Síndromes autoinflamatorios con clínica cutánea: gen, vía inflamatoria y tratamiento dirigido
Sobre «Autoinflammatory syndromes with skin involvement» · Sailesh Konda, MD, and Sasank Konda, BA · Dermatology World: Directions in Residency, otoño de 2014
Ordena los síndromes autoinflamatorios por la vía que activan (IL-1, IL-36, interferón) para reconocer la piel que los delata y elegir el bloqueo dirigido correcto. Incluye VEXAS y las dianas nuevas.
Obra de referencia: columna «Boards’ Fodder» de Dermatology World: Directions in Residency (American Academy of Dermatology). Síntesis editorial DermRX actualizada a septiembre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 10 min de lectura.
En 20 segundos
- Agrúpalos por vía: inflamasoma/IL-1 (FMF, CAPS, TRAPS, HIDS, DIRA, PAPA), IL-36 (DITRA/pustulosis), NF-κB (CAMPS) e interferón tipo I (CANDLE, SAVI).
- La piel orienta: urticaria al frío (CAPS), erisipeloide (FMF), pústulas neonatales (DIRA), pustulosis generalizada (DITRA), pioderma más acné (PAPA/PASH).
- El tratamiento sigue a la vía: bloqueo de IL-1 (anakinra, canakinumab) en las IL-1, spesolimab en pustulosis generalizada y JAK en las interferonopatías.
- VEXAS (mutación somática de UBA1, descrito en 2020) es un autoinflamatorio del varón mayor con dermatosis neutrofílica y citopenias; no es hereditario.
- Rilonacept nunca llegó a comercializarse en la UE y su autorización se retiró; en España el bloqueo de IL-1 se apoya en anakinra y canakinumab.
Claves de la lectura
Pensar por vía inflamatoria, no por lista de siglas
Los autoinflamatorios se entienden mejor agrupados por el eje que desregulan: exceso de IL-1 por activación del inflamasoma, exceso de señalización IL-36, activación de NF-κB o interferonopatías tipo I. La vía predice la piel y, sobre todo, el fármaco que funciona.
Criopirinopatías (CAPS): un espectro, una diana
FCAS, síndrome de Muckle-Wells y CINCA/NOMID forman un continuo por mutaciones en NLRP3 con exceso de IL-1β. Comparten urticaria (o pápulas inducidas por frío), fiebre e inflamación sistémica, con gravedad creciente hasta afectación neurológica y sordera. Responden al bloqueo de IL-1.
Fiebre mediterránea familiar (FMF): la más frecuente
Mutaciones en MEFV (pirina), autosómica recesiva, con fiebre recurrente, serositis y lesiones erisipeloides en extremidades distales. La colchicina previene brotes y, sobre todo, la amiloidosis AA; los casos resistentes o intolerantes se benefician del bloqueo de IL-1.
Pustulosis y vía IL-36: DITRA
El déficit de antagonista del receptor de IL-36 (mutaciones en IL36RN) causa psoriasis pustulosa generalizada. Reconocer este eje ha cambiado el tratamiento: el spesolimab, anti-IL-36R, resuelve los brotes agudos y previene recaídas, un abordaje dirigido que no existía en el original.
Interferonopatías tipo I: CANDLE y SAVI
CANDLE (proteasoma, PSMB8) y SAVI (ganancia de función de STING) cursan con paniculitis, lesiones violáceas acras, lipodistrofia y vasculopatía pulmonar. Su exceso de interferón tipo I las hace candidatas al bloqueo de JAK, no al bloqueo de IL-1.
PAPA, PASH y el eje del acné-pioderma
PAPA (PSTPIP1) combina artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné; PASH añade hidradenitis supurativa. Son dermatosis neutrofílicas sindrómicas donde el bloqueo de IL-1 y de TNF, y el manejo del acné/hidradenitis, se combinan según el componente dominante.
VEXAS: el autoinflamatorio adquirido del adulto
Descrito en 2020, se debe a mutaciones somáticas de UBA1 en la línea mieloide. Afecta a varones mayores con dermatosis neutrofílica (tipo Sweet), condritis, citopenias y vacuolas en precursores medulares. No es hereditario y solapa hematología y dermatología; obliga a estudio medular.
El tratamiento ya es dirigido y regulado
El bloqueo de IL-1 (anakinra, canakinumab) tiene indicación en CAPS, TRAPS, HIDS/MKD y FMF; el spesolimab tiene autorización europea en psoriasis pustulosa generalizada; y los inhibidores de JAK se usan en interferonopatías, aún fuera de ficha técnica en su mayoría.
Síndrome a síndrome, agrupado por vía inflamatoria
Cada ficha enlaza gen y vía con la piel que lo delata y el bloqueo dirigido que le corresponde.
Exceso de IL-1 por inflamasoma (fiebres periódicas clásicas)
Fiebre mediterránea familiar (FMF)
MEFV (pirina), AR; erisipeloide distal- Piel
- Lesiones erisipeloides en tobillo/pie; a veces púrpura
- Sistémico
- Fiebre, serositis, artritis de grandes articulaciones
- Tratamiento
- Colchicina de base; bloqueo de IL-1 si resistencia
- Clave
- Previene amiloidosis AA; M694V marca gravedad
Criopirinopatías (CAPS)
NLRP3, AD; urticaria no pruriginosa- Espectro
- FCAS (frío) < Muckle-Wells < CINCA/NOMID
- Piel
- Pápulas/placas urticariformes, no verdadera urticaria
- Extra
- Sordera neurosensorial, meningitis aséptica, amiloidosis
- Tratamiento
- Bloqueo de IL-1 (anakinra, canakinumab)
TRAPS
TNFRSF1A, AD; placas migratorias con mialgia- Piel
- Placas edematosas migratorias sobre grupos musculares dolorosos
- Sistémico
- Fiebres prolongadas, edema periorbitario, dolor abdominal
- Tratamiento
- Bloqueo de IL-1; también respuesta a canakinumab
HIDS / déficit de mevalonato cinasa
MVK, AR; exantema y aftas con IgD alta- Piel
- Máculas y pápulas eritematosas, aftas orales/genitales
- Disparadores
- Vacunación, estrés, traumatismo
- Sistémico
- Adenopatías cervicales, dolor abdominal, artralgias
- Tratamiento
- Bloqueo de IL-1; casos leves con AINE
DIRA
IL1RN, AR; pustulosis y osteomielitis neonatal- Piel
- Dermatitis pustulosa neonatal
- Óseo
- Osteomielitis multifocal, ensanchamiento costal
- Tratamiento
- Anakinra (sustituye el antagonista ausente)
Dermatosis neutrofílicas sindrómicas (IL-1 y solapamiento)
PAPA
PSTPIP1, AD; artritis piógena, pioderma, acné- Piel
- Pioderma gangrenoso y acné intenso
- Articular
- Artritis piógena estéril destructiva no axial
- Tratamiento
- Bloqueo de IL-1 y de TNF; manejo del acné
PASH / PAPASH
Pioderma, acné, hidradenitis (± artritis)- Piel
- Pioderma gangrenoso, acné e hidradenitis supurativa
- Tratamiento
- Combinaciones dirigidas según componente dominante
- Nota
- Espectro solapado con PAPA
Majeed / CRMO sindrómica
LPIN2, AR; osteomielitis y pustulosis- Óseo
- Osteomielitis crónica recurrente multifocal
- Piel
- Pustulosis palmoplantar, dermatosis neutrofílica
- Extra
- Anemia diseritropoyética congénita en Majeed
Hiperzincemia/hipercalprotectinemia
PSTPIP1 (E250K); solapa con PAPA- Rasgo
- Inflamación sistémica con zinc y calprotectina muy altos
- Piel
- Puede faltar; fenotipo variable
- Tratamiento
- Bloqueo de IL-1, con respuesta parcial en médula
Vía IL-36 y NF-κB (pustulosis y psoriasis)
DITRA
IL36RN; psoriasis pustulosa generalizada- Piel
- Brotes de psoriasis pustulosa generalizada con fiebre
- Vía
- Déficit del antagonista del receptor de IL-36
- Tratamiento
- Spesolimab (anti-IL-36R) en brote y prevención
CAMPS
CARD14; psoriasis/pitiriasis rubra pilar familiar- Piel
- Psoriasis de inicio precoz, formas tipo PRP
- Vía
- Ganancia de función de CARD14 que activa NF-κB
- Tratamiento
- Dirigido a psoriasis; interés en anti-IL-17/IL-23
Interferonopatías tipo I y autoinflamatorio adquirido
CANDLE / PRAAS
PSMB8 (proteasoma); paniculitis y lipodistrofia- Piel
- Placas anulares violáceas, párpados edematosos, lipodistrofia
- Sistémico
- Fiebre, retraso del crecimiento, calcificaciones ganglios basales
- Tratamiento
- Inhibidores de JAK (baricitinib)
SAVI
STING1 (ganancia de función); vasculopatía acra- Piel
- Lesiones vasculopáticas acras, necrosis, úlceras
- Pulmón
- Enfermedad pulmonar intersticial
- Tratamiento
- Inhibidores de JAK
Síndrome de Schnitzler
Urticaria crónica con gammapatía IgM- Piel
- Urticaria neutrofílica crónica no pruriginosa
- Sistémico
- Fiebre, dolor óseo, gammapatía monoclonal IgM
- Tratamiento
- Bloqueo de IL-1 (respuesta muy marcada)
VEXAS
UBA1 somático; varón mayor, dermatosis neutrofílica- Piel
- Dermatosis neutrofílica tipo Sweet, nódulos, livedo
- Sistémico
- Condritis, citopenias, vacuolas en precursores mieloides
- Clave
- Adquirido (no hereditario); estudio medular obligado
DADA2
ADA2 (CECR1); vasculopatía e ictus precoz- Piel
- Livedo racemosa, panarteritis nodosa cutánea
- Sistémico
- Ictus lacunares de repetición, citopenias
- Tratamiento
- Anti-TNF para prevenir eventos vasculares
Contrastes que se confunden
Pares que separan la vía y, con ella, el tratamiento.
FCAS frente a las otras criopirinopatías
- FCAS
- Brotes por frío, la forma más leve del espectro NLRP3
- Muckle-Wells / CINCA
- Sordera, afectación neurológica; mayor gravedad
DITRA (IL-36) frente a autoinflamatorios por IL-1
- DITRA
- Pustulosis generalizada; responde a spesolimab (anti-IL-36R)
- IL-1 (CAPS, FMF…)
- Fiebre y urticaria/erisipeloide; responden a bloqueo de IL-1
Interferonopatías frente a inflamasomopatías
- CANDLE / SAVI
- Interferón tipo I; inhibidores de JAK
- CAPS / TRAPS / HIDS
- IL-1; anakinra o canakinumab
VEXAS frente a autoinflamatorios hereditarios
- VEXAS
- Mutación somática UBA1, adquirido, varón mayor, citopenias
- Hereditarios
- Mutación germinal, inicio en la infancia, herencia familiar
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios orientativos que no sustituyen al juicio clínico ni a la ficha técnica.
Si adulto mayor varón con dermatosis neutrofílica recurrente, condritis y citopenias
Pensaría en VEXAS y solicitaría estudio de médula ósea (vacuolas en precursores) y secuenciación de UBA1. El solapamiento hemato-dermatológico cambia el pronóstico y el manejo, y evita tratar solo la piel sin buscar el clon mieloide.
Si brote de psoriasis pustulosa generalizada con fiebre
Trataría el brote agudo con spesolimab intravenoso según ficha técnica y valoraría el mantenimiento subcutáneo para prevenir recaídas. Reconocer la vía IL-36 ha dado por fin una terapia dirigida a esta urgencia dermatológica.
Si niño con fiebres periódicas, aftas y adenopatías tras vacunación o estrés
Consideraría HIDS/déficit de mevalonato cinasa y estudiaría MVK. En brotes leves pueden bastar AINE o corticoide corto; en enfermedad activa o frecuente, el bloqueo de IL-1 es el tratamiento con indicación.
Si urticaria crónica no pruriginosa con fiebre y dolor óseo en un adulto
Descartaría síndrome de Schnitzler pidiendo proteinograma con inmunofijación en busca de gammapatía IgM. La respuesta al bloqueo de IL-1 suele ser rápida y también orienta el diagnóstico.
Si fiebre mediterránea familiar confirmada
Mantendría colchicina de base con el objetivo de prevenir brotes y amiloidosis AA, y solo pasaría a bloqueo de IL-1 en caso de resistencia o intolerancia. Ajustaría la colchicina a función renal y vigilaría interacciones.
Si niño con paniculitis, lesiones violáceas acras, lipodistrofia o vasculopatía pulmonar
Sospecharía una interferonopatía tipo I (CANDLE/PRAAS o SAVI) y coordinaría estudio genético y firma de interferón. El tratamiento dirigido son los inhibidores de JAK, no el bloqueo de IL-1, lo que hace crucial encuadrar bien la vía.
Perlas de examen y de consulta
◆La urticaria del CAPS no es urticaria
Son pápulas y placas urticariformes con infiltrado neutrofílico, poco pruriginosas, a menudo desencadenadas por frío en la forma leve.
◆Erisipeloide distal, piensa en FMF
La lesión erisipeloide en tobillo o dorso del pie, junto a fiebre y serositis, es la piel característica de la fiebre mediterránea familiar.
◆Colchicina no es solo sintomática en FMF
Su papel principal es prevenir la amiloidosis AA renal, no solo cortar los brotes; por eso se mantiene aunque haya pocos episodios.
◆DIRA se trata reponiendo lo que falta
Al deberse a ausencia del antagonista del receptor de IL-1, la anakinra (antagonista recombinante) es un tratamiento fisiopatológico directo.
◆PSTPIP1 da más de un fenotipo
Además de PAPA, la mutación E250K causa el síndrome de hiperzincemia/hipercalprotectinemia, con inflamación sistémica y zinc y calprotectina muy elevados.
◆Interferonopatía, piensa en JAK
CANDLE y SAVI responden a inhibidores de JAK porque el motor es el interferón tipo I; el bloqueo de IL-1 aquí rinde poco.
◆VEXAS no se hereda
Es una mutación somática adquirida en la línea mieloide; no hay transmisión familiar y el diagnóstico pasa por la médula ósea.
◆Schnitzler necesita el pico monoclonal
Sin gammapatía IgM (o IgG) demostrada no se cumple el diagnóstico, por eso el proteinograma es obligado ante urticaria neutrofílica febril.
◆Livedo racemosa e ictus joven: DADA2
La deficiencia de adenosina deaminasa 2 combina panarteritis nodosa cutánea con ictus lacunares de repetición; el anti-TNF previene eventos.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre el número original (Dermatology World: Directions in Residency, otoño de 2014) y septiembre de 2026, con su fuente.
Actualización DermRXVEXAS: nuevo autoinflamatorio adquirido del adulto (2020)
No existía en el número de 2014. Se identificó como un cuadro por mutaciones somáticas de UBA1 en la línea mieloide, propio de varones mayores, con dermatosis neutrofílica, condritis y citopenias, y vacuolas en precursores medulares. Reencuadra muchas dermatosis neutrofílicas del adulto y obliga a estudio hematológico.
Fuente: Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. N Engl J Med. 2020;383(27):2628-2638. PMID: 33108101. doi:10.1056/NEJMoa2026834Actualización DermRXLa piel de VEXAS, caracterizada dermatológicamente
Series posteriores definieron el patrón cutáneo (lesiones tipo Sweet, nódulos, livedo) y demostraron la misma mutación UBA1 en la piel y la médula, apoyando el origen mieloide del infiltrado. Es información dermatológica que el original no podía contener.
Fuente: Zakine È, et al. J Am Acad Dermatol. 2022;88(4):917-920. PMID: 36343774. doi:10.1016/j.jaad.2022.10.052Actualización DermRXSpesolimab: terapia dirigida anti-IL-36 en pustulosis generalizada
El original trataba la pustulosis con corticoide y clásicos. Hoy el spesolimab (anti-IL-36R) resuelve los brotes agudos de psoriasis pustulosa generalizada y, por vía subcutánea, previene recaídas, con autorización condicional de la EMA desde el 9 de diciembre de 2022, ampliada después a la prevención de brotes y a adolescentes desde 12 años.
Fuente: Bachelez H, et al. N Engl J Med. 2021;385(26):2431-2440. PMID: 34936739; Morita A, et al. Lancet. 2023;402(10412):1541-1551. PMID: 37738999; EPAR Spevigo, EMAActualización DermRXInterferonopatías tipo I y bloqueo de JAK
SAVI (STING) y CANDLE se describieron y trataron mejor tras 2014. La inhibición de JAK1/2 con baricitinib mostró beneficio en estas interferonopatías, estableciendo el eje interferón como diana terapéutica frente al bloqueo de IL-1.
Fuente: Sanchez GAM, et al. J Clin Invest. 2018;128(7):3041-3052. PMID: 29649002; Liu Y, et al. N Engl J Med. 2014;371(6):507-518. PMID: 25029335Actualización DermRXRilonacept: retirada de la autorización europea
El original lo listaba como opción en criopirinopatías. En la práctica europea no procede: Rilonacept Regeneron (antes Arcalyst) nunca se comercializó en la UE y su autorización se retiró (24 octubre 2012). En España el bloqueo de IL-1 se apoya en anakinra y canakinumab.
Fuente: EPAR Rilonacept Regeneron (previously Arcalyst), EMA, retirada 24/10/2012Actualización DermRXIndicaciones consolidadas del bloqueo de IL-1 en la UE
Se ha ampliado y regulado su uso. Canakinumab (Ilaris) tiene indicación en CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF y enfermedad de Still; anakinra (Kineret) en CAPS, FMF y enfermedad de Still. Esto da soporte de ficha técnica a conductas que en 2014 eran en buena parte empíricas.
Fuente: EPAR Ilaris (canakinumab) y EPAR Kineret (anakinra), EMA; De Benedetti F, et al. N Engl J Med. 2018;378(20):1908-1919. PMID: 29768139Actualización DermRXRecomendaciones EULAR/ACR 2021 para manejar las enfermedades por IL-1
Aparecieron documentos de consenso que el original no tenía: puntos a considerar para diagnóstico, manejo y monitorización de CAPS, TRAPS, déficit de mevalonato cinasa y DIRA, y otro específico para las interferonopatías CANDLE/PRAAS, SAVI y AGS.
Fuente: Romano M, et al. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. PMID: 35623638; Cetin Gedik K, et al. Ann Rheum Dis. 2022;81(5):601-613. PMID: 35086813Actualización DermRXDADA2 incorporada al diferencial vasculopático
Descrita en 2014 y afinada después, la deficiencia de ADA2 explica cuadros de panarteritis nodosa cutánea con ictus precoces y citopenias; el anti-TNF previene eventos cerebrovasculares, un abordaje ausente en el número original.
Fuente: Zhou Q, et al. N Engl J Med. 2014;370(10):911-20. PMID: 24552284. doi:10.1056/NEJMoa1307361Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Sailesh Konda, MD, and Sasank Konda, BA. Autoinflammatory syndromes with skin involvement. Boards’ Fodder. Dermatology World: Directions in Residency, otoño de 2014. American Academy of Dermatology.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med. 2020;383(27):2628-2638. PMID: 33108101
- Zakine È, Papageorgiou L, Bourguiba R, et al. Cutaneous manifestations in VEXAS syndrome: a multicenter retrospective study of 59 cases. J Am Acad Dermatol. 2022;88(4):917-920. PMID: 36343774
- Bachelez H, Choon SE, Marrakchi S, et al. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med. 2021;385(26):2431-2440. PMID: 34936739
- Morita A, Strober B, Burden AD, et al. Subcutaneous spesolimab for prevention of generalised pustular psoriasis flares (Effisayil 2). Lancet. 2023;402(10412):1541-1551. PMID: 37738999
- Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med. 2011;365(7):620-8. PMID: 21848462
- Sanchez GAM, Reinhardt A, Ramsey S, et al. JAK1/2 inhibition with baricitinib in autoinflammatory interferonopathies. J Clin Invest. 2018;128(7):3041-3052. PMID: 29649002
- Liu Y, Jesus AA, Marrero B, et al. Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome. N Engl J Med. 2014;371(6):507-518. PMID: 25029335
- Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med. 2009;360(23):2426-37. PMID: 19494218
- Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N Engl J Med. 2014;370(10):911-20. PMID: 24552284
- De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al. Canakinumab for the Treatment of Autoinflammatory Recurrent Fever Syndromes. N Engl J Med. 2018;378(20):1908-1919. PMID: 29768139
- Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. 2021 EULAR/ACR points to consider for IL-1 mediated autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. PMID: 35623638
- Cetin Gedik K, Lamot L, Romano M, et al. 2021 EULAR/ACR points to consider for type I interferonopathies (CANDLE/PRAAS, SAVI, AGS). Ann Rheum Dis. 2022;81(5):601-613. PMID: 35086813