calor, edema de miembros inferiores.
- Conducta
- Fotografía clínica de referencia, consejos frente al calor (hidratación, ambientes frescos, ejercicio adaptado) y oferta de tratamiento físico de las lesiones que sangran o molestan.
Riñón
Analítica basal y periódica- Hallazgo
- La albuminuria es el primer signo; la caída del filtrado llega después y progresa hasta la enfermedad renal terminal.
- Conducta
- Creatinina con filtrado estimado y cociente albúmina/creatinina en orina; derivación a nefrología y bloqueo del sistema renina-angiotensina si hay albuminuria.
Corazón
Electrocardiograma y ecocardiograma- Hallazgo
- Hipertrofia ventricular izquierda, alteraciones de la conducción, arritmias y, en fases avanzadas, fibrosis miocárdica.
- Conducta
- Valoración cardiológica al diagnóstico y de forma periódica, con Holter y resonancia cardiaca según los hallazgos.
Sistema nervioso y oído
Anamnesis dirigida- Hallazgo
- Dolor neuropático crónico con crisis, ictus o accidente isquémico transitorio precoz, hipoacusia neurosensorial y acúfenos.
- Conducta
- Analgesia específica del dolor neuropático y evitación de desencadenantes; resonancia cerebral y audiometría en el adulto. El dolor es por sí mismo una indicación para plantear el tratamiento específico.
Ojo
Lámpara de hendidura- Hallazgo
- Córnea verticilada en la mayoría de los varones con forma clásica y en muchas mujeres; el mismo patrón lo producen la amiodarona y la cloroquina.
- Conducta
- Exploración sencilla que apoya el diagnóstico en un familiar todavía sin estudio genético.
Familia
Árbol de tres generaciones- Hallazgo
- Familiares con diálisis o trasplante renal, «corazón grande», marcapasos o ictus a edad temprana.
- Conducta
- Consejo genético y estudio en cascada, empezando por la madre, los hermanos y las hijas del caso índice.
Tratamiento por escalones
Sustitución enzimática
Intravenosa, de por vida- Opciones
- Agalsidasa alfa 0,2 mg/kg, agalsidasa beta 1 mg/kg o pegunigalsidasa alfa 1 mg/kg, cada dos semanas. En la Unión Europea, la pegunigalsidasa alfa dispone desde marzo de 2026 de una pauta de 2 mg/kg cada cuatro semanas para adultos estables con una enzima previa.
- Cuándo
- Varón con forma clásica: en cuanto hay signos de afectación de órgano y, según el consenso europeo, valorable a partir de los 16 años aunque no los haya. En la infancia, ante dolor neuropático, albuminuria o afectación digestiva o cardiaca, y en el niño varón asintomático a partir de los 7 años. Mujeres y formas tardías: cuando aparecen signos precoces de daño renal, cardiaco o cerebral.
- Límites
- Reacciones a la infusión y anticuerpos neutralizantes, sobre todo en varones sin actividad enzimática. No hace desaparecer los angioqueratomas.
Migalastat
Oral, 123 mg en días alternos- Para quién
- Pacientes de 12 años o más con una variante de GLA susceptible según el listado de la ficha técnica. Estabiliza la enzima mal plegada y facilita su llegada al lisosoma.
- Cómo
- En ayunas, sin alimentos desde dos horas antes hasta dos horas después de la toma. Es una alternativa a la enzima, no un complemento.
Tratamiento de soporte
Siempre, con o sin terapia específica- Dolor
- Analgesia del dolor neuropático crónico y de las crisis, con cambios de estilo de vida para evitar calor, fiebre y esfuerzo intenso.
- Órganos
- Nefroprotección con inhibidores del sistema renina-angiotensina, control de los factores de riesgo vascular, antiarrítmicos o dispositivos cuando se precisan, diálisis y trasplante renal.
Angioqueratomas
Tratamiento físico a demanda- Opciones
- Láser de Nd:YAG de 532 nm de pulso variable, láser de colorante pulsado y luz pulsada intensa, en varias sesiones.
- Expectativas
- Se tratan las lesiones que sangran, molestan o preocupan. La aparición de lesiones nuevas es la norma, porque el depósito continúa.
En investigación
Ensayos y solicitudes en curso- Reducción de sustrato
- Venglustat, evaluado en un estudio abierto de fase II con 11 varones con forma clásica seguidos hasta tres años, y lucerastat, que en el ensayo de fase III MODIFY no mejoró el dolor neuropático frente a placebo pese a reducir el Gb3 plasmático.
- Terapia génica
- Lentivirus sobre progenitores hematopoyéticos autólogos en cinco varones seguidos cinco años, tres de los cuales dejaron la enzima, y vectores adenoasociados de expresión hepática, uno de ellos con la solicitud de autorización iniciada ante la FDA en 2026.
Lo que se parece y lo que no
Cinco comparaciones para no pasar por alto la enfermedad ni atribuirle cualquier angioqueratoma.
Angioqueratoma de Fabry frente a angioqueratoma de Fordyce
- Edad
- Fabry: desde la infancia o la adolescencia. Fordyce: adulto de edad media o avanzada.
- Localización
- Fabry: nalgas, ingles, muslos, ombligo, tronco bajo y mucosas, además de genitales. Fordyce: limitado a escroto o vulva.
- Acompañantes
- Fabry: hipohidrosis, dolor acral, proteinuria y antecedentes familiares. Fordyce: ninguno.
- Conducta
- Ante un varón con angioqueratomas genitales y cardiopatía, nefropatía o ictus sin causa, pedir la enzima aunque la distribución parezca banal: se han descrito formas tardías con lesiones solo escrotales.
Fabry frente a otras causas de angioqueratoma corporal difuso
- Entidades
- Fucosidosis, déficit de alfa-N-acetilgalactosaminidasa (enfermedad de Kanzaki), beta-manosidosis, aspartilglucosaminuria, galactosialidosis y gangliosidosis GM1; de forma excepcional, déficit de esfingomielinasa ácida.
- Qué las separa
- Herencia autosómica recesiva, discapacidad intelectual o deterioro neurológico, facies tosca y disostosis. En la fucosidosis, el angioqueratoma corporal difuso aparece en cerca de la mitad de los pacientes.
- Forma idiopática
- Existen casos con todas las enzimas normales y sin enfermedad sistémica.
- Conducta
- Si la alfa-galactosidasa A y GLA son normales, solicitar un estudio de enzimas lisosomales o un panel de genes de enfermedades de depósito.
Angioqueratomas frente a puntos rubí y telangiectasia hemorrágica hereditaria
- Lesión
- Angioqueratoma: pápula oscura, algo queratósica, con lagunas en la dermatoscopia. Punto rubí: pápula rojo brillante y lisa. Telangiectasia hemorrágica hereditaria: máculas y pápulas rojas que blanquean, en labios, lengua, dedos y cara.
- Historia
- Epistaxis de repetición y sangrado familiar en la telangiectasia hemorrágica hereditaria; dolor acral e hipohidrosis en Fabry.
- Conducta
- Dermatoscopia y anamnesis dirigida antes de pedir pruebas. Los puntos rubí muy numerosos en un adulto con cardiopatía no filiada justifican descartar Fabry.
Dolor acral de Fabry frente a eritromelalgia
- Qué se ve
- Eritromelalgia: enrojecimiento y calor visibles durante la crisis, con alivio al enfriar. Fabry: dolor quemante sin cambios cutáneos.
- Desencadenantes
- Calor y ejercicio en ambas; en Fabry, también fiebre y estrés.
- Datos que deciden
- Hipohidrosis, angioqueratomas, proteinuria y herencia ligada al X orientan a Fabry; la eritromelalgia primaria es autosómica dominante, por variantes de SCN9A.
- Conducta
- En un niño o adolescente varón con dolor acral crónico sin signos inflamatorios, solicitar la actividad de alfa-galactosidasa A.
Hipohidrosis de Fabry frente a displasia ectodérmica hipohidrótica
- Inicio
- Displasia ectodérmica: desde el nacimiento, con hipertermia del lactante. Fabry: en la edad escolar.
- Signos
- Pelo ralo, dientes cónicos o ausentes y facies característica en la displasia ectodérmica; pelo y dientes normales en Fabry.
- Herencia
- Ambas pueden ser ligadas al X, de modo que el árbol familiar no las distingue por sí solo.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios construidos al integrar la lectura con guías, consensos y fichas técnicas vigentes. No sustituyen al juicio clínico ni a la valoración en una unidad de referencia.
Si un varón de 19 años consulta por «puntos rojos» en escroto, nalgas y alrededor del ombligo y, al preguntarle, reconoce que nunca suda y que de niño le ardían los pies con la fiebre
Sospecharía una forma clásica de enfermedad de Fabry. Pediría actividad de alfa-galactosidasa A, estudio de GLA, creatinina con filtrado estimado y cociente albúmina/creatinina en orina, y lo derivaría a la unidad de enfermedades minoritarias con el árbol familiar ya dibujado.
Si una mujer de 34 años, hermana de un paciente con Fabry, tiene tres angioqueratomas en el tronco y una actividad enzimática «normal»
No descartaría la enfermedad por la enzima. Solicitaría la búsqueda dirigida de la variante familiar en GLA y, si se confirma, la misma evaluación renal, cardiaca y neurológica que a su hermano.
Si un hombre de 68 años acude por angioqueratomas limitados al escroto, sin otros signos cutáneos
Los consideraría angioqueratomas de Fordyce, pero preguntaría por hipertrofia ventricular, marcapasos, proteinuria o ictus, propios y familiares. Si apareciera cualquiera de ellos, pediría la actividad enzimática antes de dar el alta.
Si un niño de 9 años, hijo de una mujer con Fabry confirmado, tiene crisis de dolor en manos y pies con el ejercicio y ningún angioqueratoma
No esperaría a que apareciera la piel. Pediría enzima y estudio de la variante materna y lo remitiría a pediatría metabólica: el dolor neuropático es por sí solo un motivo para plantear el tratamiento específico en la infancia.
Si un paciente con Fabry en tratamiento enzimático quiere eliminar los angioqueratomas genitales porque sangran con el roce
Le explicaría que la enzima no los hace desaparecer y le ofrecería láser vascular o luz pulsada intensa por sesiones, avisando de que con el tiempo aparecerán lesiones nuevas.
Si un adulto con angioqueratomas difusos y cierta discapacidad intelectual tiene actividad de alfa-galactosidasa A y gen GLA normales
Ampliaría el estudio a otras enfermedades lisosomales (alfa-fucosidasa, alfa-N-acetilgalactosaminidasa, beta-manosidasa, aspartilglucosaminidasa) o pediría un panel genético de enfermedades de depósito, y lo derivaría a genética clínica.
Si cardiología remite a un hombre de 52 años con hipertrofia ventricular y una variante de significado incierto en GLA para saber si tiene signos cutáneos
Exploraría de forma dirigida la zona del «bañador», el ombligo y la mucosa oral, y preguntaría por sudoración y dolor acral en la infancia. Informaría de la ausencia o presencia de angioqueratomas y recomendaría completar con liso-Gb3 y lámpara de hendidura antes de aceptar el diagnóstico.
Perlas de examen y de consulta
◆El ombligo, los labios y el pliegue interglúteo
Son zonas donde los angioqueratomas pasan inadvertidos y que conviene explorar de forma expresa cuando un paciente consulta por lesiones genitales. Unas pocas pápulas periumbilicales en un varón joven tienen más valor diagnóstico que muchas en el escroto de un anciano.
◆La dermatoscopia sin velo
En los angioqueratomas de Fabry predominan las lagunas rojas u oscuras y los vasos puntiformes; el velo blanquecino típico del angioqueratoma solitario solo se observó en una de cada cuatro imágenes de una serie de 136. Su ausencia no debe restar valor a la sospecha.
◆El escolar que evita la educación física
Un niño que rehúye el ejercicio porque «se pone rojo, no suda y le arden las manos» describe a la vez la hipohidrosis y la neuropatía. Preguntar por el sudor a cualquier niño con dolor acral lleva diez segundos.
◆Padre afecto, hijas seguras
Como el varón transmite su único cromosoma X a todas sus hijas, estas son heterocigotas obligadas: no necesitan una prueba para saberlo, sino una evaluación clínica. Sus hijos varones, en cambio, no pueden heredar la variante.
◆Gota seca: útil en él, engañosa en ella
La actividad enzimática en gota de sangre seca es un buen primer paso en el varón. En la mujer genera falsas tranquilidades: pedir directamente el gen evita una segunda extracción y un diagnóstico perdido.
◆Variantes que no son enfermedad
Algunos cambios de GLA frecuentes en los informes, como p.Asp313Tyr, se consideran polimorfismos, y otros, como p.Ala143Thr o p.Arg118Cys, siguen en discusión. La ausencia de angioqueratomas, de córnea verticilada y de liso-Gb3 elevada ayuda a no etiquetar ni tratar de más.
◆Cuando la enzima pierde efecto
Cerca del 40 % de los varones tratados con agalsidasa alfa o beta desarrolla anticuerpos neutralizantes, que tienden a persistir durante años. Un repunte del dolor o de la liso-Gb3 en un paciente cumplidor justifica solicitarlos y replantear el fármaco con la unidad de referencia.
◆El edema de piernas que no es venoso
Un edema de miembros inferiores en un varón de 30 o 40 años con función cardiaca y renal conservadas puede ser un linfedema por Fabry. Se trata con compresión, y su aparición es un motivo más para revisar el resto de órganos.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la obra (2004) y octubre de 2026.
Actualización DermRXDe la primera enzima a cuatro fármacos
La obra recogía como novedad la sustitución enzimática, respaldada por dos ensayos de 2001: en el de agalsidasa beta, 20 de 29 pacientes tratados quedaron sin depósitos endoteliales renales a las 20 semanas, frente a ninguno con placebo. Hoy se suma la pegunigalsidasa alfa, una enzima pegilada autorizada en la Unión Europea en mayo de 2023, no inferior a la agalsidasa beta en la pendiente del filtrado a dos años y con menos reacciones a la infusión. La Comisión Europea aprobó en marzo de 2026 su pauta cada cuatro semanas para adultos estables.
Fuente: Eng CM, et al. N Engl J Med. 2001;345(1):9-16. PMID: 11439963. Schiffmann R, et al. JAMA. 2001;285(21):2743-9. PMID: 11386930. Wallace EL, et al. J Med Genet. 2024;61(6):520-530. PMID: 37940383. Holida M, et al. J Inherit Metab Dis. 2025;48(1):e12795. PMID: 39381863. Agencia Europea de Medicamentos. Elfabrio (pegunigalsidasa alfa): informe público europeo de evaluación. EMA.Actualización DermRXUna chaperona oral para variantes susceptibles
El migalastat se autorizó en la Unión Europea en 2016 y hoy está indicado a partir de los 12 años en pacientes con variantes susceptibles. En el ensayo frente a placebo, con 67 pacientes, el criterio principal no se alcanzó en el conjunto, pero en los 50 con variantes susceptibles el filtrado se mantuvo estable y la masa ventricular disminuyó; frente a la enzima, en 57 adultos, la función renal evolucionó de forma similar. Un registro de práctica real con 125 pacientes y 3,9 años de exposición media comunicó un 80 % de pacientes sin eventos clínicos.
Fuente: Germain DP, et al. N Engl J Med. 2016;375(6):545-55. PMID: 27509102. Hughes DA, et al. J Med Genet. 2017;54(4):288-296. PMID: 27834756. Hughes DA, et al. J Inherit Metab Dis. 2025;48(1):e12771. PMID: 39031114. Agencia Europea de Medicamentos. Galafold (migalastat): informe público europeo de evaluación. EMA.Actualización DermRXLa mujer deja de ser «portadora»
La obra hablaba de heterocigotas con expresión muy variable. Los registros han cuantificado el problema: siete de cada diez mujeres con una variante de GLA tienen manifestaciones y una de cada cinco sufre un evento mayor, a una mediana de 46 años. En España, un estudio de 12 hospitales encontró afectación de órgano mayor en el 70,4 % y tratamiento específico en un tercio, con mujeres sin tratar pese a tener daño cardiaco, renal o cerebrovascular.
Fuente: Wilcox WR, et al. Mol Genet Metab. 2007;93(2):112-28. PMID: 18037317. Sánchez R, et al. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):8. PMID: 36624527.Actualización DermRXLas formas tardías multiplican la prevalencia
Frente a la cifra de 1 por 40.000 varones de la obra, los programas piloto de cribado neonatal hallaron déficit enzimático en 1 de cada 3.100 varones en Italia y en torno a 1 de cada 1.250 en Taiwán, casi siempre por variantes de inicio tardío. En Galicia, el cribado de 14.600 recién nacidos detectó un caso clásico y diez variantes de significado incierto, y un estudio de 29 hospitales españoles encontró Fabry en el 0,33 % de 898 pacientes con hipertrofia ventricular y enfermedad renal crónica.
Fuente: Spada M, et al. Am J Hum Genet. 2006;79(1):31-40. PMID: 16773563. Hwu WL, et al. Hum Mutat. 2009;30(10):1397-405. PMID: 19621417. Colon C, et al. Eur J Pediatr. 2017;176(8):1075-1081. PMID: 28646478. García Sebastián C, et al. Med Clin (Barc). 2024;163(10):503-508. PMID: 39198113.Actualización DermRXLiso-Gb3 y consensos de inicio de tratamiento
La liso-Gb3 plasmática, que no existía como prueba en 2004, se ha incorporado al diagnóstico y al seguimiento, con la limitación de su solapamiento con los controles en mujeres con formas no clásicas. El grupo de trabajo europeo fijó en 2015 los criterios de inicio y retirada de la enzima, y los consensos posteriores para adultos, para pacientes pediátricos y para la forma clásica insisten en individualizar los objetivos por órgano y en tratar antes del daño irreversible.
Fuente: Smid BE, et al. J Med Genet. 2015;52(4):262-8. PMID: 25596309. Biegstraaten M, et al. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36. PMID: 25885911. Ortiz A, et al. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427. PMID: 29530533. Germain DP, et al. Clin Genet. 2019;96(2):107-117. PMID: 30941742. Germain DP, et al. Mol Genet Metab. 2022;137(1-2):49-61. PMID: 35926321.Actualización DermRXLa piel, medida en miles de pacientes
Una revisión sistemática de 2025 reunió 23 estudios y 10.757 pacientes: alteraciones de la sudoración en el 57,6 %, angioqueratomas en el 51,5 % y linfedema en el 16,5 % en el mayor de los estudios. También concluyó que la sustitución enzimática, en general, no reduce las manifestaciones cutáneas. El cribado dirigido tiene rendimiento: en una serie japonesa de 17 pacientes con hipohidrosis generalizada se diagnosticó un caso, que condujo a otros cuatro en su familia.
Fuente: Al-Chaer RN, et al. J Dermatol. 2025;52(4):571-582. PMID: 40052625. Orteu CH, et al. Br J Dermatol. 2007;157(2):331-7. PMID: 17573884. Nagai-Sangawa M, et al. J Dermatol. 2022;49(2):308-312. PMID: 34796992.Actualización DermRXReducción de sustrato y terapia génica: resultados dispares
El lucerastat no mejoró el dolor neuropático en el ensayo de fase III MODIFY (80 pacientes con el fármaco y 37 con placebo), aunque redujo el Gb3 plasmático. El venglustat se ha evaluado hasta tres años en 11 varones con forma clásica. La terapia génica con lentivirus sobre progenitores hematopoyéticos mantuvo la actividad enzimática cinco años en cinco varones. El vector adenoasociado isaralgagén civaparvovec completó su estudio de fase I/II e inició en 2026 la solicitud de autorización ante la FDA; conviene comprobar su estado regulatorio antes de informar al paciente.
Fuente: Nordbeck P, et al. Nat Commun. 2026;17(1):1534. PMID: 41519901. Deegan PB, et al. Mol Genet Metab. 2023;138(2):106963. PMID: 36481125. Khan A, et al. Clin Transl Med. 2025;15(1):e70073. PMID: 39794302. ClinicalTrials.gov, NCT04046224 (estudio STAAR). Registro del ensayo.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Joel L. Spitz. Fabry Disease (capítulo 11, Disorders of Metabolism; perlas clínicas de Kurt Hirschhorn y Judith Willner). En: Spitz JL. Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders. 2.ª ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
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