Necrosis cutánea por anticoagulantes
Sobre Treatment of Skin Disease · Lebwohl et al.
La cronología las delata: días 2 a 5 tras iniciar el cumarínico, días 5 a 14 de heparina con caída de plaquetas, y semanas o meses en el paciente renal. Tres relojes distintos para tres enfermedades distintas.
Obra de referencia: Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl et al.. Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.
En 20 segundos
- Días 2 a 5, mama o muslo, dolor antes que lesión: ese es el retrato robot de la necrosis por cumarínicos. La causa no es demasiada anticoagulación, sino que la proteína C cae antes que los factores II y X.
- La necrosis en un punto de inyección de heparina puntúa 2 puntos en la escala 4Ts, al mismo nivel que una trombosis nueva confirmada. Ver esa lesión ya coloca al paciente a mitad de camino de una probabilidad alta.
- En España el único anticoagulante con indicación autorizada para la trombocitopenia inducida por heparina de tipo II es el argatrobán. El danaparoide no existe aquí y el fondaparinux tiene la trombocitopenia como precaución, no como indicación.
- Nunca inicie el cumarínico en la trombocitopenia por heparina hasta que las plaquetas se recuperen, por ejemplo por encima de 100 por 10 elevado a 9 por litro. Está escrito en la ficha técnica del argatrobán, y hacerlo antes puede precipitar gangrena venosa de la extremidad.
- Dolor atroz, paciente en diálisis y lesión en abdomen, glúteo o muslo es calcifilaxis hasta que se demuestre lo contrario. Quite la warfarina y sustitúyala; es la intervención con mejor fundamento fisiopatológico de toda la lista.
Claves de la lectura
La cronología cumarínica: días 2 a 5 y zonas grasas
El inicio suele producirse dentro de los primeros 2 a 5 días de tratamiento con el antagonista de la vitamina K, cuando la sangre tiende a coagular más de lo normal. Excepcionalmente aparece semanas o meses después, coincidiendo con incrementos de dosis o con falta de adherencia. La localización es característica: áreas con abundante tejido graso, es decir mamas, muslos, glúteos, caderas y abdomen. Puede aparecer también un síndrome del dedo azul precozmente en el curso. La secuencia clínica empieza por dolor y parestesias, sigue con eritema mal delimitado que se hace purpúrico, y termina en ampollas hemorrágicas y escara.
La ventana protrombótica explica la paradoja
La proteína C se agota durante los primeros días de tratamiento con el cumarínico, antes de que desaparezcan el factor X y el factor II. El fármaco inactiva los factores dependientes de vitamina K, pero los anticoagulantes naturales, proteína C y proteína S, se depletan más rápido, y esa asimetría crea una ventana protrombótica. De ahí la conclusión práctica que más cuesta interiorizar: la causa no es demasiada anticoagulación, sino demasiado poca en el momento equivocado. Los factores de riesgo conocidos son el déficit hereditario de proteína C o S, el factor V Leiden, el déficit de antitrombina III, los anticuerpos antifosfolípido, la hiperhomocisteinemia y las dosis iniciales altas sin heparina concomitante.
La trombocitopenia inducida por heparina tiene otro reloj
Aparece típicamente entre los días 5 y 14 de exposición a heparina, con una caída de plaquetas superior al 50 %, mientras que la necrosis cumarínica aparece a los 2 a 5 días de iniciar el antagonista de la vitamina K con plaquetas normales. Ese par de datos, cronología y recuento de plaquetas, resuelve el diferencial la mayoría de las veces. Las señales de alarma son la placa eritematosa dolorosa que se necrosa en un punto de inyección, la reacción anafilactoide tras un bolo intravenoso de heparina, y la trombosis nueva bajo tratamiento heparínico. La lesión cutánea puede además aparecer a distancia del punto de inyección, en el miembro con bajo flujo.
La escala 4Ts y por qué la piel puntúa tanto
La escala puntúa cuatro categorías. Trombocitopenia: 2 puntos si la caída supera el 50 % con nadir de 20 o más por 10 elevado a 9 por litro; 1 punto si la caída es del 30 al 50 % o el nadir queda entre 10 y 19. Tiempo de la caída: 2 puntos si el inicio es claro entre los días 5 y 14, o si cae en un día o menos con exposición previa en los 30 días anteriores. Trombosis u otras secuelas: 2 puntos para trombosis nueva confirmada y también para la necrosis cutánea en los puntos de inyección de heparina. Otras causas de trombocitopenia: 2 puntos si ninguna es aparente. De 6 a 8 puntos la probabilidad es alta, de 4 a 5 intermedia y 3 o menos baja.
Argatrobán es el único con indicación autorizada en España
La ficha técnica española lo autoriza para la anticoagulación en adultos con trombocitopenia inducida por heparina de tipo II que precisan tratamiento antitrombótico parenteral, y añade que el diagnóstico debe confirmarse por test funcional o equivalente pero que la confirmación no debe retrasar el inicio del tratamiento. Todo lo demás es uso fuera de ficha técnica: el danaparoide no existe en España, la bivalirudina tiene una sola presentación comercializada y su indicación es del ámbito del intervencionismo coronario, el fondaparinux menciona la trombocitopenia solo como precaución, y los anticoagulantes orales directos no la tienen entre sus indicaciones. Si su hospital no tiene argatrobán, el problema es de esta noche.
La calcifilaxis es el tercer reloj, y el más lento
Todo paciente con enfermedad renal crónica avanzada o terminal que presenta lesiones cutáneas dolorosas debe hacer sospechar calcifilaxis. La morfología precoz son nódulos subcutáneos violáceos y dolorosos con aspecto de placa, induraciones o livedo reticularis, que con la progresión de la trombosis vascular se convierten en úlceras isquémicas y necróticas con escara. La localización característica son las áreas centrales de alta adiposidad: abdomen, glúteos y muslos. El signo dominante es el dolor, descrito como atrozmente desproporcionado. La mortalidad citada es del 37 % a los 6 meses, y frente a la necrosis cumarínica lo que dirime es que aquí el cuadro tarda semanas o meses.
Qué se hace en la calcifilaxis y qué existe en España
El eje farmacológico con mejor fundamento es retirar la warfarina, que impide la carboxilación de la proteína Gla de la matriz, inhibidor circulante de la calcificación, y sustituirla por un anticoagulante oral directo, preferentemente apixabán, o por heparina de bajo peso molecular si el motivo era síndrome antifosfolípido o válvula mecánica. Se suspenden calcio y análogos de la vitamina D y se pasa a quelante sin calcio. El tiosulfato sódico se plantea como ensayo terapéutico limitado en el tiempo, pero en España no hay ningún preparado comercializado con esta indicación: hay que tramitarlo por la vía de medicamentos en situaciones especiales de la AEMPS.
Arsenal terapéutico
Posologías orientativas para el adulto salvo indicación en contra. Comprobar siempre la ficha técnica vigente antes de prescribir.
Necrosis por cumarínicos
Fitomenadiona (Konakion 10 mg/ml solución oral e inyectable, ficha técnica española n.º 27262)
Hemorragia grave o potencialmente mortal por sobredosificación de derivados cumarínicos: 5 a 10 mg por vía intravenosa lenta, en un mínimo de 30 segundos, suspendiendo previamente el anticoagulante y combinando con plasma fresco congelado o concentrado de complejo protrombínico; la dosis puede repetirse según necesidad. Elevación asintomática del INR con o sin sangrado leve, para warfarina con INR de 5 a 9: 1 a 2,5 mg por vía oral, o 0,5 a 1 mg por vía intravenosa- Duración
- Dosis puntuales, repetibles según INR y clínica
- Cuándo considerarlo
- Reversión del cumarínico una vez suspendido, en el paciente con necrosis cutánea establecida o con hemorragia.
- Limitaciones
- La solución no debe diluirse ni mezclarse con otros medicamentos inyectables, aunque puede inyectarse en el extremo distal de una línea de perfusión continua con cloruro sódico al 0,9 % o glucosa al 5 %. Existe presentación pediátrica de 2 mg/0,2 ml, n.º 21610, comercializada.
- Monitorización
- INR seriado, hemograma y vigilancia de la lesión cutánea, que ya no revierte una vez formada la escara.
Concentrado de proteína C humana (Ceprotin 500 UI, n.º 01190001)
Dosis inicial de 60 a 80 UI/kg. Objetivo: alcanzar el 100 % de actividad de proteína C inicialmente y mantenerla por encima del 25 % durante todo el tratamiento- Duración
- Hasta alcanzar una anticoagulación estable, momento en el que se inicia el cumarínico con dosis bajas crecientes de forma gradual, sin dosis de carga estándar
- Cuándo considerarlo
- Necrosis cutánea inducida por cumarinas en el contexto de déficit congénito grave de proteína C: figura literalmente entre las indicaciones autorizadas de la ficha técnica española.
- Limitaciones
- Fuera del déficit congénito demostrado, el uso es off-label. Administración exclusivamente intravenosa a un máximo de 2 ml por minuto, o 0,2 ml/kg por minuto en niños de menos de 10 kg. La presentación de 1.000 UI, n.º 01190002, figura como no comercializada.
- Monitorización
- Actividad de proteína C cada 6 horas hasta la estabilización en la fase aguda, después dos veces al día antes de cada inyección, e INR durante la transición.
Trombocitopenia inducida por heparina
Argatrobán 100 mg/ml concentrado (Arganova, n.º 74548)
Dosis inicial de 2 microgramos por kg y minuto en perfusión continua. Insuficiencia hepática moderada, es decir Child-Pugh B, y paciente crítico o en UCI: 0,5 microgramos por kg y minuto. Pediatría crítica con función hepática normal: 0,75 microgramos por kg y minuto; con afectación hepática, 0,2. Dosis máxima recomendada de 10 microgramos por kg y minuto- Duración
- Duración máxima recomendada de 14 días
- Cuándo considerarlo
- Adulto con trombocitopenia inducida por heparina de tipo II que precisa tratamiento antitrombótico parenteral. Es la única indicación autorizada para esta entidad en España.
- Limitaciones
- La confirmación diagnóstica por test funcional no debe retrasar el inicio del tratamiento, según la propia ficha. Ajustes: si el tiempo de tromboplastina queda por debajo de 1,5 veces el basal, aumentar 0,5 microgramos por kg y minuto, o 0,1 en el crítico; si supera 3,0 veces el basal o los 100 segundos, detener la perfusión hasta rango y reanudar a la mitad de la velocidad previa.
- Monitorización
- Tiempo de tromboplastina parcial activada objetivo de 1,5 a 3,0 veces el basal, sin exceder 100 segundos. Primer control a las 2 horas del inicio y a las 2 horas de cada ajuste; después al menos diario. Estado estacionario en 1 a 3 horas.
Transición del argatrobán al anticoagulante oral
Esperar a que la trombocitopenia se haya resuelto sustancialmente, por ejemplo con plaquetas por encima de 100 por 10 elevado a 9 por litro. Solapamiento mínimo de 5 días con INR diario. Con método de Quick y dosis de argatrobán de 2 microgramos por kg y minuto o inferiores, suspender el argatrobán cuando el INR alcance 4; con dosis superiores, reducir temporalmente a 2 para mejorar la predictibilidad. Con método de Owren, a las dosis habituales el argatrobán no tiene efecto clínicamente significativo sobre el INR y el objetivo sigue siendo un INR de 2 a 3- Duración
- Mantener el INR en rango al menos 2 días antes de retirar definitivamente el argatrobán
- Cuándo considerarlo
- Paso a tratamiento oral una vez recuperado el recuento plaquetario.
- Limitaciones
- Iniciar un cumarínico en la fase aguda con trombocitopenia es la trampa clásica y puede precipitar gangrena venosa de la extremidad. Sepa qué método usa su laboratorio para el INR: confundir Quick con Owren produce infra o sobreanticoagulación.
- Monitorización
- Repetir el INR de 4 a 6 horas después de suspender el argatrobán; si es subterapéutico, reanudarlo y repetir a diario hasta que el paciente esté estable solo con el oral.
Fondaparinux (Arixtra 7,5 mg/0,6 ml, n.º 02206014)
Posología autorizada para trombosis venosa profunda y embolia pulmonar: menos de 50 kg, 5 mg; de 50 a 100 kg, 7,5 mg; más de 100 kg, 10 mg, por vía subcutánea una vez al día, durante un mínimo de 5 días hasta anticoagulación oral eficaz con INR de 2 a 3- Duración
- Según la indicación tratada y el paso al anticoagulante oral
- Cuándo considerarlo
- Solo como referencia posológica: la trombocitopenia inducida por heparina no es indicación autorizada.
- Limitaciones
- Uso off-label en trombocitopenia inducida por heparina; la ficha la menciona únicamente en precauciones, señalando que la reactividad cruzada es improbable. Contraindicado con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min y con precaución entre 30 y 50, lo que limita mucho su uso en el paciente crítico con fracaso renal, que es el perfil de la forma grave.
- Monitorización
- Función renal antes y durante el tratamiento, y recuento de plaquetas seriado.
Calcifilaxis
Tiosulfato sódico intravenoso
Iniciar con una dosis de prueba de 12,5 g y titular hasta 25 g tres veces por semana si el paciente lo tolera, administrado durante los últimos 30 a 60 minutos de la sesión de hemodiálisis. Vía intraperitoneal en diálisis peritoneal sin acceso intravenoso: 25 g con el intercambio más largo- Duración
- Ensayo terapéutico de al menos 4 semanas, con objetivo habitual de 3 meses; suspender antes si no hay respuesta en las primeras 4 semanas, especialmente con mala tolerancia
- Cuándo considerarlo
- Calcifilaxis confirmada o de alta sospecha, como ensayo terapéutico limitado en el tiempo dentro de un plan multidisciplinar.
- Limitaciones
- En España no existe ningún tiosulfato sódico comercializado con esta indicación. El preparado autorizado de 250 mg/ml, n.º 83936, figura como no comercializado y su indicación es la intoxicación aguda por cianuro. Hay que tramitarlo por la vía de medicamentos en situaciones especiales de la AEMPS: en el ámbito hospitalario lo solicita el servicio de farmacia, y en el ambulatorio el paciente acude al punto de contacto de su comunidad autónoma. Los metaanálisis observacionales no muestran diferencias en supervivencia, lesiones ni amputación.
- Monitorización
- Calcio sérico, bicarbonato, anión gap y leucocitos al menos una vez por semana, y electrocardiograma cada 2 semanas. Vigile sobrecarga de volumen, acidosis metabólica con anión gap aumentado, náuseas y vómitos, prolongación del QTc e hipocalcemia.
Tiosulfato sódico intralesional
1 a 3 ml de tiosulfato sódico 250 mg/ml, inyectados semanalmente en las lesiones clínicamente activas- Duración
- Semanal, mientras persistan lesiones activas y haya respuesta
- Cuándo considerarlo
- Paciente que no tolera la vía intravenosa ni la intraperitoneal.
- Limitaciones
- Uso completamente fuera de ficha técnica, con formulación magistral y con el mismo problema de disponibilidad del preparado. Riesgo de generar nuevas úlceras en un tejido que cicatriza mal.
- Monitorización
- Evolución local de la lesión y tolerancia al procedimiento.
Control del metabolismo óseo-mineral
Mantener el fósforo sérico en rango normal y evitar la hipercalcemia. Suspender los suplementos de calcio y los análogos de la vitamina D, y pasar a quelantes del fósforo sin calcio, como sevelámero o carbonato de lantano. Objetivo de hormona paratiroidea de 150 a 300 pg/ml: si supera 300, iniciar cinacalcet y titular, evitando la supresión por debajo de 100. Las posologías concretas de estos fármacos deben consultarse en sus fichas técnicas españolas- Duración
- Mantenido, como parte del plan crónico del paciente renal
- Cuándo considerarlo
- Todo paciente con calcifilaxis, en coordinación con nefrología.
- Limitaciones
- Evitar la supresión de la hormona paratiroidea por debajo de 100 pg/ml, por el riesgo de enfermedad ósea adinámica, presente en el 70 % de estos pacientes. Un análisis del ensayo EVOLVE mostró una reducción del 69 al 75 % del riesgo de calcifilaxis con cinacalcet, pero un metaanálisis observacional reciente no encontró asociación con menor mortalidad, deterioro de la herida ni amputación.
- Monitorización
- Calcio, fósforo, hormona paratiroidea, albúmina, bicarbonato, anión gap y hemograma.
Sustitución de la warfarina
No continuar warfarina cuando sea posible. Sustituto preferido: un anticoagulante oral directo, preferentemente apixabán, en fibrilación auricular no valvular o en trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, especialmente con filtrado glomerular por debajo de 30 ml/min/1,73 m2 o enfermedad renal terminal. Si el motivo de la warfarina es síndrome antifosfolípido o válvula protésica mecánica, cambiar a heparina de bajo peso molecular. Las posologías deben consultarse en las fichas técnicas correspondientes- Duración
- Permanente mientras persista la indicación de anticoagulación
- Cuándo considerarlo
- Todo paciente con calcifilaxis en tratamiento con antagonistas de la vitamina K, y por analogía en el que ha sufrido necrosis cumarínica.
- Limitaciones
- La warfarina impide la carboxilación de la proteína Gla de la matriz y de la GRP, inhibidores circulantes de la calcificación, y es a la vez causa de necrosis cumarínica y factor de riesgo de calcifilaxis. La vitamina K no se recomienda de rutina por datos insuficientes de eficacia y seguridad.
- Monitorización
- Función renal, control clínico de la anticoagulación y evolución de las lesiones.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.
Si aparece dolor y eritema en mama, muslo o glúteo a los 2 a 5 días de iniciar un cumarínico
Es necrosis cutánea inducida por cumarínicos hasta que se demuestre lo contrario. Suspenda el fármaco de inmediato, avise a hematología y a cirugía plástica si la necrosis es extensa, e inicie anticoagulación alternativa con reversión mediante vitamina K. La ventana de reconocimiento es la fase dolorosa y eritematosa: una vez hay escara, el daño está hecho.
Si va a estudiar una sospecha de necrosis cumarínica
Pida INR, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina, hemograma con plaquetas, actividad de proteína C y de proteína S, antitrombina, factor V Leiden, anticuerpos antifosfolípido y homocisteína, extrayendo en la medida de lo posible antes de modificar el tratamiento. Biopsie solo si hay dudas diagnósticas.
Si el paciente lleva heparina desde hace 5 a 14 días y las plaquetas han caído más del 50 %
Suspenda toda fuente de heparina, incluidas las de bajo peso molecular, los lavados de catéter y los catéteres impregnados, e inicie un anticoagulante no heparínico. Pida inmunoensayo anti-PF4 y, si es positivo, ensayo funcional. El diagnóstico de laboratorio no debe retrasar el tratamiento: lo dice la propia ficha técnica del argatrobán.
Si ve una placa necrótica en un punto de inyección de heparina
Ese hallazgo puntúa 2 puntos en la escala 4Ts, igual que una trombosis nueva confirmada. Es un criterio diagnóstico, no un dato accesorio. Complete la puntuación con trombocitopenia, cronología y otras causas: de 6 a 8 puntos la probabilidad es alta, de 4 a 5 intermedia y 3 o menos baja.
Si la lesión necrótica no está en el punto de inyección pero sospecha trombocitopenia por heparina
No la descarte. Se ha descrito un caso de trombocitopenia inducida por heparina definida, con 4Ts de 8 sobre 8 y ensayos anti-PF4 fuertemente positivos, con lesiones necróticas en el miembro afectado por una trombosis venosa profunda y obstrucción arterial, atribuidas al bajo flujo local.
Si necesita anticoagular a un paciente con trombocitopenia por heparina en España
Argatrobán, que es el único con indicación autorizada para el tipo II. Inicio a 2 microgramos por kg y minuto, y 0,5 si hay insuficiencia hepática moderada o el paciente está en UCI. Objetivo de tiempo de tromboplastina de 1,5 a 3,0 veces el basal sin superar 100 segundos, con primer control a las 2 horas.
Si su hospital no dispone de argatrobán
Tiene un problema esta noche, no mañana. El danaparoide devuelve cero resultados en el registro español, la bivalirudina solo tiene una presentación comercializada y su indicación es del intervencionismo coronario, y el fondaparinux está contraindicado con aclaramiento inferior a 30 ml/min. Todo ello sería uso fuera de ficha técnica y debe documentarse como tal.
Si va a pasar del argatrobán al anticoagulante oral
Espere a que las plaquetas se recuperen, por ejemplo por encima de 100 por 10 elevado a 9 por litro, y solape al menos 5 días con INR diario. Compruebe qué método usa su laboratorio: con Quick se suspende el argatrobán al llegar a un INR de 4 con dosis de 2 microgramos por kg y minuto o menores; con Owren el objetivo es un INR de 2 a 3.
Si acaba de suspender el argatrobán
Repita el INR de 4 a 6 horas después, porque puede caer bruscamente. Si es subterapéutico, reanude el argatrobán y repita a diario hasta que el paciente esté estable solo con el anticoagulante oral, manteniendo el INR en rango al menos 2 días antes de la retirada definitiva.
Si el paciente está en diálisis y tiene lesiones cutáneas atrozmente dolorosas
Es calcifilaxis hasta que se demuestre lo contrario, sobre todo si asientan en abdomen, glúteos o muslos. Pida calcio, fósforo, hormona paratiroidea, albúmina, bicarbonato, anión gap y hemograma, y revise la medicación buscando warfarina, calcio, análogos de la vitamina D y hierro. Analgesia multimodal desde el primer momento y paliativos precoces.
Si duda entre necrosis cumarínica y calcifilaxis
Use el calendario y el riñón. La necrosis cumarínica aparece en días tras iniciar el antagonista de la vitamina K y en zonas grasas; la calcifilaxis aparece en semanas o meses en un paciente renal, con calcificación demostrable. Y recuerde que se solapan, porque la warfarina es a la vez causa de una y factor de riesgo de la otra.
Si va a biopsiar una sospecha de calcifilaxis
Valore primero si hace falta: en el paciente en diálisis con lesiones típicas puede omitirse. Si la indica, técnica punch o telescópica, del borde periférico no necrótico y por manos expertas, por el riesgo de provocar úlceras que no curan. Está contraindicada en zonas acras, en el pene y en áreas sospechosas de infección. Pida von Kossa o rojo alizarina explícitamente.
Alternativas que merece la pena recordar
Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.
Desbridamiento quirúrgico y cierre en la calcifilaxis
- Qué es
- Cirugía reglada sobre heridas infectadas o necróticas sin tejido de granulación, con desbridamientos seriados, terapia de presión negativa e injerto de piel de espesor parcial.
- Cuándo puede ser útil
- Herida claramente infectada o necrótica que no granula, en un paciente con analgesia y control mineral ya optimizados.
- Evidencia
- Cohorte retrospectiva de 62 pacientes con calcifilaxis sometidos a desbridamiento quirúrgico, 20 con injerto, 5 con cierre primario y 37 por segunda intención: excelentes tasas de curación en todos los grupos y ningún paciente mostró progresión de la herida ni lesiones nuevas tras la intervención.
- Cómo se utiliza
- Desbridamiento por cirujano experto en heridas o cirujano plástico, combinado con presión negativa y, después, injerto de espesor parcial.
- Limitación principal
- Desmonta el viejo temor a la patergia, pero no sustituye al control del metabolismo mineral ni a la retirada de la warfarina. Requiere equipo de cuidado de heridas y soporte nutricional, con tasa de catabolismo proteico normalizada de al menos 1,2 g/kg al día.
Tiosulfato sódico tópico
- Qué es
- Aplicación local en gasa como alternativa cuando la vía sistémica se ha suspendido o no es viable.
- Cuándo puede ser útil
- Lesión única o localizada en un paciente que no tolera o no puede recibir tiosulfato intravenoso.
- Evidencia
- Comunicación de un caso en una trasplantada renal: gasa empapada en tiosulfato sódico al 25 %, 15 ml, aplicada unos 15 minutos, tres veces por semana durante 20 semanas, sin tiosulfato intravenoso concomitante, con curación completa de la úlcera. Es un caso aislado, no una recomendación.
- Cómo se utiliza
- Gasa empapada en tiosulfato al 25 %, 15 ml, unos 15 minutos, tres veces por semana.
- Limitación principal
- Evidencia de un único caso. Uso completamente fuera de ficha técnica y con formulación magistral, sobre un principio activo que en España no está comercializado para esta indicación.
Vitamina K1 en la calcifilaxis
- Qué es
- Reposición de filoquinona con la idea de restaurar la carboxilación de los inhibidores de la calcificación.
- Cuándo puede ser útil
- Solo en el contexto de un plan individualizado, y no como medida sistemática.
- Evidencia
- Series de casos han descrito curación completa. Resultados preliminares de un ensayo sugieren alivio del dolor y reducción de la superficie lesional total, incluso sin cinacalcet ni tiosulfato intralesional, y otro ensayo sugiere reducción de la calcificación cardiovascular en hemodiálisis.
- Cómo se utiliza
- Las publicaciones originales de esos ensayos no se han consultado para esta lectura, de modo que no se aporta pauta concreta.
- Limitación principal
- Los propios autores de la revisión de referencia de 2025 no la recomiendan de rutina por datos insuficientes de eficacia y seguridad. Es un uso off-label y la evidencia sigue siendo preliminar.
Fitato hexasódico y otras terapias en investigación
- Qué es
- Inhibidor de la cristalización desarrollado específicamente para la calcifilaxis, junto con la reoféresis y una proteína de fusión con ENPP1 funcional.
- Cuándo puede ser útil
- Fuera de ensayo clínico, ninguna de ellas está disponible de forma asistencial ordinaria.
- Evidencia
- El ensayo fase 3 CALCIPHYX fracasó en sus objetivos primarios: 37 pacientes con 7 mg/kg intravenosos durante la hemodiálisis frente a 34 con placebo, con mejorías similares a las 12 semanas en la escala de valoración de la herida y en la escala visual analógica de dolor. En análisis secundarios, los acontecimientos adversos graves relacionados con calcifilaxis que llevaron a hospitalización fueron 2 de 38 frente a 11 de 33, y las muertes 1 de 38 frente a 5 de 33 a las 12 semanas.
- Cómo se utiliza
- Fitato hexasódico 7 mg/kg por vía intravenosa durante la hemodiálisis en el ensayo, con el problema logístico de una perfusión trisemanal de 2 a 3 horas.
- Limitación principal
- No comercializado en España. La lectura correcta del ensayo es objetivos primarios negativos con una señal de seguridad y supervivencia favorable en análisis secundarios. La reoféresis y la proteína de fusión siguen en investigación clínica.
Perlas terapéuticas
◆Días 2 a 5, mama o muslo, dolor antes que lesión
Ese es el retrato robot de la necrosis cumarínica, y el dolor precede a todo lo demás. La ventana de reconocimiento es la fase dolorosa y eritematosa: cuando ya hay escara, el daño está hecho y solo queda el cuidado local o la cirugía. Preguntar la fecha exacta de inicio del anticoagulante ordena el diagnóstico en un minuto.
◆El problema no es exceso de anticoagulación
La proteína C cae antes que los factores II y X, y esa asimetría abre una ventana protrombótica en los primeros días. Por eso las dosis iniciales altas sin solape heparínico son factor de riesgo reconocido, y por eso el paciente con trombofilia conocida nunca debería empezar un cumarínico sin cobertura.
◆Konakion no se diluye ni se mezcla
Es una restricción explícita de la ficha técnica española. Puede inyectarse en el extremo distal de una línea de perfusión continua con cloruro sódico al 0,9 % o glucosa al 5 %, pero no mezclarse con otros inyectables. Y en la hemorragia grave se combina con plasma fresco congelado o concentrado de complejo protrombínico.
◆Cuidado con los reversores
Se ha descrito necrosis por warfarina tras el uso de concentrado de complejo protrombínico en la reintroducción del anticoagulante. Es una alerta relevante porque ese concentrado es hoy el reversor estándar. Al reintroducir el cumarínico, empiece bajo, suba despacio y hágalo con cobertura y con hematología.
◆La piel puntúa 2 en la escala 4Ts
La necrosis cutánea en los puntos de inyección de heparina vale lo mismo que una trombosis nueva confirmada. Es un criterio diagnóstico formal, y verla coloca al paciente a mitad de camino de una probabilidad alta. El dermatólogo que la reconoce está haciendo diagnóstico hematológico, no descripción morfológica.
◆Suspenda toda heparina, incluidos los lavados de catéter
Es la fuente oculta más frecuente y la que más veces se pasa por alto en la orden de tratamiento. Incluye heparinas de bajo peso molecular y catéteres impregnados. Y no espere al laboratorio: la propia ficha técnica del argatrobán dice que la confirmación diagnóstica no debe retrasar el tratamiento.
◆Nunca inicie el cumarínico con las plaquetas bajas
Iniciar un antagonista de la vitamina K en la trombocitopenia por heparina aguda puede precipitar gangrena venosa de la extremidad. La ficha española del argatrobán exige esperar a la recuperación plaquetaria, por ejemplo por encima de 100 por 10 elevado a 9 por litro, con solapamiento mínimo de 5 días.
◆Antes de prometer tiosulfato, llame a farmacia
En España no hay tiosulfato sódico comercializado con indicación de calcifilaxis: el preparado autorizado figura como no comercializado y su indicación es la intoxicación por cianuro. Hay que tramitarlo por la vía de medicamentos en situaciones especiales, que en el hospital solicita el servicio de farmacia.
Actualización DermRX
Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.
Actualización DermRXNecrosis por warfarina tras un agente de reversión
Se ha documentado un caso de necrosis cutánea por warfarina desencadenada tras la reintroducción del anticoagulante con concentrado de complejo protrombínico. La alerta es relevante porque ese concentrado se ha consolidado como el reversor estándar, de modo que el escenario de riesgo ya no es solo el inicio del cumarínico en un paciente virgen de tratamiento, sino también la reintroducción tras una reversión.
Fuente: Zhang L, Truong K, Chan L, Kim J, Fernandez-Peñas P. Australas J Dermatol 2022;63(2):e159-61.Actualización DermRXSe ha concretado el sustituto de la warfarina
La recomendación de retirar la warfarina en la calcifilaxis se ha consolidado y, sobre todo, se ha concretado el sustituto: anticoagulante oral directo, preferentemente apixabán, en fibrilación auricular no valvular o en enfermedad tromboembólica venosa, especialmente con filtrado glomerular por debajo de 30 ml/min/1,73 m2 o enfermedad renal terminal, y heparina de bajo peso molecular si el motivo era síndrome antifosfolípido o válvula mecánica. Es aplicable por analogía al paciente que ha sufrido necrosis cumarínica.
Fuente: Chewcharat A, Nigwekar SU. Clin Kidney J 2025;18(4):sfaf098.Actualización DermRXEl ensayo fase 3 del fitato hexasódico fracasó en sus objetivos primarios
CALCIPHYX aleatorizó 37 pacientes a fitato hexasódico 7 mg/kg intravenoso durante la hemodiálisis y 34 a placebo. A las 12 semanas ambos grupos mejoraron de forma similar en la escala de valoración de la herida y en la escala visual analógica de dolor, sin diferencias significativas. En análisis secundarios, los acontecimientos adversos graves relacionados con calcifilaxis que motivaron hospitalización fueron 2 de 38 frente a 11 de 33, y las muertes 1 de 38 frente a 5 de 33. Objetivos primarios negativos con señal secundaria favorable.
Fuente: Sinha S, Nigwekar SU, Brandenburg V y cols. EClinicalMedicine 2024;75:102784.Actualización DermRXDatos españoles de tiosulfato en calcifilaxis no urémica
Estudio multicéntrico retrospectivo de 33 pacientes en tres hospitales universitarios españoles entre 2013 y 2023. La dosis más utilizada fue 25 g, tres veces por semana, por vía intravenosa, con duración mediana de 11,4 semanas. Hubo resolución completa o mejoría de las úlceras en el 78,8 %, pero también efectos adversos en el 96,7 %, con acidosis metabólica y náuseas o vómitos como los más frecuentes, sobreinfección de la úlcera en el 57,6 % y mortalidad global del 66,7 %.
Fuente: Cardona-Roca L, Borràs Trias L, Bueno Uceda R y cols. Farm Hosp 2025;49(5):T299-303.Actualización DermRXLa cirugía en la calcifilaxis es segura
Una cohorte retrospectiva de 62 pacientes sometidos a desbridamiento quirúrgico, con 20 injertos cutáneos, 5 cierres primarios y 37 cierres por segunda intención, describe excelentes tasas de curación en todos los grupos y ningún caso de progresión de la herida ni de aparición de lesiones nuevas tras la intervención. Desmonta el viejo temor a que la cirugía induzca patergia y permite plantear el desbridamiento sin la reticencia clásica.
Fuente: Moses SJ, Supple M, Bouchouari H y cols. Int Wound J 2026;23(3):e70854.Actualización DermRXLa biopsia deja de ser obligatoria y la gammagrafía cambia de papel
En el paciente en diálisis con lesiones típicas la biopsia puede omitirse, y cuando se indica debe hacerse con técnica punch o telescópica del borde periférico no necrótico, por manos expertas, con von Kossa o rojo alizarina, y está contraindicada en zonas acras, pene y áreas sospechosas de infección. La imagen no se solicita de rutina, y la gammagrafía ósea se propone para monitorizar la respuesta al tratamiento, no para diagnosticar.
Fuente: Chewcharat A, Nigwekar SU. Clin Kidney J 2025;18(4):sfaf098.Prescripción práctica
Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.
- Suspender el cumarínico de inmediato.
- Fitomenadiona (Konakion) 5-10 mg intravenosa lenta,
- en un mínimo de 30 segundos, si hemorragia grave,
- combinada con plasma fresco congelado o complejo protrombínico.
- INR 5-9 asintomático: 1-2,5 mg oral o 0,5-1 mg intravenosa.
- Anticoagulación alternativa, consensuada con hematología.
- Extraer proteína C, proteína S y estudio de trombofilia.
Konakion no debe diluirse ni mezclarse con otros inyectables. Extraiga el estudio de trombofilia antes de modificar el tratamiento en la medida de lo posible. Las áreas necróticas pequeñas curan solas; las mayores pueden requerir desbridamiento e injerto. Al reintroducir el cumarínico, dosis bajas crecientes y consulta hematológica.
- Suspender TODA heparina: HBPM, lavados de catéter,
- catéteres impregnados.
- Argatrobán 2 microgramos/kg/min en perfusión continua.
- 0,5 microgramos/kg/min si Child-Pugh B o paciente crítico.
- TTPa objetivo 1,5-3,0 veces el basal, sin superar 100 segundos.
- Primer control de TTPa a las 2 horas.
- Inmunoensayo anti-PF4 y, si positivo, ensayo funcional.
El diagnóstico de laboratorio no debe retrasar el tratamiento: lo dice la propia ficha técnica. Máximo 10 microgramos/kg/min y duración máxima recomendada de 14 días. Si el TTPa supera 3,0 veces el basal o los 100 segundos, detenga la perfusión hasta rango y reanude a la mitad de la velocidad previa, con recontrol a las 2 horas.
- Esperar plaquetas por encima de 100 x10 elevado a 9/l.
- Solapamiento mínimo de 5 días, con INR diario.
- Método de Quick: con argatrobán de 2 microgramos/kg/min
- o menos, suspender al alcanzar INR 4.
- Método de Owren: objetivo INR 2-3.
- Repetir INR 4-6 horas tras suspender el argatrobán.
- Mantener INR en rango al menos 2 días antes de retirar.
Iniciar el cumarínico antes de la recuperación plaquetaria puede precipitar gangrena venosa de la extremidad: es la trampa clásica. Confirme con su laboratorio qué método de INR utiliza, porque confundir Quick con Owren produce infra o sobreanticoagulación. Si el INR es subterapéutico al recontrol, reanude el argatrobán.
- Retirar warfarina y sustituir por apixabán, o por HBPM
- si síndrome antifosfolípido o válvula mecánica.
- Suspender calcio y análogos de vitamina D;
- quelante del fósforo sin calcio.
- PTH objetivo 150-300 pg/ml; cinacalcet si por encima de 300.
- Tiosulfato sódico: prueba de 12,5 g, subir a 25 g
- 3 veces por semana en los últimos 30-60 min de diálisis.
- Analgesia multimodal y paliativos desde el primer día.
Antes de prometer el tiosulfato, llame al servicio de farmacia: en España no hay ninguno comercializado con esta indicación y debe tramitarse por la vía de medicamentos en situaciones especiales. Revise a las 4 semanas y no pase de 3 meses. Vigile calcio, bicarbonato, anión gap y leucocitos semanalmente, y electrocardiograma cada 2 semanas. Pida al nefrólogo baño de diálisis con calcio de 1,25 mmol/l y bicarbonato no superior a 35 mEq/l.
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Referencias
Lectura de referencia
Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl et al.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Lectura de referencia: Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl MG, Heymann WR, Coulson IH, Murrell DF (eds.), Elsevier.
- DermNet. Warfarin induced skin necrosis. Consultado en septiembre de 2026.
- Zhang L, Truong K, Chan L, Kim J, Fernandez-Peñas P. Warfarin-induced skin necrosis after the use of an anticoagulation reversal agent. Australas J Dermatol 2022;63(2):e159-61.
- Tassava T, Warkentin TE. Non-injection-site necrotic skin lesions complicating postoperative heparin thromboprophylaxis. Am J Hematol 2015;90(8):747-50.
- American Society of Hematology. Diagnosis and Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia. Guía de bolsillo con la escala 4Ts.
- Chewcharat A, Nigwekar SU. Ten tips on how to deal with calciphylaxis patients. Clin Kidney J 2025;18(4):sfaf098.
- Sinha S, Nigwekar SU, Brandenburg V y cols. Hexasodium fytate for the treatment of calciphylaxis: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled trial with an open-label extension (CALCIPHYX). EClinicalMedicine 2024;75:102784.
- Cardona-Roca L, Borràs Trias L, Bueno Uceda R y cols. Multicenter retrospective analysis of sodium thiosulfate as treatment for non-uremic calciphylaxis. Farm Hosp 2025;49(5):T299-303.
- Moses SJ, Supple M, Bouchouari H y cols. Wound Management and Surgery for Calcific Uremic Arteriolopathy. Int Wound J 2026;23(3):e70854.
- Theivendran T, Vucak-Dzumhur M, Lee VW, Kim J, Chau K. Topical Sodium Thiosulfate for the Treatment of Calciphylaxis: Case Report. Nephrology (Carlton) 2026;31(5):e70214.
- Fichas técnicas españolas CIMA-AEMPS: Arganova 100 mg/ml, argatrobán, n.º 74548; Arixtra 7,5 mg/0,6 ml, fondaparinux, n.º 02206014; Ceprotin 500 UI, n.º 01190001; Konakion 10 mg/ml, n.º 27262, y Konakion pediátrico 2 mg/0,2 ml, n.º 21610; Tiosulfato de sodio Hope 250 mg/ml, n.º 83936, autorizado y no comercializado.
- AEMPS. Acceso a medicamentos en situaciones especiales y medicamentos extranjeros. Solicitud por el servicio de farmacia hospitalaria o por el punto de contacto autonómico, a través de la aplicación MSE.
