Del fenotipo al gen: qué prueba pedir, qué muestra enviar y cómo leer el informe genético de una genodermatosis en 2026
Sobre los apéndices «Lab Testing» y «Support Groups» · Joel L. Spitz, 2004
La obra terminaba con un directorio de laboratorios estadounidenses y otro de grupos de apoyo. Dos décadas después la pregunta ya no es dónde se estudia cada enfermedad, sino qué prueba pedir, sobre qué muestra y cómo leer la respuesta: panel o exoma, sangre o piel afectada, biopsia o genética directa, variante patogénica o de significado incierto. Esta lectura ordena ese recorrido y lo completa con el consejo genético, las opciones reproductivas y los recursos disponibles en España y en Europa.
Obra de referencia: Joel L. Spitz, Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders, 2.ª ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 2004). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 13 min de lectura.
En 20 segundos
- El estudio empieza por el fenotipo: edad de inicio, distribución, pelo, uñas, dientes y árbol familiar deciden la prueba y permiten después interpretar el resultado.
- Ante una genodermatosis mendeliana la primera línea es un panel de genes o un exoma en sangre o saliva; el número de copias, la metilación y el ARN responden lo que la secuenciación no ve.
- En las lesiones segmentarias o que siguen las líneas de Blaschko la muestra es la piel afectada, con secuenciación profunda: la sangre da falsos negativos.
- El informe clasifica cada variante en cinco categorías. Una variante de significado incierto no confirma el diagnóstico ni sirve para decisiones reproductivas, y puede cambiar de categoría con el tiempo.
- El resultado abre el consejo genético, el estudio de familiares y las opciones reproductivas, y orienta la derivación a los centros de referencia (CSUR), a ERN-Skin y a las asociaciones de pacientes.
Claves de la lectura
Del directorio de laboratorios a una decisión clínica
Los apéndices de la obra respondían a una pregunta de 2004: qué laboratorio, casi siempre estadounidense, analizaba el gen o la enzima de cada enfermedad y con qué asociación contactar. Aquel listado caducó pronto, porque una sola prueba estudia hoy cientos de genes y la oferta cambia cada año. Lo que permanece es la parte que corresponde al dermatólogo: describir bien el fenotipo, elegir la prueba y la muestra, saber qué no detecta cada técnica, leer el informe con prudencia y derivar a tiempo a genética clínica y a un centro con experiencia.
El fenotipo decide la prueba y da sentido al resultado
La secuenciación masiva no sustituye a la exploración: la dirige. El laboratorio filtra miles de variantes con los datos clínicos que recibe, de modo que una petición que solo dice «ictiosis» rinde menos que otra que describe membrana colodión, eritrodermia, pelo quebradizo y consanguinidad. Tras el resultado se vuelve al paciente para comprobar que el gen explica lo que se ve. En las genodermatosis el exoma alcanza el diagnóstico en torno a la mitad de los casos, y una revisión de la década 2009-2019 reunió 63 pacientes con más de una enfermedad genética a la vez: un fenotipo que no encaja puede ser la suma de dos.
Panel, exoma o genoma: tres amplitudes para preguntas distintas
El panel estudia a gran profundidad los genes de un grupo de enfermedades (ictiosis, epidermólisis ampollosa, queratodermias) y es la opción lógica cuando el fenotipo orienta. El exoma analiza todos los genes codificantes, admite el estudio en trío con los padres y puede volver a analizarse años después; se prefiere en los cuadros sindrómicos o inespecíficos, y el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG) lo recomienda como prueba de primera o segunda línea en niños con anomalías congénitas o discapacidad intelectual. El genoma añade las regiones no codificantes y las variantes estructurales.
Lo que la secuenciación convencional no ve
Un resultado negativo depende de lo que la técnica podía encontrar. Las deleciones y duplicaciones de exones o de genes enteros exigen un análisis de número de copias (array o MLPA): es el caso de la ictiosis ligada al X, debida a la deleción de STS en torno al 90 % de los varones. Los pseudogenes confunden el alineamiento, como ocurre con IKBKG en la incontinentia pigmenti. Las variantes intrónicas profundas se descubren con ARN, los trastornos de la impronta con un estudio de metilación y los mosaicos con secuenciación profunda del tejido afectado. Antes de cerrar un caso conviene preguntar al laboratorio qué buscó y qué no.
Mosaicos: la muestra es la piel afectada
Las lesiones segmentarias, lineales o en bandas que siguen las líneas de Blaschko suelen deberse a variantes poscigóticas ausentes en la sangre. En una cohorte de 343 pacientes estudiados con un ensayo de alta sensibilidad, el 58 % obtuvo diagnóstico, y los factores decisivos fueron la profundidad de lectura (en torno a 2.000 lecturas por posición), un conjunto amplio de genes y el análisis del tejido afectado; la sangre mostró poca sensibilidad y sirvió sobre todo como tejido de comparación. La guía de ERN-Skin sobre mosaicos cutáneos incluye normas para la toma de la muestra y clasifica estos trastornos por su mecanismo, del que depende que puedan transmitirse.
Las pruebas clásicas cambian de papel, no desaparecen
En el recién nacido con ampollas, el mapeo por inmunofluorescencia de una biopsia informa en horas del plano de separación y de la proteína ausente, mientras llega la genética; la guía internacional de 2020 recomienda combinar ambas técnicas y reserva la microscopía electrónica para los casos no resueltos. El examen del tallo piloso sigue orientando el síndrome de Netherton, la tricotiodistrofia o la enfermedad de Menkes, y en las porfirias el estudio de porfirinas en orina, heces y plasma precede siempre al gen. Hoy estas pruebas aportan además la evidencia funcional que permite interpretar una variante dudosa.
El informe: cinco categorías y una zona gris
Desde 2015 las variantes se clasifican, con los criterios del ACMG y de la Asociación de Patología Molecular (AMP), en patogénicas, probablemente patogénicas, de significado incierto, probablemente benignas y benignas. Solo las dos primeras sostienen un diagnóstico. La variante incierta es frecuente: en más de 1,5 millones de estudios dejó sin conclusión el 32,6 % de los paneles y el 22,5 % de los exomas y genomas. Tampoco es definitiva: en ocho años se reclasificó el 4,6 % de más de dos millones de variantes, y seis de cada diez cambios partieron de una variante incierta. El informe lleva fecha, y conviene pedir su revisión.
Después del resultado: consejo genético, familia y red asistencial
Un diagnóstico molecular no termina la consulta. Hay que explicar la herencia y el riesgo de recurrencia, ofrecer el estudio a los familiares que lo necesiten y, si la pareja lo desea, las opciones reproductivas: diagnóstico prenatal en vellosidades coriales, estudio del ADN fetal en sangre materna en situaciones seleccionadas o diagnóstico genético preimplantacional. En España el asesoramiento genético antes y después de la prueba forma parte de la cartera común del Sistema Nacional de Salud, y la ley lo exige en todo análisis con fines sanitarios. El circuito se completa con los centros de referencia, la red europea ERN-Skin y las asociaciones de pacientes.
Prueba por prueba, muestra por muestra
Primero las pruebas y lo que contesta cada una; después la muestra, el informe y lo que viene tras él y, por último, los recursos para derivar y consultar.
Las pruebas: qué responde cada una y cuándo falla
Panel de genes por secuenciación masiva
Primera línea si el fenotipo orienta- Qué responde
- Variantes puntuales y pequeñas inserciones o deleciones en los genes de un grupo de enfermedades, con gran profundidad de lectura.
- Cuándo
- Fenotipo reconocible y genéticamente heterogéneo: ictiosis congénitas, epidermólisis ampollosa, queratodermias palmoplantares, displasias ectodérmicas, albinismo.
- Falsos negativos
- Gen no incluido o descrito después del diseño; deleciones de exones si no se analiza el número de copias; variantes intrónicas profundas; mosaicos de baja proporción.
- En la práctica
- Pedir la lista de genes y la fecha de la versión. Un panel virtual sobre exoma permite ampliar el análisis sin nueva muestra.
Exoma y genoma
Cuadro sindrómico o panel negativo- Qué añaden
- El exoma cubre todos los genes codificantes; el genoma suma regiones no codificantes y variantes estructurales.
- Cuándo
- Fenotipo inespecífico o sindrómico, sospecha de más de una enfermedad o panel negativo con sospecha firme.
- Trío
- Analizar al paciente con sus padres identifica las variantes de novo y reduce los resultados no concluyentes (18,9 % frente a 27,6 %).
- Límites
- Regiones con pseudogenes o repeticiones, alteraciones de la metilación y mosaicos de baja proporción; más hallazgos inesperados.
- Reanálisis
- Los datos pueden volver a analizarse: un metanálisis cifra en torno al 10 % los diagnósticos añadidos.
Array y MLPA
Deleciones y duplicaciones- Qué responden
- Pérdidas y ganancias de material genético: el array rastrea todo el genoma; el MLPA estudia exón a exón un gen concreto.
- Ejemplos
- Deleción de STS en la ictiosis ligada al X y síndromes de genes contiguos; microdeleciones de NF1; deleción de un exón en un gen recesivo cuando solo se ha encontrado una variante.
- Límites
- No detectan variantes puntuales, reordenamientos equilibrados ni mosaicos de baja proporción.
- En el niño sindrómico
- El array sustituyó al cariotipo como primera prueba citogenética, con un rendimiento del 15 al 20 % frente al 3 %.
Metilación y ARN
Impronta, firmas de metilación, corte y empalme- Metilación dirigida
- Diagnostica los trastornos de la impronta, como los síndromes de Beckwith-Wiedemann y de Silver-Russell, que una secuenciación normal no descarta.
- Firma de metilación
- Patrón en sangre propio de ciertos síndromes de la cromatina. En los primeros 207 pacientes estudiados fue diagnóstica en el 27,6 %, y en el 35,3 % de los que tenían resultados genéticos ambiguos.
- ARN
- Demuestra el efecto de una variante sobre el corte y empalme y descubre variantes intrónicas profundas; en las genodermatosis añade entre un 10 y un 15 % de diagnósticos. El tejido adecuado es la piel.
- Límite
- Disponibilidad irregular: requieren acuerdo previo con el laboratorio.
Secuenciación profunda de piel afectada
Mosaicismos- Cuándo
- Nevos epidérmicos y sebáceos, lesiones lineales o en bloque, pigmentación segmentaria, sobrecrecimiento asimétrico y anomalías vasculares.
- Técnica
- Panel de alta profundidad, en torno a 2.000 lecturas, con genes de las vías RAS, PI3K y afines; el exoma convencional puede pasar por alto variantes de baja proporción.
- Falsos negativos
- Muestra de piel sana o de sangre; biopsia sin la capa portadora (la epidermis en un nevo epidérmico); proporción de células mutadas por debajo del límite de la técnica.
- Para qué sirve
- Confirma el diagnóstico, orienta el seguimiento, permite valorar terapias dirigidas y aclara el riesgo de transmisión.
Biopsia, pelo y bioquímica
Pruebas clásicas que siguen vigentes- Mapeo por inmunofluorescencia
- Plano de separación y proteína ausente o reducida en la epidermólisis ampollosa; resultado en horas.
- Microscopía electrónica
- Papel residual: cuando el mapeo y la genética no son concluyentes.
- Tallo piloso
- Tricorrexis invaginada (Netherton), bandas alternantes con luz polarizada (tricotiodistrofia), pili torti (Menkes), moniletrix. La tricoscopia evita arrancar pelos.
- Bioquímica
- Porfirinas en orina, heces y plasma; actividad enzimática en enfermedades de depósito.
- Inmunohistoquímica
- LEKTI en la sospecha de síndrome de Netherton; la ausencia de una proteína apoya la interpretación de una variante.
La muestra: cuál y cómo
Sangre, saliva o frotis bucal
Variantes germinales- Sangre
- Tubo con EDTA; es la muestra habitual para panel, exoma, array y metilación.
- Saliva o frotis bucal
- Alternativa válida para ADN en niños; el frotis bucal aporta además un segundo tejido cuando se sospecha mosaicismo.
- Padres
- Obtener a la vez muestra de ambos progenitores facilita la interpretación y el consejo posterior.
- Atención
- Tras un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos la sangre contiene ADN del donante: hay que usar otro tejido.
Biopsia de piel para ADN o cultivo
Mosaicos y estudios funcionales- Dónde
- Piel claramente afectada; en las lesiones epidérmicas, con epidermis suficiente.
- Envío
- En fresco o congelada para extraer ADN; en medio de cultivo estéril, sin fijar, si se van a cultivar células.
- Parafina
- El tejido fijado e incluido en parafina también es útil: en una gran serie rindió de forma equivalente al fresco.
- Fibroblastos
- El cultivo puede enriquecer variantes con ventaja proliferativa, como las de PIK3CA, pero no contiene queratinocitos: no sirve para estudiar un nevo epidérmico.
- Antes
- Acordar con el laboratorio el tejido, el medio de envío y la sensibilidad de la técnica.
Biopsia para mapeo por inmunofluorescencia
Epidermólisis ampollosa- Qué tomar
- Sacabocados de 4 a 6 mm o afeitado, en piel no fotoexpuesta (cara interna del brazo), con piel perilesional y parte de una ampolla de menos de 12 horas.
- Sin ampolla reciente
- Inducirla frotando la piel vecina a una lesión hasta que enrojezca.
- Qué evitar
- La crema anestésica antes de la biopsia, que puede crear una separación artificial, y las ampollas antiguas.
- Envío
- En medio de Michel o congelada, cuanto antes: a las 48 horas ya puede haber citólisis epidérmica. Para microscopía electrónica, fijador con glutaraldehído.
- Junto con
- Sangre en EDTA del niño y de ambos padres.
El informe y lo que viene después
Las cinco categorías de una variante
Criterios ACMG/AMP de 2015- Patogénica y probablemente patogénica
- Confirman el diagnóstico si el gen encaja con el fenotipo y la herencia; permiten estudiar a los familiares y tomar decisiones reproductivas.
- Significado incierto
- No confirma ni descarta. No se usa para estudiar a familiares sanos ni para el diagnóstico prenatal.
- Probablemente benigna y benigna
- No explican la enfermedad; muchos laboratorios no las incluyen en el informe.
- Cómo se resuelve la incierta
- Segregación en la familia, estudio de los padres, ARN o proteína en piel y revisión periódica de la clasificación.
Hallazgos secundarios e inesperados
Se acuerdan antes de la prueba- Qué son
- Variantes patogénicas en genes ajenos al motivo del estudio pero con consecuencias médicas, como la predisposición al cáncer o las cardiopatías hereditarias.
- Lista de referencia
- El ACMG recomienda revisar un conjunto mínimo de genes en todo exoma o genoma clínico: 84 en la versión de 2025.
- En España
- La Ley de Investigación biomédica obliga a advertir de la posibilidad de descubrimientos inesperados y reconoce el derecho a no ser informado.
- En la práctica
- Preguntar antes qué quiere saber el paciente o la familia y dejarlo escrito en el consentimiento.
Resultado negativo y reanálisis
Negativo no significa normal- Primero
- Revisar si la prueba cubría el gen, el tipo de variante y el tejido adecuados.
- Volver al paciente
- Repetir la exploración y la anamnesis familiar: el fenotipo cambia con la edad.
- Reanálisis
- Plantearlo pasados unos dos años o cuando aparezcan datos clínicos nuevos; la mayoría de los diagnósticos añadidos procede de lo publicado después.
- Ampliar
- Número de copias, piel afectada, ARN, exoma en trío o genoma, según la sospecha.
Consejo genético y opciones reproductivas
Antes y después de la prueba- Antes
- Explicar qué se busca, qué puede no encontrarse y qué puede aparecer sin buscarlo; consentimiento escrito.
- Después
- Herencia, riesgo de recurrencia, estudio de portadores y de familiares en riesgo.
- Diagnóstico prenatal
- ADN fetal de vellosidades coriales hacia las semanas 10 a 12, solo si se conoce la variante familiar; ha sustituido a la biopsia de piel fetal.
- ADN fetal en sangre materna
- Permite excluir una variante paterna o de novo sin técnica invasiva; disponibilidad limitada a centros concretos.
- Preimplantacional
- La ley española lo admite en enfermedades hereditarias graves, de aparición precoz y sin tratamiento curativo posnatal; otros supuestos requieren autorización caso a caso.
Recursos: dónde derivar y dónde consultar
Red asistencial y fuentes de consulta
España y Europa- Centros de referencia
- CSUR de epidermólisis ampollosa (Hospital Clínic con Sant Joan de Déu, en Barcelona, y Hospital La Paz, en Madrid) y de trastornos hereditarios de la queratinización (Hospital Clínic con Sant Joan de Déu y, para la edad pediátrica, Hospital Niño Jesús, en Madrid).
- Red europea
- ERN-Skin reúne más de 50 hospitales de 20 países con experiencia en enfermedades cutáneas raras y elabora guías; en España participan el Hospital Clínic y el Hospital Sant Joan de Déu.
- Bases de datos
- Orphanet (enfermedades, centros expertos y pruebas), GeneReviews (revisiones clínicas por enfermedad), OMIM (catálogo de genes y fenotipos) y ClinVar (clasificación de variantes).
- Asociaciones
- FEDER, como federación de enfermedades raras; DEBRA Piel de Mariposa, en la epidermólisis ampollosa, y la Asociación Española de Ictiosis (ASIC).
Elecciones que cambian el rendimiento del estudio
Cinco comparaciones entre técnicas, muestras y resultados que se confunden al pedir o al leer un estudio genético.
Panel frente a exoma
- Amplitud
- Decenas o cientos de genes elegidos frente a todos los genes codificantes.
- Profundidad
- Mayor en el panel, lo que favorece la detección de mosaicos y de deleciones de exones.
- Resultados inciertos
- No son menos con el panel: el 32,6 % de los paneles frente al 22,5 % de los exomas y genomas quedó sin conclusión, y la proporción crecía con el tamaño del panel.
- Reutilización
- El exoma puede reanalizarse cuando se describen genes nuevos; el panel exige otra prueba.
- Elección
- Panel si el fenotipo señala un grupo de genes; exoma, mejor en trío, si es sindrómico o no encaja.
Sangre frente a piel afectada
- Qué detecta
- La sangre, las variantes presentes en todas las células; la piel afectada, además, las poscigóticas limitadas a la lesión.
- Cuándo
- Sangre en las enfermedades generalizadas y simétricas; piel en las lesiones segmentarias, lineales o en bloque.
- Las dos
- La sangre sirve de comparación: si la variante de la piel falta en ella, se confirma el mosaico. El riesgo para la descendencia depende del gen y de que las gónadas estén afectadas.
- Error frecuente
- Dar por descartado un mosaico con un exoma en sangre.
Array frente a secuenciación
- Qué mide
- Cantidad de material genético frente a secuencia de bases.
- Detecta
- Deleciones y duplicaciones, incluidas las de genes contiguos, frente a variantes puntuales y pequeñas inserciones o deleciones.
- Ejemplo
- En la ictiosis ligada al X el array encuentra la deleción y delimita su extensión; la secuenciación de STS se reserva para el array normal.
- Convergencia
- Los exomas y genomas actuales estiman también el número de copias, pero conviene confirmar que el análisis lo incluyó.
Biopsia frente a genética en la epidermólisis ampollosa
- Rapidez
- El mapeo por inmunofluorescencia informa en horas; la genética tarda días o semanas.
- Qué aporta
- La biopsia da el tipo mayor y orienta el pronóstico inicial; la genética precisa el subtipo, la herencia y la variante, necesarios para el consejo genético y los ensayos.
- Fiabilidad
- En una cohorte de 771 pacientes, el 54 % de los mapeos y el 55 % de las microscopías electrónicas no fueron concluyentes al compararlos con la genética.
- Conducta
- En el recién nacido, las dos a la vez; en el niño mayor o el adulto con fenotipo claro, genética directa.
Variante probablemente patogénica frente a variante de significado incierto
- Certeza
- Superior al 90 % frente a insuficiente en cualquiera de los dos sentidos.
- Diagnóstico
- Lo sostiene si el fenotipo concuerda, frente a no sostenerlo.
- Familia
- Permite estudiar a familiares y ofrecer opciones reproductivas; la incierta no debe usarse para ello.
- Qué hacer
- Informar y actuar, frente a reunir datos (segregación, ARN, proteína) y revisar la clasificación más adelante.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios construidos al integrar la lectura con guías, consensos y fichas técnicas vigentes. No sustituyen al juicio clínico ni a la valoración en una unidad de referencia.
Si un recién nacido presenta ampollas y erosiones en manos, pies y zona del pañal desde el primer día, sin antecedentes familiares
Descartaría primero una infección y, con la sospecha de epidermólisis ampollosa, tomaría una biopsia que incluyera una ampolla reciente o inducida para mapeo por inmunofluorescencia, y sangre en EDTA del niño y de ambos padres para el panel. Contactaría ese mismo día con un centro de referencia.
Si una niña de 4 años con un nevo epidérmico lineal extenso en tronco y pierna tiene un exoma en sangre informado como normal
Explicaría que ese resultado no descarta nada, porque la variante suele estar solo en la lesión. Pediría una biopsia de piel afectada que incluyera epidermis, para secuenciación profunda con un panel de mosaicos, y acordaría antes con el laboratorio la forma de envío.
Si el panel de un adulto con uñas distróficas y prurigo pretibial informa una variante de significado incierto en COL7A1
No daría por confirmado el diagnóstico. Exploraría y estudiaría a los familiares con y sin lesiones para ver si la variante acompaña a la clínica, valoraría con el centro de referencia si una biopsia puede aportar evidencia funcional y pediría al laboratorio que revisara la clasificación con esos datos.
Si una pareja con un hijo fallecido por ictiosis arlequín, en el que se hallaron dos variantes patogénicas de ABCA12, desea otro embarazo
Comprobaría que cada progenitor porta una de las variantes y explicaría el riesgo del 25 % en cada gestación. Derivaría a genética clínica y a la unidad de reproducción para tratar el diagnóstico prenatal en vellosidades coriales y el preimplantacional, que la ley admite en una enfermedad grave y precoz.
Si un varón de 30 años con queratodermia palmoplantar familiar tiene un panel negativo realizado hace seis años
Revisaría qué genes incluía aquel panel y volvería a explorar pelo, uñas, dientes, audición y antecedentes cardiacos. Pediría al laboratorio el reanálisis o, si no fuera posible, un exoma, e incluiría a un familiar afectado para facilitar la interpretación.
Si una lactante con lesiones vesiculosas y verrugosas lineales, típicas de incontinentia pigmenti, tiene un exoma sin variantes en IKBKG
Mantendría el diagnóstico clínico y el cribado de retina. Preguntaría al laboratorio si se buscó la deleción recurrente de los exones 4 a 10 con una técnica específica, porque el pseudogén vecino hace que el exoma la pase por alto, y solicitaría ese estudio en la niña y en su madre.
Si el exoma de un adolescente con ictiosis congénita informa, además de la causa, una variante patogénica en un gen de predisposición al cáncer
Revisaría qué se acordó en el consentimiento sobre hallazgos secundarios. No interpretaría yo el riesgo: derivaría al paciente y a sus padres a genética clínica para el asesoramiento y el estudio de familiares, y dejaría constancia en la historia de quién comunica el resultado.
Perlas de examen y de consulta
◆Tres generaciones en un folio
Dibujar el árbol familiar con abortos, muertes neonatales, consanguinidad y origen geográfico de ambas ramas lleva cinco minutos y orienta la herencia antes que cualquier prueba. Un caso único no excluye una enfermedad dominante: puede ser una variante de novo.
◆Fotografías junto a la petición
Las imágenes de la piel, el pelo, las uñas y los dientes, tomadas antes de tratar, permiten al genetista y al laboratorio priorizar variantes y reinterpretar el caso años después, cuando el fenotipo ya ha cambiado.
◆La edad de la ampolla
En una ampolla de más de 12 horas la regeneración de la epidermis y la degradación de las proteínas pueden falsear el plano de separación. Para el mapeo se prefiere una ampolla provocada por fricción poco antes de la biopsia.
◆El pelo de las cejas
En el síndrome de Netherton la tricorrexis invaginada puede faltar en el cuero cabelludo y encontrarse en las cejas o las pestañas. Hay que examinar muchos tallos y repetir el estudio si la sospecha persiste.
◆Dos variantes y dos alelos
En una enfermedad recesiva, dos variantes en el mismo gen solo explican el cuadro si están en alelos distintos. El estudio de los padres lo confirma y evita un consejo genético erróneo.
◆ADN guardado a tiempo
Ante un recién nacido con una genodermatosis grave y pronóstico incierto conviene extraer y conservar ADN, o una biopsia para cultivo, mientras vive. Sin esa muestra, el consejo genético a los padres y el diagnóstico prenatal futuro pueden resultar imposibles.
◆Orina protegida de la luz
Las porfirinas se degradan con la luz: las muestras de orina, heces y plasma se envían envueltas y sin demora. Una muestra mal conservada es una causa evitable de falso negativo en la sospecha de porfiria.
◆El mosaico que se hereda
Un nevo epidérmico epidermolítico se debe a una variante poscigótica de KRT1 o KRT10. Si alcanza las gónadas, un hijo puede nacer con una ictiosis epidermolítica generalizada: es el ejemplo clásico de mosaico cutáneo que obliga a consejo genético reproductivo.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la obra (2004) y octubre de 2026.
Actualización DermRXDe un gen por laboratorio a cientos de genes por prueba
El apéndice enumeraba, enfermedad por enfermedad, los laboratorios estadounidenses que estudiaban un gen o una enzima, con su dirección postal y su fax. La secuenciación masiva sumó 166 nuevas asociaciones entre gen y enfermedad cutánea entre 2009 y 2019, y hoy un exoma alcanza el diagnóstico en torno a la mitad de las genodermatosis, con un 10 a 15 % adicional si se añade el estudio de ARN.
Fuente: Chiu FP, et al. Br J Dermatol. 2021;184(4):606-616. PMID: 32628274. Salik D, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(3):488-500. PMID: 36502512. Manickam K, et al. Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. PMID: 34211152.Actualización DermRXPruebas enzimáticas: unas sustituidas, otras vigentes
Para la ictiosis ligada al X la obra indicaba enviar suero congelado a un instituto de investigación de California para medir la sulfatasa esteroidea. Hoy la deleción de STS se identifica con un estudio de número de copias, la técnica que sustituyó al cariotipo como primera prueba citogenética. En las porfirias, en cambio, la bioquímica sigue siendo el primer paso, con algoritmos validados de sensibilidad cercana al 100 %.
Fuente: Miller DT, et al. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-64. PMID: 20466091. Lefever S, et al. J Inherit Metab Dis. 2022;45(6):1151-1162. PMID: 36053909.Actualización DermRXLa interpretación se ha normalizado y la incertidumbre se informa
En 2004 el resultado era una mutación encontrada o no. Desde 2015 las variantes se clasifican en cinco categorías con criterios comunes, y la de significado incierto es un resultado habitual, que deja sin conclusión hasta un tercio de los paneles. La clasificación cambia con el tiempo, el reanálisis añade en torno a un 10 % de diagnósticos y los hallazgos secundarios tienen una lista de referencia de 84 genes.
Fuente: Richards S, et al. Genet Med. 2015;17(5):405-24. PMID: 25741868. Rehm HL, et al. Genet Med. 2023;25(12):100947. PMID: 37534744. Kobayashi Y, et al. JAMA Netw Open. 2024;7(11):e2444526. PMID: 39504018. Dai P, et al. Genet Med. 2022;24(8):1618-1629. PMID: 35550369. Lee K, et al. Genet Med. 2025;27(8):101454. PMID: 40568962.Actualización DermRXLos mosaicos se diagnostican en la piel
La obra no contemplaba estudiar el tejido afectado. La secuenciación profunda ha identificado las variantes poscigóticas de nevos epidérmicos, anomalías vasculares y síndromes de sobrecrecimiento; ERN-Skin publicó en 2019 una clasificación por mecanismo genético con normas para la toma de la muestra, y una serie de 343 pacientes obtuvo diagnóstico en el 58 % al analizar tejido afectado con gran profundidad.
Fuente: Kinsler VA, et al. Br J Dermatol. 2020;182(3):552-563. PMID: 30920652. McNulty SN, et al. Am J Hum Genet. 2019;105(4):734-746. PMID: 31585106.Actualización DermRXEpidermólisis ampollosa: la genética pasa al primer plano
En 2004 el diagnóstico descansaba en la microscopía electrónica y el mapeo antigénico, y el apéndice remitía a dos laboratorios estadounidenses para el estudio de ADN de la forma simple. La guía internacional de 2020 recomienda el mapeo por inmunofluorescencia junto con el estudio genético, mediante panel de los genes conocidos o exoma, y la gran cohorte norteamericana documenta el desplazamiento hacia la genética.
Fuente: Has C, et al. Br J Dermatol. 2020;182(3):574-592. PMID: 31090061. Phillips GS, et al. J Am Acad Dermatol. 2022;86(5):1063-1071. PMID: 34634382.Actualización DermRXDiagnóstico prenatal: de la biopsia de piel fetal al ADN en sangre materna
Las primeras técnicas prenatales en las genodermatosis graves exigían una biopsia de piel fetal. Las sustituyeron el análisis de ADN de vellosidades coriales hacia las semanas 10 a 12 y el diagnóstico preimplantacional, regulado en España por la Ley 14/2006. La red pública francesa ha comunicado 2.038 estudios no invasivos de exclusión en sangre materna, con ensayos para 478 genes, sin resultados falsos y con una respuesta media de 6 días.
Fuente: Fassihi H, et al. Dermatol Clin. 2010;28(2):231-7, viii. PMID: 20447485. Labarthe A, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2026;87(3):102519. PMID: 41864328. Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de reproducción humana asistida (artículo 12, diagnóstico preimplantacional). Texto consolidado. Texto en el BOE.Actualización DermRXEspaña y Europa: centros de referencia, red europea y asociaciones
Los apéndices solo recogían laboratorios y grupos de apoyo de Estados Unidos. El Sistema Nacional de Salud tiene designados centros de referencia (CSUR) para la epidermólisis ampollosa y para los trastornos hereditarios de la queratinización; el Hospital Clínic y el Hospital Sant Joan de Déu forman parte de ERN-Skin, y FEDER, DEBRA Piel de Mariposa y la Asociación Española de Ictiosis ofrecen información y apoyo a las familias. La Ley 14/2007 exige un asesoramiento genético apropiado en todo análisis con fines sanitarios, y la Orden SND/606/2024 lo sitúa en la cartera común, antes y después del estudio. El catálogo común de pruebas genéticas preveía incorporar las enfermedades de la piel en 2024: conviene comprobar qué estudios cubre ya.
Fuente: Ministerio de Sanidad. Centros, servicios y unidades de referencia del Sistema Nacional de Salud: área de dermatología. Relación de centros de referencia. European Reference Network on Rare and Undiagnosed Skin Disorders (ERN-Skin). Centros de referencia. Sitio de ERN-Skin. Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica (artículos 47, 49 y 55). Texto consolidado. Texto en el BOE. Orden SND/606/2024, de 13 de junio, por la que se crea el Comité Asesor para la Cartera Común de Servicios en el Área de Genética y se modifican anexos del Real Decreto 1030/2006. Texto en el BOE. Ministerio de Sanidad. El Ministerio de Sanidad pone en marcha el catálogo común de pruebas genéticas. Nota de prensa, 23 de enero de 2024. Nota de prensa. Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Sitio de FEDER. Asociación DEBRA Piel de Mariposa. Sitio de DEBRA Piel de Mariposa. Asociación Española de Ictiosis (ASIC). Sitio de ASIC.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
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